Украинская баннерная сеть

Тридцять років використання b-адреноблокаторів для лікування хронічної серцевої недостатності: чи поставлені крапки над «і»?

О.Й. Жарінов

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, бета-адреноблокатори, бісопролол

Протягом останнього десятиліття сформувалася цілісна концепція патогенетичного лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН), яка базується на принципах нейрогуморальної блокади. Результати низки визначних контрольованих досліджень дозволили окреслити перелік обов’язкових терапевтичних засобів, що забезпечують поліпшення перебігу та прогнозу виживання у хворих із ХСН, та деталізувати стандарти їх клінічного застосування [26]. Проте із позицій доказової медицини чимало аспектів медикаментозного лікування ХСН, зокрема способу призначення та цільових доз базисних терапевтичних засобів, особливостей ведення хворих із супутніми захворюваннями, оптимальних принципів контролю ефективності лікування, потребують подальшого розгляду.

Мета цієї публікації – охарактеризувати еволюцію, сучасні принципи та проблемні аспекти застосування препаратів із групи b-адреноблокаторів у хворих із хронічною серцевою недостатністю.

Еволюція застосування b-адреноблокаторів у хворих із ХСН

У 1940–70-х роках патогенез ХСН переважно пояснювали порушенням систолічної (насосної) функції серця i затримкою рідини. З огляду на традиційне уявлення про b-адреноблокатори (b-АБ) як засоби з негативною іно- та хронотропною дією, довгий час препарати цієї групи були абсолютно протипоказаними для лікування ХСН. Справді, після початку прийому b-АБ у звичайних терапевтичних дозах клінічний перебіг ХСН нерідко погіршувався. Водночас у багатьох експериментальних та клінічних дослідженнях було встановлено, що нейрогуморальна активація є провідним фактором формування та прогресування ХСН, а хронічна активація симпатоадреналової системи (САС) – важливим чинником погіршення функції серця та прогнозу виживання хворих [4, 12].

У 1975 р. з’явилося перше повідомлення про сприятливі результати застосування b-АБ як засобів корекції надмірної активації САС у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ДЛШ) і ХСН [29]. Проте, поки не були розроблені єдині принципи застосування b-АБ, а ефективність цих препаратів не була доведена у відповідно організованих дослідженнях, смілива і певною мірою парадоксальна ідея шведських дослідників розглядалася лише як перспективний науковий напрямок. Основою лікування ХСН ще довго вважали засоби з позитивною інотропною дією, тоді як b-АБ залишалися протипоказаними хворим із ХСН через відому властивість послаблювати скорочення серцевих волокон у гострій фармакологічній пробі. Крім того, за домінуючої гемодинамічної концепції патогенезу ХСН залишалося незрозумілим, за рахунок якого механізму b-АБ здатні покращувати функціональний стан пошкодженого серцевого м’яза.

У контрольованих дослідженнях початку 1980-х років (Norwegian Multicenter Study Group, 1981; A. Hjalmarsson і співавт., 1981; BHAT, 1982) застосування b-АБ тимололу, метопрололу й пропранололу забезпечило достовірне зменшення рівня смертності хворих, які перенесли інфаркт міокарда, особливо при систолічній ДЛШ. Розуміння патогенетичного значення прогресуючої дилатації та дисфункції шлуночків серця як причини та наслідку нейрогуморальної активації та швидке накопичення досвіду застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) викликали справжню «революцію» у лікуванні ХСН. Саме зменшення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) стало основою парадигми ведення хворих із ХСН, необхідною передумовою впливу на клінічний перебіг захворювання і прогноз виживання хворих [23]. Після проведення класичних контрольованих досліджень CONSENSUS (1987) i SOLVD (1991, 1992) інгібітори АПФ стали засобами вибору в лікуванні систолічного варіанта ДЛШ і ХСН [1]. Водночас, визнання важливого вкладу надмірної активації САС, а також сприятливі результати використання b-АБ як засобів вторинної профілактики у хворих, які перенесли інфаркт міокарда, зумовили посилення уваги до застосування b-АБ із метою оптимізації нейрогуморальної блокади у хворих з ХСН [3]. Можна було припустити, що саме b-адренорецептори стануть другою (після АПФ) «точкою прикладання» лікарських засобів, здатних вплинути на клінічний перебіг ХСН та додатково поліпшити прогноз виживання хворих.

