Ключевые слова: инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, адипоцитокины, моксонидин

Инсулинорезистентность, как известно, является основным патогенетическим механизмом развития метаболического синдрома (МС) [8] – комплекса патологических состояний, включающего сахарный диабет (СД) 2-го типа (или нарушение толерантности к глюкозе) и артериальную гипертензию (АГ), а также другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Некоторые авторы считают, что повышение артериального давления (АД) и развитие инсулинорезистентности при МС связано с гиперактивацией симпатической нервной системы (СНС) [9, 10]. Патологическая активация СНС приводит к увеличению сердечного выброса, вазоконстрикции резистивных артериальных сосудов, усилению реабсорбции натрия в почках, увеличению объема циркулирующей крови и, как следствие, к повышению АД. В свою очередь, стимуляция СНС является мощным антагонистом действия инсулина на обмен глюкозы, что приводит к дальнейшему усугублению инсулинорезистентности [4].

Патогенетическими медикаментозными средствами лечения АГ у больных с МС и СД 2-го типа, являются препараты, которые уменьшают активацию СНС. Основной представитель такого класса препаратов – моксонидин. Моксонидин стимулирует имидазолиновые рецепторы 1-го типа, расположенные в центрах продолговатого мозга. Избирательное возбуждение имидазолиновых рецепторов 1-го типа ингибирует центральную симпатическую активность, приводя к снижению АД.

В последние годы в литературе появились данные о том, что состояние инсулинорезистентности ассоциируется с повышением уровня некоторых адипоцитокинов (интерлейкина-6 (ИЛ-6)), фактора некроза опухоли a. Активация системы цитокиновиграет важную роль в патогенезе МС и ишемической болезни сердца, начиная с ранних этапов формирования синдрома инсулинорезистентности, а также является маркером тяжести и предиктором прогрессирования данных заболеваний [2, 6].

Однако в литературе нет данных о влиянии моксонидина на уровень провоспалительных цитокинов.

Цель исследования – изучение влияния антигипертензивной терапии агонистом имидазолиновых рецепторов 1-го типа моксонидином на уровень интерлейкина-6 у больных с сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом.

Материал и методы

Нами было обследовано 23 пациента с СД 2-го типа и МС. МС диагностировали согласно рекомендациям АТР III при наличии 3 из 5 перечисленных критериев: АД выше 130/85 мм рт. ст., объем живота у мужчин больше 102, а у женщин – 88 см, уровень глюкозы в плазме венозной крови выше 6,105 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) – выше 1,695 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у мужчин менее 1,036 и у женщин – менее 1,295 ммоль/л [5].

Пациентам назначали моксонидин (физиотенз, “Solvаy Pharma”, Германия) в дозе 0,2–0,4 мг/сут один или два раза в сутки. Повторное обследование проводили после (9,2±0,6) нед приема моксонидина (данные поданы как среднее ± стандартная ошибка). Двое пациентов на повторное обследование не явились, у четырех больных наблюдали побочные эффекты (у двоих – выраженную сухость слизистых и недостаточное снижение АД, у одного – боли в эпигастральной области и сухостьво рту, у одного – боли в эпигастральной области и диарею), что обусловило отказ пациентов от проводимой терапии. После проведенного лечения было обследовано 17 больных, 3 пациента были исключены из окончательного анализа: один из-за сомнительности приема назначенной терапии и двое пациентов из-за приема небольшой дозы препарата (0,1 мг/сут). Для сравнительного анализа было отобрано 14 больных в возрасте в среднем (56,1±2,9) года, из них у 7 диагностирован СД 2-го типа, у 4 наблюдали нарушение толерантности к глюкозе и у 3 диагностирован МС без нарушения углеводного обмена.

АД измеряли тонометром на брахиальной артерии в положении сидя после 5 мин покоя до лечения, через 1 нед после назначенной терапии с последующей коррекцией дозы моксонидина и через 9 нед лечения. Кроме назначенного антигипертензивного лечения, другие медикаментозные препараты не принимали. Из немедикаментозных методов коррекции МС и СД 2-го типа назначали диетотерапию и дозированную физическую нагрузку.

С целью диагностики нарушений углеводного обмена больным проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) согласно критериям ВОЗ с определением уровня глюкозы в плазме венозной крови глюкозооксидазным методом до и после лечения.

У пациентов также определяли липидный спектр крови: уровень общего холестерина (ХС) и ТГ – на автоматическом анализаторе “Livia” (“Cormey”, Польша), уровень ЛПВП – на автоматическом анализаторе “Bayer-express 560” (Германия) с помощью реагентов “Pliva Lachema” (Словакия). Уровни липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности рассчитывали по формулам: ЛПОНП=ТГ/2,22; ХС ЛПНП=ХС–ХС ЛПВП– ХЛ ЛПОНП.

Для оценки чувствительности тканей к инсулину определяли уровень иммунореактивного инсулина в плазме венозной крови радиоиммунным методом во время проведения ОТТГ с использованием наборов “Immunotech Insulin IRMA” (Чехия). На основании полученных данных чувствительность тканей оценивали при помощи расчетного индекса по формуле, предложенной Matsuda:  , где I – уровень инсулина, G – уровень глюкозы [7].

Уровень ИЛ-6 определяли иммуноферментным методом с помощью набора реактивов “Elisa Diameb” (Франция).

Статистическую обработку данных проводили при помощи t-критерия Стьюдента для парных выборок. Различия считали достоверными при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

При первичном осмотре систолическое АД (САД) составляло (150,0±2,3) мм рт. ст., после проведенного лечения моксонидином уровень САД снизился до (131,8±5,2) мм рт. ст. (Р<0,01); уровень диастолического АД (ДАД) снизился с (91,4±1,9) до (79,2±3,7) мм рт. ст. (Р<0,01). Полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения моксонидина в дозе 0,2–0,4 мг/сут в качестве монотерапии при лечении умеренной АГ у больных с СД 2-го типа и МС.

