КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипертоническая болезнь, гипертрофия левого желудочка, оксидантный стресс, артериальные сосуды

В последние годы при изучении патогенеза артериальной гипертензии (АГ), ее осложнений и проблемы стратификации риска, а также при разработке оптимальных подходов к лечению большое внимание уделяют сердечно-сосудистому ремоделированию. Этот термин объединяет весь комплекс изменений размеров, формы, структуры, биохимических и функциональных свойств миокарда и стенки сосуда под влиянием различных факторов [11]. Увеличивается масса миокарда (ММ) левого желудочка (ЛЖ) сердца и изменяется его геометрия [2]. В последующем эти процессы усугубляются, что и определяет характер течения гипертонической болезни (ГБ), а также клинические проявления сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных [3, 4]. Оксидантный стресс, сопровождающийся значительным увеличением уровня свободных радикалов и приводящий к повышению перекисного окисления липидов, блокирует синтез белка и нуклеиновых кислот, подавляет гликолиз и способствует разобщению окислительного фосфорилирования, ингибирует активность ферментов, что приводит к нарушению функции многих тканей. Указанные изменения происходят, когда скорость образования свободных радикалов превышает нейтрализующую способность ферментов антиоксидантной системы организма [1, 6, 7, 9, 10]. Представляет интерес изучение роли оксидантного стресса в развитии структурно-функционального изменения сердца и сосудов при ГБ.

Цель работы – изучение роли свободнорадикальных процессов в развитии структурно-функциональных изменений сердца и сосудов у больных с гипертонической болезнью.

Материал и методы

Обследованы 150 больных (80 мужчин и 70 женщин) в возрасте в среднем (47,35±1,32) года с ГБ I–II стадии и АГ 1–3-й степени (ВОЗ, МОГ, 1999) без клинически значимой сопутствующей патологии. Группу контроля составили 30 практически здо ровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами основной группы. Обследованным не проводили систематизированной антигипертензивной терапии, а также терапии, способной изменить окислительный баланс организма.

Артериальное давление (АД) измеряли по методу Короткова на плечевой артерии троекратно, после чего фиксировали средние значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД.

Для изучения свободнорадикального метаболизма использовали хемилюминесцентный метод. Регистрировали спонтанную хемилюминесцентную активность сыворотки крови (СХЛ), общую антиокислительную активность (АО) крови изучали по угнетению сывороткой крови свободных радикалов, генерируемых при окислении рибофлавина гидроксил-радикалами, образующимися в реакции Фентона в модельной системе.

Исследование ремоделирования миокарда ЛЖ и внутрисердечной гемодинамики проводили методом эхокардиографии на аппарате “Sim 5000 plus” (Италия). Конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы ЛЖ рассчитывали по формуле L. Teiсholz. Состояние глобальной сократимости ЛЖ оценивали по величинам фракции выброса (ФВ) и скорости укорочения циркулярных волокон миокарда (Vcf). ММ ЛЖ рассчитывали по формуле L. Teiсholz. Индекс ММ (ИММ) ЛЖ рассчитывали как отношение ММ ЛЖ к площади поверхности тела. На основании данных эхокардиографии определяли следующие показатели: ударный объем (УО), ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).

В соответствии с классификацией А. Ganau [8] выделяли 4 основные геометрические модели ЛЖ в зависимости от ИММ ЛЖ и относительной толщины стенки (ОТС) ЛЖ: нормальная геометрия (НГ) ЛЖ (n=45) – ИММ ЛЖ меньше 80 г/м2 и ОТС меньше 0,45; концентрическое ремоделирование (КР) (n=5) – ИММ ЛЖ не увеличен, ОТС 0,45 и более; концентрическая гипертрофия (КГ) ЛЖ (n=34) – ИММ ЛЖ превышает нормальные показатели, ОТС 0,45 и более; эксцентрическая гипертрофия (ЭГ) ЛЖ (n=66) – ИММ ЛЖ увеличен и ОТС менее 0,45.