Переконливих доказів доцільності застосування b -АБ у хворих з ХСН у першій половині 90-х років ще не було. Проте при повільному збільшенні дози b-АБ, починаючи з мінімальної, спостерігали поступове зменшення вираженості клінічних симптомів, збільшення фізичної працездатності хворих, покращання функції лівого шлуночка, зменшення вмісту катехоламінів у пацієнтів з ХСН ішемічної та неішемічної етіології. Можливість застосування b-АБ метопрололу тартрату і бісопрололу у хворих з ХСН уперше була систематично перевірена у пілотних дослідженнях MDC (1993) і CIBIS (1994). У дослідженні MDC (1993), в якому брали участь 383 пацієнти з дилатаційною кардіоміопатією, було показано, що при застосуванні метопрололу додатково до традиційного лікування ризик виникнення смерті або розвитку рефрактерної ХСН зменшувався на 34 %. Кількість летальних випадків на фоні застосування метопрололу у цьому дослідженні не зменшилася, і загального сприятливого ефекту досягнули за рахунок достовірного зменшення кількості госпіталізацій і ризику формування рефрактерної ХСН (Р=0,0001) [28]. У дослідженні CIBIS (1994) брав участь 641 пацієнт із систолічною ДЛШ і ХСН ІІІ–ІV функціонального класу (ФК) за класифікацією NYHA. Період спостереження становив у середньому 1,9 року. Кількість випадків передчасного припинення лікування у групах бісопрололу і плацебо достовірно не відрізнялася. Однак при застосуванні бісопрололу спостерігали тенденцію до зменшення смертності: у групі плацебо померли 67 пацієнтів, у групі бісопрололу – 53 особи (Р=0,22; відносний ризик 0,80; 95 % довірчий інтервал 0,56–1,15). Терапія бісопрололом дозволила значно поліпшити функціональний стан пацієнтів: до кінця періоду спостереження зменшилася кількість госпіталізацій, зумовлених серцевою декомпенсацією (90 порівняно з 61, Р<0,01), у більшої кількості пацієнтів ФК поліпшився принаймні на одиницю (48 порівняно з 68, Р=0,04) [7]. Загалом результати вказаних досліджень довели принципову можливість систематичного призначення b-АБ хворим із ХСН, дозволили з’ясувати механізми сприятливого впливу терапії b-АБ, відпрацювати схеми титрування і дали підстави для продовження перевірки впливу b-АБ на клінічний перебіг захворювання і прогноз виживання у великих контрольованих дослідженнях.

Патофізіологічні підстави для застосування b-адреноблокаторів у хворих із ХСН

Нейрогуморальна модель патогенезу ХСН пов’язує прогресування «кардіоваскулярного ланцюга» і ХСН з надмірною активацією РААС і САС. Спричинена цими процесами затримка натрію і рідини зумовлює появу периферичних набряків, а системна вазоконстрикція – вкрай несприятливі зміни стану внутрішньосерцевої гемодинаміки. Відомо, що рівень норадреналіну плазми підвищується відповідно до тяжкості ХСН, а прогноз виживання є гіршим у пацієнтів із більш високою активністю САС [12].

Доцільність застосування b-АБ при ХСН обґрунтована пошкоджуючою дією на міокард хронічної симпатичної активації з підвищенням рівня норадреналіну в плазмі [5]:

Рисунок. Механізм взаємної активації ренін-ангіотензинової і симпатоадреналової систем у пацієнтів з ХСН.

На мембрані кардіоміоцитів містяться G-білки, через які b1- і b2-адренорецептори здійснюють регуляцію активності аденілатциклази, змінюючи внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ. У здоровому міокарді близько 80 % усіх b-адренорецепторів належать до підтипу b1. При ХСН симпатична гіперактивація спричиняє зменшення чутливості b1-адренорецепторів (down-regulation) внаслідок їх «інтерналізації» у сарколемі та пригнічення синтезу [18]. Водночас кількість b2-адренорецепторів істотно не змінюється, і їх частка зростає до 40 %. Для декомпенсованого міокарда характерні відокремлення b-адренорецепторів від аденілатциклази, зростання інтенсивності фосфорилювання та збільшення кількості пригнічуючих G-білків. Ці зміни порушують здатність до посилення скорочення серця у відповідь на стимуляцію b-адренорецепторів, що призводить до погіршення функціонального стану хворих із ХСН. Певне значення у реалізації токсичного впливу катехоламінів можуть мати також ефекти, медіаторами яких є a-адренорецептори [19]. З іншого боку, зміни чутливості адренорецепторів до впливу катехоламінів інтерпретують як адаптивний феномен, що забезпечує захист міокарда від несприятливих наслідків симпатичної стимуляції [4].

Потенційні можливості b-адреноблокади при ХСН

Позитивні ефекти блокади b-адренорецепторів у пацієнтів з ХСН пояснюють такими механізмами:

А. Міокардіальні ефекти:

Б. Нейроендокринні ефекти. Зростання симпатичної активності може пошкоджувати серце і погіршувати функцію міокарда через багато механізмів, а не лише через безпосередню токсичну дію катехоламінів. Зокрема, активація ниркових b-адренорецепторів стимулює утворення реніну з подальшим зростанням рівня ангіотензину II і вазоконстрикцією. При дисфункції міокарда і зменшенні серцевого викиду рівень артеріального тиску може залишатися нормальним. Але підвищення тонусу ниркових артерій на фоні збереженого перфузійного тиску призводить до зростання активності РААС. Підвищення рівня ангіотензину II, вивільнення альдостерону і вазоконстрикція ниркових судин сприяють затримці натрію і води, вже посиленій внаслідок активації САС. Водночас ангіотензин II безпосередньо викликає некроз кардіоміоцитів. Блокада нейрогуморальної активації, у тому числі за допомогою b-АБ, дозволяє сповільнити прогресування ХСН [18].