Установлено, что лечение моксонидином существенно не влияет на показатели липидного спектра крови. Уровни ХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП у обследованных достоверно не изменялись (таблица).

Таблица Показатели липидного спектра, уровни глюкозы и инсулина в плазме крови до и после лечения моксонидином у пациентов с СД 2-го типа и МС

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05).

Также мы наблюдали снижение уровня инсулина натощак, достоверное уменьшение концентрации инсулина через 1 и 2 ч после нагрузки глюкозой (см. таблицу), что свидетельствует о снижении постпрандиальной гиперинсулинемии.

Расчетный индекс Matsuda до лечения составлял (3,84±0,60) усл. ед., после лечения моксонидином он возрос до (5,38±0,70) усл. ед. (Р=0,01), что свидетельствует об улучшении чувствительности тканей к инсулину.

Концентрация в плазме венозной крови ИЛ-6 у больных при первичном обследовании составила (2,0±0,7) пг/мл, после курса проведенной терапии этот показатель существенно снизился до (0,46±0,15) пг/мл (Р=0,05).

Положительные эффекты моксонидина можно объяснить тем, что имидазолиновые рецепторы 1-го типа, помимо продолговатого мозга, обнаружены в периферических тканях: на клетках проксимальных почечных канальцев, мозгового слоя надпочечников, b-клетках поджелудочной железы, жировых клетках (адипоцитах), каротидном клубочке. В частности, стимуляция имидазолиновых рецепторов 1-го типа в поджелудочной железе сопровождается увеличением секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, а в адипоцитах – усилением липолиза [1, 3], что, в конечном итоге, и приводит к существенному снижению инсулинорезистентности и уменьшению секреции адипоцитокинов.

Улучшение чувствительности тканей к инсулину, снижение уровня ИЛ-6 (рисунок) на фоне приема моксонидина, по-видимому, свидетельствует о положительном влиянии препарата на некоторые звенья развития СД 2-го типа и МС, а также на механизмы, приводящие к усугублению сердечно-сосудистых осложнений данных заболеваний.

Рисунок. Изменения уровня ИЛ-6 в плазме крови до и после лечения моксонидином.

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении АГ у больных с МС и СД 2-го типа, сохраняется высокий уровень смертности и утраты трудоспособности у таких пациентов. Это позволяет предположить, что патогенетические механизмы развития МС, такие как инсулинорезистентность и иммунная активация, слабо изменяются под действием терапии традиционными медикаментозными препаратами. Поэтому особенно актуальными являются поиск и применение эффективных антигипертензивных средств, уменьшающих инсулинорезистентность тканей и обладающих иммуномодулирующими свойствами.

Выводы

1. При монотерапии агонистом имидазолиновых рецепторов 1-го типа моксонидином эффективно снижаются как систолическое, так и диастолическое артериальное давление.
2. Моксонидин не имеет негативного воздействия на показатели липидного спектра крови.
3. Уменьшая инсулинорезистентность, моксонидин достоверно улучшает чувствительность тканей к инсулину.
4. Моксонидин существенно снижает уровень интерлейкина-6.

1. Лутай М., Лысенко А. Новый класс антигипертензивных препаратов: физиотенз (моксонидин) – агонист I1-имидазолиновых рецепторов // Ліки України. – 2002. – № 4. – С. 40-43.
2. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли a при ишемической болезни сердца // Кардиология. – 2003. – № 8. – С. 68-71.
3. Преображенский Д.В., Степанова О.А., Сидоренко Б.А. Моксонидин – агонист I1-имидазолиновых рецепторов – в лечении гипертонической болезни // Кардиология. – 1999. – № 8. – С. 76-83.
4. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром Х. – Харьков, 2002. – 250 с.
5. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486-2497.
6. Fasshauer M., Paschke R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance // Diabetologia. – 2003. – Vol. 46. – P. 1594-1603.
7. Matsuda M., DeFronzo R. A. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing // Diabetes Care. – 1999. – Vol. 22. – P. 1462-1470.
8. Reaven G.M. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. – 1988. – Vol. 37. – P. 1596-1607.
9. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympato-adrenal system // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 374-381.
10.  Watanabe K., Sekiya M. et al. Relationship between insulin resistance and cardiac sympathetic nervous function in essential hypertension // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17. – P. 1161-1168.

I.N. Kondratskaya, B.N. Mankovsky

Activation of generalized non-specific inflammation may play role in the pathogenesis of metabolic syndrome (MS) and its components. However, the data regarding the changes of pro-inflammatory interleukins in subjects with type 2 diabetes and metabolic syndrome are controversial. Therefore, the aim of the study was to investigate the levels of interleukin-6 in serum of patients with type 2 diabetes and MS before and after treatment with moxonidine. We studied 14 pts with type 2 diabetes and MS (age (56,1+2,9) years). Among them, 7 pts with type 2 diabetes mellitus, 4 – with impaired glucose tolerance, 3 – with MS. All subjects didn’t receive any medications for treatment of diabetes and arterial hypertension at the time of examination. There were no clinical signs of any concomitant disease in the investigated pts. The levels of interleukin-6 were measured by specific assay. It was found that treatment with moxonidine significantly decreased levels of interleukin-6 from (2,0±0,7) to (0,46±0,15) pg/ml, Р<0,05. There were no changes of lipid levels upon the treatment. In conclusion, moxonidine efficiently decreased blood pressure, improved insulin sensitivity and decreased interleukin-6 levels.