Параметры артериального кровотока в артериях мышечного типа исследовали с помощью метода венозной окклюзионной плетизмографии (ВОП) с применением электромиоплетизмоанализатора “ЭМПА2-01” (“Медтехника”, Россия) по общепринятой методике. Датчик накладывали на верхнюю треть предплечья. Функцию эндотелия периферических сосудов оценивали косвенным методом с помощью ВОП [5]. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации оценивали при проведении пробы с реактивной гиперемией. Определяли следующие показатели: объемную скорость кровотока в покое (ОСКп), объемную скорость кровотока в фазе реактивной гиперемии (ОСКрг), коэффициент механочувствительности эндотелия сосуда (КМЧ), регионарное сопротивление сосудов в покое (РССп) и в фазе реактивной гиперемии (РССрг).

Исследуемые величины представлены в виде выборочного среднего значения, стандартной ошибки средней величины. Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью F-критерия Fisher. Степень взаимосвязи между парами признаков оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона (r). Достоверность коэффициента корреляции оценивали, сравнивая с критичными.

Результаты и их обсуждение

Анализ результатов исследования уровня свободнорадикального метаболизма сыворотки крови показал, что концентрация свободных радикалов у пациентов с АГ 1–3-й степени достоверно превышала таковую у лиц группы контроля (Р<0,001) (табл. 1).

Таблица 1 Состояние свободнорадикальных процессов у больных c артериальной гипертензией 1–3-й степени

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми у лиц контрольной группы (Р<0,05–0,001). То же в табл. 2, 3.

С повышением степени АГ прогрессивно возрастал уровень свободнорадикальных процессов в сыворотке крови (Р<0,001). Так, СХЛ у пациентов с АГ 2-й и 3-й степени достоверно превышала аналогичный показатель у больных с АГ 1-й степени, – соответственно на 31,56 и 82,22 %. В свою очередь, уровень СХЛ у пациентов с АГ 3-й степени на 38,51 % превышал таковой у больных с АГ 2-й степени (Р<0,001). Уровень АО сыворотки крови прогрессивно снижался при увеличении сте пени тяжести АГ. Так, АО у больных с АГ 2-й и 3-й степени достоверно ниже, чем у пациентов с АГ 1-й степени, – соответственно на 30,23 и 145,16 %. У пациентов с АГ 3-й степени уровень АО на 88,26 % ниже, чем у больных с АГ 2-й степени (Р<0,001).

При изучении параметров внутрисердечной гемодинамики у больных с АГ 1-й степени не выявлено достоверных изменений основных показателей, характеризующих сократительную функцию миокарда, а также величины ММ ЛЖ по сравнению с таковыми у лиц контрольной группы. У пациентов с АГ 2-й степени наблюдали повышение показателей ММ и ИММ ЛЖ (Р<0,001) и достоверное снижение ФВ (Р<0,05). У больных с АГ 3-й степени динамика эхокардиографических показателей была наиболее выраженной и проявлялась достоверным снижением скорости сокращения циркулярних волокон миокарда, повышением показателей ММ и ИММ ЛЖ, а также снижением ФВ (Р<0,001) и увеличением КСО (Р<0,05) по сравнению с таковыми у пациентов с АГ 2-й степени.

У пациентов с АГ 1–3-й степени достоверно повышались такие показатели системной гемодинамики, как САД, ДАД, среднее АД и ОПСС (Р<0,001).

Нами изучалась степень корреляционной взаимосвязи между показателями, характеризующими свободнорадикальные процессы, и показателями внутрисердечной и системной гемодинамики.

Установлена высокодостоверная обратная корреляционная связь между АО и уровнем АД: САД и ДАД (соответственно r=-0,83 и r=-0,69), высокодостоверная положительная корреляционная связь между САД, ДАД и СХЛ (соответственно r=0,91 и r=0,69). Кроме того, определяли тесную обратную корреляционную взаимосвязь между уровнем АО и ОПСС, ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ, КСО (соответственно r=-0,58; -0,64; -0,63; -0,48), а также положительную корреляционную связь с показателем ФВ (r=0,61). Показатель СХЛ сыворотки крови положительно коррелировал с ОПСС, ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ, КСО (соответственно r=0,51; 0,53; 0,59; -0,51) и отрицательно – с ФВ (r=0,59).