В. Поліпшення стану гемодинаміки. Вплив b-АБ при ХСН дуже залежить від тривалості та способу призначення цих препаратів. У гострому тесті прийом b-АБ може негативно позначитися на скоротливості серцевого м’яза. Але у пацієнтів із ХСН спосіб призначення b-АБ істотно відрізняється від такого у хворих з ішемічною хворобою серця й артеріальною гіпертензією. Ретельне титрування з поступовим збільшенням дози b-АБ у хворих із ХСН забезпечує покращання скорочувальної функцiї міокарда, супроводжується зростанням ударного об’єму, фракцiї викиду i зменшенням легеневої гiпертензiї. Причому сприятливі зміни зазначених показників спостерігають і в стані спокою, і при фізичному навантаженні. Крім того, завдяки зменшенню тахікардії b-АБ полегшують розслаблення та збільшують тривалість діастолічного наповнення серця.

Вплив b-адреноблокаторів на виживання хворих із ХСН

У 1996 р. з’явилися результати сумарної оцінки ефективності застосування карведилолу у 1094 пацієнтів, що брали участь у чотирьох дослідженнях цього препарату в США [21]. Спостерігали істотне зменшення рівня смертності у пацієнтів, які отримували карведилол, порівняно з особами, які приймали плацебо (відповідно 3,2 і 7,8 %, зниження ризику на 65 %, P<0,001) при середній тривалості спостереження 6,5 міс. У двох із чотирьох досліджень достовірного поліпшення прогнозу виживання на фоні застосування карведилолу виявлено не було. Загалом, смерть не була первинною кінцевою точкою, і відносно незначна тривалість спостереження та мала кількість летальних випадків могли вплинути на результати цих досліджень, зокрема на значне поліпшення прогнозу виживання хворих.

Після оприлюднення результатів дослідження CIBIS-II (1998) остаточно зникли сумніви щодо здатності b-АБ поліпшувати клінічний перебіг та прогноз виживання хворих із ХСН. У цьому дослідженні брали участь 2647 пацієнтів, тривалість спостереження за хворими становила 1,4 року. З етичних міркувань дослідження було припинене достроково, з огляду на значні переваги у пацієнтів, що приймали бісопролол порівняно з особами, які приймали плацебо. Смертність від усіх причин зменшилася на 34 % (Р=0,00005), причому прогноз поліпшився незалежно від етіології ХСН та ФК. Кількість раптових смертей зменшилася на 45 % (Р=0,001), загальна кількість госпіталізацій – на 15 %, у тому числі зумовлених ХСН – на 30 %. Хворі добре переносили лікування бісопрололом, кількість випадків передчасного припинення лікування у клінічних групах була однаковою – по 15 % [8]. Після оприлюднення результатів дослідження CIBIS-II b-АБ почали розглядати як обов’язкові, стандартні засоби лікування ХСН.

У дослідженні MERIT-HF (1999), в якому брав участь 3991 пацієнт з ХСН II–IV ФК за класифікацією NYHA, при застосуванні пролонгованої форми метопрололу сукцинату CR/XL достовірно поліпшувався прогноз виживання хворих. Планувалося, що строк спостереження становитиме у середньому 2,4 року, але дослідження також припинили передчасно (середній строк спостереження становив один рік), оскільки було досягнуто і навіть перевищено раніше визначені критерії зменшення рівня смертності у групі лікування метопрололом. Смертність у групі метопрололу становила 7,2 %, у групі плацебо – 11 % (зменшення ризику на 34 %, P=0,00009). Серцево-судинна смертність зменшилася на 38 %, кількість випадків раптової смерті – на 41 %, смерті внаслідок посилення серцевої недостатності – на 49 % [17].

У дослідженні COPERNICUS (2001) (n=2289) вперше була доведена можливість застосування препарату з групи b-АБ у хворих з ХСН IV ФК за класифікацією NYHA і тяжкою систолічною ДЛШ (фракція викиду менше 25 %). При застосуванні карведилолу смертність зменшилася на 35 % [22]. Проте результати закінченого невдовзі дослідження BEST (2001) свідчили про відсутність «класового» ефекту b-АБ як засобів покращення прогнозу виживання у хворих із ХСН. При застосуванні іншого вазодилатуючого b-АБ буциндололу порівняно з плацебо у 2708 хворих із систолічною ДЛШ (фракція викиду менше 35 %) і тяжкою ХСН не спостерігали достовірного поліпшення виживання при спостереженні протягом 2 років [2].

У подвійному сліпому рандомізованому з паралельними групами дослідженні СОМЕТ (2003) вперше безпосередньо порівнювали ефективність застосування карведилолу і метопрололу тартрату у хворих із ХСН. У цьому дослідженні взяли участь 3029 пацієнтів, тривалість спостереження становила в середньому 58 міс. Смертність від усіх причин у групі пацієнтів, які приймали карведилол, становила 34 %, у хворих, яким призначали метопролол, – 40 % (зменшення ризику смерті на 17 %, 95 % довірчий інтервал 7–26 %, Р=0,0017). Натомість, сумарна кількість випадків смерті та госпіталізацій від усіх причин не відрізнялася у групах лікування (74 % – у групі карведилолу і 76 % – метопрололу, Р=0,122) [24]. При інтерпретації отриманих результатів необхідно враховувати, що препарати з групи b-АБ використовувалися у дозах, які відрізнялися від цільових. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів з лікування серцевої недостатності (2001) цільова доза карведилолу становить 50 мг/доб, метопрололу тартрату – 150 мг/доб [26]. Реально досягнута доза карведилолу була наближена до цільової, метопрололу – майже вдвічі менша, ніж цільова. Можливо, саме тому b-блокуючий ефект карведилолу був потужнішим. Про це свідчило більш виражене зменшення частоти скорочень серця протягом 4 міс від початку спостереження і систолічного артеріального тиску – на багатьох етапах дослідження. Натомість, кількість випадків побічних ефектів, які зумовили відміну лікування, була подібною в обох групах. Припускають також, що ефект метопрололу міг бути відчутнішим у випадку застосування особливої форми цього препарату, випробуваної у дослідженні MERIT-HF (1999).

Останнім дослідженням, проведеним з метою оцінки впливу препаратів із групи b-АБ на виживання хворих з ХСН, було дослідження SENIORS (2004). При застосуванні небівололу достовірно зменшувалася сумарна кількість випадків виникнення смерті або госпіталізацій унаслідок серцево-судинних причин в осіб похилого віку з клінічними проявами ХСН. При субаналізі результатів цього дослідження привертало увагу достовірне поліпшення на 38 % виживання хворих із систолічною ДЛШ і ХСН [11].

Таким чином, існують переконливі докази сприятливого впливу кількох препаратів із групи b-АБ на смертність і захворюваність у хворих із систолічним варіантом ХСН. З огляду на це, b-АБ рекомендують призначати як доповнення до стандартного лікування, яке включає діуретики та інгібітори АПФ, усім пацієнтам із систолічною ДЛШ і ХСН ІІ–IV ФК за класифікацією NYHA, незалежно від етіології ХСН, за винятком випадків непереносності b-АБ чи протипоказань до їх застосування. У сучасних терапевтичних стандартах вказано, що препарати з групи b-АБ зменшують кількість госпіталізацій, покращують функціональний стан хворих і дозволяють запобігти посиленню ХСН [27]. Дещо парадоксально, але за здатністю коригувати порушення скорочувальної функції міокарда і збільшувати фракцію викиду b-АБ, яким теоретично притаманна негативна інотропна дія, не мають рівних серед стандартних засобів лікування ХСН [18, 20]. При комбінованому застосуванні b-АБ та інгібіторів АПФ відзначають достовірно більш відчутний ефект щодо зменшення смертності та кількості госпіталізацій від серцево-судинних причин, ніж при монотерапії інгібіторами АПФ [10].

До цього часу не було проведено спеціальних досліджень, в яких вивчали б вплив b-АБ на прогноз виживання хворих із ХСН на фоні збереженої систолічної функції лівого шлуночка. З огляду на гетерогенність етіології ХСН у зазначеної категорії хворих, підхід до їх ведення повинен бути індивідуалізованим і передусім визначатися основним захворюванням та особливостями стану гемодинаміки. Очевидно, у більшості пацієнтів із ХСН на фоні артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця і кардіоміопатій, в яких ще не сформувалася систолічна ДЛШ, застосування b-АБ виправдане, оскільки спрямоване на корекцію патогенетичних механізмів прогресування основного захворювання і формування ХСН.

Практичні аспекти застосування b-адреноблокаторів у хворих із ХСН

У пацієнтів з ХСН b-АБ, на відміну від дигіталісу, діуретиків та інгібіторів АПФ, не можуть застосовуватися для досягнення компенсації кровообігу, як «засіб швидкого порятунку». Для реалізації сприятливого ефекту b-АБ потрібно принаймні 2–3 міс [23]. Більше того, втрата компенсаторної адренергічної стимуляції у перші дні або тижні застосування b-АБ може спричинити навіть деяке посилення проявів ХСН. Однак початок терапії характеризується доброю переносністю більше ніж у 90 % пацієнтів, в яких принаймні за 2 тиж до першого призначення b-АБ було досягнуто стабілізації стану гемодинаміки.

Стратегічна мета застосування b-АБ у хворих з ХСН полягає у стійкому поліпшенні клінічного стану, зменшенні ризику смерті та декомпенсації кровообігу, запобіганні небезпечним для життя аритміям і раптовій серцевій смерті. Призначаючи препарат із групи b-АБ, лікар, по суті, прагне «закріпити» досягнуту стабілізацію стану гемодинаміки, зробити її більш тривалою та стійкою, можливо, зменшити потребу в діуретичних засобах. Одним з найважливіших критеріїв терапевтичного ефекту b-АБ є зменшення частоти скорочень серця, нерідко підвищеної під час першого обстеження. Втім, застосування препаратів із групи b-АБ корисне навіть при нормальній частоті ритму серця, абсолютними протипоказаннями до їх застосування є бронхоспазм, симптомна брадикардія або атріовентрикулярна блокада (за винятком хворих, у яких встановлений постійний кардіостимулятор).

Обов’язковою умовою для початку лікування b-АБ є стабільний стан гемодинаміки. Препарати з групи b-АБ не призначають при виражених клінічних проявах застою, коли може виникнути потреба у застосуванні b-агоністів або інших позитивних інотропних засобів; при супутньому внутрішньовенному введенні діуретиків, загалом, у фазі декомпенсації кровообігу. У таких ситуаціях спочатку слід призначати відповідні засоби компенсації стану гемодинаміки (інгібітори АПФ, діуретики, серцеві глікозиди) і лише після цього – b-АБ.

Спочатку b-АБ призначають у дуже низьких дозах, при добрій переносності дозу препарату подвоюють кожні 1–2 тиж до досягнення цільової (таблиця). Під час ретельного спостереження за станом пацієнта особливу увагу звертають на можливе виникнення гіпотензії, брадикардії, затримки рідини, ознак прогресування ХСН. Протягом перших 2–6 тиж щодня контролюють рівень артеріального тиску, частоту скорочень серця, зважують пацієнтів. З огляду на те, що при додатковій втраті рідини зростає ризик виникнення гіпотензії, а її затримка збільшує ймовірність декомпенсації, ще до початку лікування b-АБ необхідно обов’язково стабілізувати дозу діуретиків. При появі побічних реакцій дозу b-АБ не можна збільшувати до моменту їх повного зникнення.

Таблиця Цільові дози b-адреноблокаторів у хворих із ХСН [27]

У більшості рандомізованих досліджень прагнули досягнути цільової дози препарату, встановленої заздалегідь, i лише в дослідженні MOCHA (1996) безпосередньо порівнювали ефективність застосування різних доз b-АБ [6]. Вищі дози (50 мг карведилолу на добу) виявилися дещо більш ефективними, ніж низькі (12,5 мг/доб), але навіть при застосуванні низьких доз досягали достовірного збільшення фракції викиду, зменшення ризику виникнення смерті або частоти госпіталізацій. Результати дослідження СОМЕТ, в якому вивчали ефективність застосування карведилолу, також свідчать про те, що використання b-АБ у дозах, наближених до цільових, достовірно зменшувало ризик виникнення смерті порівняно із застосуванням метопрололу тартрату в дозах, майже вдвічі менших, ніж цільові [24]. Водночас, у дослідженнях CIBIS II i MERIT-HF зменшення смертності спостерігали навіть у підгрупах пацієнтів, які отримували низькі дози b-АБ, відповідно бісопрололу і метопрололу CR/XL [17, 25].

Якщо вдалося здійснити титрування до цільової дози, подальше тривале застосування b-АБ, як правило, добре переноситься і нерідко з’являється можливість зменшити дози інших препаратів. Проте слід звернути увагу пацієнтів на те, що повною мірою клінічний ефект b-АБ досягається не раніше, ніж через 2–3 міс від початку застосування [10]. Раптове припинення прийому b-АБ дуже небезпечне, оскільки виникає «синдром відміни» із драматичним погіршенням стану пацієнта. При декомпенсації кровообігу, звичайно, спочатку варто збільшити дозу діуретика або інгібітора АПФ; при необхідності зменшують дозу b-АБ. У випадку виникнення гіпотензії передусім зменшують дозу вазодилатуючих засобів. У кожному випадку після стабілізації стану розглядають можливість відновлення терапії b-АБ у попередніх дозах [27].

Наголосимо, що згідно з існуючими рекомендаціями, b-АБ повинні призначатися на фоні застосування інгібіторів АПФ [26, 27]. Така послідовність призначення нейрогуморальних блокаторів сформувалася лише тому, що інгібітори АПФ були раніше випробувані як засоби зменшення смертності та захворюваності. До цього часу в жодному дослідженні не порівнювали ефективність застосування комбінації інгібітора АПФ і b-АБ і монотерапії b-АБ щодо впливу на смертність і захворюваність. Однак є чимало підстав вважати, що комбінована терапія більш ефективна, ніж монотерапія інгібітором АПФ або b-АБ. Про це свідчить ретроспективний аналіз даних дослідження SOLVD [10], а також результати щодо впливу карведилолу, еналаприлу та їх комбінації на ехокардіографічні параметри систолічної функції серця в дослідженні CARMEN [9]. Для з’ясування питання щодо оптимальної черговості призначення інгібіторів АПФ і b-АБ у хворих із ХСН ІІ–ІІІ ФК за класифікацією NYHA зараз проводиться відкрите дослідження CIBIS-III, в якому порівнюють ефективність лікування бісопрололом, еналаприлом та їх комбінацією. У дослідженні беруть участь понад 1000 пацієнтів. Первинною кінцевою точкою є смерть або перша госпіталізація з будь-якої причини. Основна ідея дослідження полягає у доведенні того, що бісопролол не поступається або, можливо, є більш ефективним порівняно з еналаприлом у лікуванні хворих із ХСН [30]. Остаточні результати цього дослідження очікуються у 2006 р.

Критерії вибору оптимального препарату з групи b-адреноблокаторів у хворих із ХСН

Згідно з принципами доказової медицини найважливішим фактором вибору певного методу терапії є наявність переконливих доказів ефективності, отриманих у відповідно організованих дослідженнях [13]. Визнаними засобами, що використовуються для лікування хворих із ХСН, можна вважати 3 препарати з класу b-АБ: бісопролол, метопролол CR/XL і карведилол, а також, із певними обмеженнями, небіволол. Але чи можна дані, отримані у рандомізованих дослідженнях, переносити на весь клас b-АБ? Яке значення можуть мати при виборі препарату фармакологічні особливості b-АБ, зокрема селективність, внутрішня симпатоміметична активність (ВСА), фармакокінетичні властивості та жиророзчинність?

Зазначимо, що результати досліджень CIBIS-II i MERIT-HF довели безперечне значення селективної блокади b1-адренорецепторів для реалізації сприятливого впливу b-АБ і, особливо, забезпечення доброї переносності цих препаратів [7, 14, 17]. Важливою характеристикою високоселективних b-АБ, таких як бісопролол, є відсутність несприятливого впливу на метаболізм глюкози і можливість застосування у хворих із супутнім цукровим діабетом. Стимуляція b2-адренорецепторів призводить до посилення глікогенолізу в печінці та скелетних м’язах, глюконеогенезу та вивільнення інсуліну. Тому застосування неселективних b-АБ може супроводжуватися підвищенням рівня глікемії та виникненням інсулінорезистентності. Водночас, у випадках інсулінозалежного цукрового діабету неселективні b-АБ підвищують небезпеку виникнення «прихованої гіпоглікемії», оскільки після введення інсуліну стримують повернення рівня глікемії до нормального. Нагадаємо, що у дослідженні BEST, в якому використовували неселективний b-АБ буциндолол, поліпшення прогнозу виживання хворих не досягло рівня статистичної достовірності [2]. Втім, гірші результати терапії буциндололом могли бути пов’язані з включенням у дослідження BEST значної кількості хворих похилого віку з тяжкою ХСН, а також чорношкірих пацієнтів, які звичайно менш чутливі до b-АБ. Про відчутний вплив критеріїв відбору хворих на результати контрольованих досліджень свідчать також результати дослідження SENIORS [11], у якому найбільш відчутний сприятливий вплив небівололу на виживання був досягнутий у підгрупі пацієнтів із систолічною ДЛШ.

Очевидним є той факт, що при ХСН препаратами вибору не можна вважати також b-АБ із ВСА, які недостатньо зменшують частоту скорочень серця, що обмежує кардіопротекторну дію. Деякі теоретичні переваги b-адреноблокаторів із ВСА, зокрема, менша ймовірність виникнення брадикардії, зниження толерантності до фізичного навантаження, інсулінорезистентності, порушень ліпідного обміну та синдрому відміни, не були реалізовані у клінічні здобутки у дослідженнях із вторинної профілактики інфаркту міокарда і при ХСН [10]. Ефективними кардіопротекторними засобами, здатними покращити прогноз виживання, зменшити ймовірність розвитку нових коронарних подій і раптової серцевої смерті, виявилися лише препарати без ВСА.

Важливе значення для вибору препарату можуть мати фармакокінетичні властивості b-АБ: бісопролол, метопролол CR/XL i небіволол характеризуються «повільною» фармакокінетикою, що, з одного боку, визначає добру переносність і низьку частоту побічних реакцій, з другого – тривалість і стійкість фармакологічної дії.

Корисною додатковою властивістю b-АБ щодо запобігання виникненню раптової серцевої смерті є жиророзчинність, яка забезпечує проникнення препарату через гематоенцефалічний бар’єр та реалізацію центрального механізму дії. Нагадаємо, що ефективними засобами вторинної профілактики інфаркту міокарда та зменшення ймовірності виникнення раптової серцевої смерті у хворих, які перенесли інфаркт міокарда, виявилися лише жиророзчинні b-АБ: тимолол, пропранолол і метопролол. Досягнутий у дослідженнях CIBIS II і MERIT-HF прогностичний ефект бісопрололу і метопрололу CR/XL також значною мірою завдячує запобіганню раптовій серцевій смерті.

З b-АБ, випробуваних у хворих з ХСН, окреме місце посідає карведилол – неселективний b-АБ із додатковими фармакологічними властивостями a-адреноблокатора та антиоксиданта. Припускають, що вазодилатуюча дія карведилолу сприяє додатковому зменшенню гемодинамічного навантаження на серце і протидіє можливим негативним наслідкам зменшення серцевого викиду та ниркового кровотоку на фоні блокади b-адренорецепторів, а антиоксидантна – дозволяє заблокувати у пацієнтів з ХСН механізми некрозу та апоптозу кардіоміоцитів, пов’язані з оксидантним стресом. Справді, завдяки ефекту вазодилатації під час застосування карведилолу рідше спостерігають посилення ХСН. З іншого боку, в американській програмі досліджень застосування карведилолу асоціювалося з вищою частотою передчасної відміни препарату, ніж при застосуванні плацебо [21]. Збільшення частоти розвитку гіпотензії могло бути зумовлене характерними для карведилолу вазодилатуючими властивостями. Карведилол – єдиний препарат із групи b-АБ, успішно випробуваний у пацієнтів із ХСН IV ФК за класифікацією NYHA [22]. Результати дослідження СОМЕТ [24] свідчать про переваги застосування карведилолу щодо впливу на виживання порівняно з метопрололу тартратом. Проте, не було проведено жодного дослідження, в якому порівнювали б ефективність карведилолу і селективних b-АБ тривалої дії, таких як бісопролол, метопролол CR/XL i небіволол. Варто зазначити також, що певна перевага вказаних препаратів порівняно з карведилолом полягає у зручності призначення – один раз на добу.

Крім власне фармакологічних властивостей, величезне значення для вибору препарату має співвідношення вартості та ефективності лікування. Загалом, за здатністю поліпшувати прогноз виживання b-АБ можуть виявитися навіть більш ефективними, ніж інгібітори АПФ. У західних країнах підрахували, що застосування оригінального бісопрололу зменшує загальні витрати, пов’язані з лікуванням ХСН, на 5–10 %. Вартість допомоги пацієнтам з ХСН, для лікування яких застосовують цей препарат, знижується передусім завдяки зменшенню частоти й витрат на госпіталізації [15]. В Україні системи покриття витрат хворих із ХСН на придбання життєво необхідних ліків до цього часу практично не існує. З огляду на подібне поліпшення прогнозу виживання хворих з ХСН на фоні лікування різними b-АБ (бісопрололом, метопрололом CR/XL i карведилолом), визначальним фактором «витратної ефективності» (cost-effectiveness) залишається вартість препарату. За цим критерієм застосування бісопрололу (конкору) є більш вигідним, ніж використання інших оригінальних b-АБ.

Загалом, з огляду на забезпечення кардіопротекторної дії, доброї переносності і прихильності до лікування оптимальний b-АБ повинен поєднувати низку фармакологічних властивостей: селективність, відсутність ВСА, ліпідорозчинність, тривале збереження фармакологічної дії. У повсякденній клінічній практиці важливими факторами вибору препарату є також співвідношення вартості та ефективності лікування. Дедалі більше значення надається доказам ефективності, отриманим у контрольованих дослідженнях. Усім цим вимогам відповідає бісопролол.

Фармакокінетика бісопрололу: висока біодоступність (90 %), тривалий час напіввиведення (10–12 год) і слабке зв’язування з білками плазми (30 %). Абсорбція і біодоступність бісопрололу залишаються високими й незміненими у широкому діапазоні доз та не залежать від прийому їжі. Лише при тяжкій нирковій недостатності концентрація бісопрололу збільшується приблизно вдвічі. Тривале збереження терапевтичної концентрації у крові забезпечує можливість одноразового прийому. Бісопролол характеризується змішаним метаболізмом і наявністю подвійного шляху виведення. Для b-АБ, які повністю метаболізуються в печінці, характерні значні коливання пікової концентрації у крові. При хворобах, які зменшують печінковий кровотік (застійна серцева недостатність, цироз печінки), порушується печінковий кліренс, збільшується час напіввиведення ліків, і тому потрібно зменшувати дозу. З іншого боку, час напіввиведення водорозчинних, неметаболізованих препаратів збільшується при нирковій недостатності, що також вимагає корекції дози. Бісопролол поєднує властивості жиророзчинних (висока швидкість адсорбції і досягнення ефекту) і водорозчинних (малий ефект першого проходження, значний період напіввиведення, тривале збереження фармакологічної дії) b-АБ. З огляду на збалансований кліренс (50 % препарату видаляється з плазми через утворення неактивних метаболітів у печінці, а 50 % – у незміненому вигляді нирками), немає необхідності у корекції дози бісопрололу у пацієнтів із захворюваннями печінки або нирок [16].

Бісопролол – високоселективний b-АБ без ВСА. Це препарат із типовими гемодинамічними ефектами b-АБ, для якого не характерні побічні і несприятливі метаболічні ефекти, зумовлені блокадою b2-адренорецепторів. Одноразовий прийом бісопрололу у дозі 1,25–10 мг/доб у монотерапії чи комбінації з іншими ліками доцільно рекомендувати при ішемічній хворобі серця, артеріальній гіпертензії, серцевій недостатності, а також при інших показаннях до застосування b-АБ. З огляду на отримані у дослідженні CIBIS-II (1998) переконливі докази ефективності застосування у хворих із ХСН, бісопролол є одним з b-АБ, рекомендованим Європейським товариством кардіологів для лікування ХСН [27].

Де починати лікування b-адреноблокаторами: у стаціонарі чи поліклініці?

Адекватне титрування b-АБ у пацієнтів з ХСН нерідко вимагає кількох місяців, а отже не може здійснюватися в лікарняному відділенні. Крім того, починати лікування b-АБ доцільно лише через 1–2 тиж після досягнення стабільного стану гемодинаміки. Тому в західних країнах ці ефективні та відносно недорогі препарати переважно призначають поза стаціонаром. Останнім часом для контролю амбулаторного лікування ХСН почали створювати спеціалізовані відділення – «клініки серцевої недостатності». Оскільки в Україні подібного досвіду широкого застосування b-АБ у хворих з ХСН поки що немає, лікування b-АБ у більшості випадків безпечніше починати в умовах кардіологічного стаціонару. Але в подальшому все одно потрібно забезпечити наступність у виконанні лікарських рекомендацій та тривале спостереження за пацієнтами в амбулаторних умовах.

ХСН – найбільш часта причина госпіталізації хворих із серцево-судинними захворюваннями, яка поглинає значні ресурси медицини. У рандомізованих дослідженнях доведена ефективність препаратів з групи b-АБ у запобіганні виникненню ХСН, зменшенні частоти декомпенсації, поліпшенні якості та збільшенні тривалості життя хворих, економії витрат, пов’язаних із наданням спеціалізованої допомоги. Результати цих досліджень переконливі, їх не можна ігнорувати. Широке впровадження b-АБ у лікування ХСН в Україні вимагає відповідної організації допомоги пацієнтам з ХСН, зокрема значного вдосконалення системи амбулаторного ведення хворих.

Література

  1. ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines. Guidelines for the evaluation and management of heart failure // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 2764-2784.

  2. Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the b-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1659-1667.

  3. Bristow M.R. Pathophysiologic and pharmacologic rationales for clinical management of chronic heart failure with beta-blocking agents // Amer. J. Cardiology. – 1993. – Vol. 71 (Suppl. C). – P. 12-22.

  4. Bristow M.R. Mechanism of action of b-blocking agents in heart failure // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 80 (Suppl. L). – P. 26-40.

  5. Bristow M.R. Why does the myocardium fail? Insights from basic science // Lancet. – 1998. – Vol. 352 (Suppl. I). – P. 8-14.

  6. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al. Congestive heart failure / myocardial disease: carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Clinical investigation and reports // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 2807-2816.

  7. CIBIS Investigators and Committees. A Randomized Trial of b-Blockade in Heart Failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) // Сirculation. – 1994. – Vol. 90. – P. 1765-1773.

  8. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II): a randomized trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 9-13.

  9. Coletta A.P., Louis A.A., Clark A.L. et al. Clinical trials update from the European Society of Cardiology: CARMEN, EARTH, OPTIMAAL etc. // Eur. J. Heart Fail. – 2002. – Vol. 4. – P. 661-666.

  10. Exner D.V., Dries D.L., Waclawiw M.A. et al. Beta-adrenergic blocking agent use and mortality in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a post hoc analysis of the studies of left ventricular dysfunction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 29. – P. 229-236.

  11. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 215-225.

  12. Francis G.S., Benedict C., Johnstone D.E. et al., for the SOLVD Investigators. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure: a substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) // Circulation. – 1990. – Vol. 82. – P. 1724-1729.

  13. Goldstein S. Benefits of b-blocker therapy for heart failure. Weighing the evidence // Arch. Intern. Med. – 2002. – Vol. 162. – P. 641-648.

  14. Leizorovicz A., Lechat P., Cucherat M., Bugnard F. Bisoprolol for the treatment of chronic heart failure: A meta-analysis on individual data of two placebo-controlled studies – CIBIS and CIBIS II // Amer. Heart J. – 2002. – Vol. 143. – P. 301-307.

  15. Malek M., Cunningham-Davis J., Malek L., et al. A cost minimisation analysis of cardiac failure treatment in the UK using CIBIS trial data // Internat. J. Clin. Pract. – 1999. – Vol. 53. – P. 19-23.

  16. McGavin J.K., Keating G.M. Bisoprolol. A review of its use in chronic heart failure // Drugs. – 2002. – Vol. 62. – P. 2677-2696.

  17. MERIT-HF Study Group. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizatiоn, and well-being in patients with heart failure. The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // J. Amer. Med. Assoc. – 2000. – Vol. 283. – P. 1295-1302.

  18. Metra M., Nodari S., D’Aloia A. et al. A Rationale for the use of b-blockers as standard treatment for heart failure // Amer. Heart J. – 2000. – Vol. 139. – P. 511-521.

  19. Packer M. Pathophysiology of chronic heart failure // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 88-92.

  20. Packer M., Antonopoulos G.V., Berlin J.A. et al. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular function in heart failure: results of a meta-analysis // Amer. Heart J. – 2001. – Vol. 141. – P. 899-907.

  21. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N., for the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 1996.– Vol. 334. – P. 1349-1355.

  22. Packer M., Coats A.J.S., Fowler B. et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1651-1658.

  23. Packer M., Cohn J.N., on behalf of the Steering Committee and Membership of the Advisory Council to Improve Outcomes Nationwide in Heart Failure. Consensus Recommendations for the мanagement of сhronic heart failure // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 83 (Suppl. 2A). – P. 2-38.

  24. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G.F. et al., for the COMET Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): a randomised controlled trial // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 7-13.

  25. Simon T., Mary-Krause M., Funck-Brentano C. et al. Bisoprolol dose-response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II) // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 552-559.

  26. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527-1560.

  27. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005) // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. –
    P. 1115-1140.

  28. Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K. Beneficial effect of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. MDC Trial Study Group // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 1441-1446.

  29. Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E. et al. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy // Brit. Heart J. – 1975. – Vol. 37. – P. 1022-1036.

  30. Willenheimer R., Erdmann E., Follath F. et al., on behalf of the CIBIS-III investigators. Comparison of treatment initiation with bisoprolol vs. enalapril in chronic heart failure patients: rationale and design of CIBIS-III // Eur. J. Heart Fail. – 2004. – Vol. 6. – P. 493-500.

Надійшла 18.07.2005 р.