Таким образом, проведенные нами исследования показывают прямую зависимость между накоплением в сыворотке крови свободных радикалов, снижением антиоксидантной защиты и повышением системного АД. Высокодостоверная корреляционная зависимость основных показателей внутрисердечной и системной гемодинамики от уровня свободнорадикального метаболизма указывает на значение оксидантного стресса в патогенезе ГБ.

Интерес представляют результаты венозной окклюзионной плетизмографии с пробой реактивной гиперемии у обследованных больных в зависимости от степени АГ. Степень АГ в значительной мере определяет изменения механочувствительности артерий мышечного типа у больных с ГБ (табл. 2). При этом, у пациентов с АГ 1–3-й степени показатель ОСКп был достоверно ниже, чем таковой у здоровых лиц, – соответственно на 15,59; 20,53 и 22,43 % (Р<0,001). Разница между показателями ОСКп у пациентов с АГ 1-й и 2-й степени составила 5,86 % (Р<0,01), у больных с АГ 2-й и 3-й степени – 2,39 % (Р<0,05). У пациентов с АГ 1, 2-й и 3-й степени показатель ОСКрг был существенно ниже по сравнению с таковым в контрольной группе – соответственно на 16,09; 22,37 и 27,77 % (Р<0,001).

Таблица 2 Характеристика функционального состояния эндотелия артерий мышечного типа у больных с артериальной гипертензией

Величины КМЧ у пациентов с АГ 1, 2-й и 3-й степени существенно отличались и были соответственно в 13,64; 19,93; 28,14 раза меньше по сравнению с контрольной группой (Р<0,001). Различия показателей между группами были также достоверными (Р<0,001). Тенденция изменений показателей РССп и РССрг была несколько иной: с увеличением степени АГ наблюдали достоверное возрастание этих показателей. У пациентов с АГ 1-й степени показатель РССп на 50,66 % превышал таковой у здоровых лиц, у больных с АГ 2-й степени – на 75,62 %, 3-й степени – на 108,32 % (Р<0,001). Обнаружены достоверные различия этого показателя между группами (Р<0,001).

Таким образом, с повышением системного АД у обследованных больных прогрессивно ухудшается кровоток по артериям мышечного типа и повышается РСС, как в покое, так и после пробы с реактивной гиперемией. Параллельно с ростом АД снижение механочувствительности эндотелия указанных артерий свидетельствует о прогрессирова нии дисфункции эндотелия сосудов у этой категории больных.

Анализируя взаимосвязь между свободнорадикальным метаболизмом и параметрами кровотока по артериям мышечного типа, нужно отметить, что показатель СХЛ имел высокую прямую взаимосвязь с величинами РССп и РССрг (r=0,69; r=0,72), меньшую обратную с ОСКп и ОСКрг
(r=-0,22; r=-0,25), а также с КМЧ (r=-0,61). АО была прямо взаимосвязана с ОСКп, ОСКрг (r=0,24; r=0,22) и КМЧ (r=0,71). Выявлена высокодостоверная обратная корреляционная связь между АО и РССп, РССрг (r=-0,69; r=-0,69).

Однако до настоящего времени остается невыясненной взаимосвязь между оксидантным стрессом и выраженностью гипертрофии миокарда, а также изменением геометрии ЛЖ. Нами был проведен анализ уровня свободнорадикальных процессов в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ. При всех типах геометрии ЛЖ, включая НГ, отмечают достоверное повышение СХЛ сыворотки крови по сравнению с таковой у лиц контрольной группы (табл. 3).

Таблица 3 Особенности свободнорадикальных процессов в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка у больных с гипертонической болезнью

Наиболее высокие показатели СХЛ сыворотки крови по сравнению с лицами группы контроля отмечали у больных с КГ ЛЖ (в 2,8 раза) и ЭГ ЛЖ (в 2,5 раза), в меньшей мере – у пациентов с КР ЛЖ (в 2,2 раза) и НГ ЛЖ (в 1,9 раза) (Р<0,001). АО сыворотки крови была максимально снижена у пациентов с КГ ЛЖ (на 65,96 %) и ЭГ ЛЖ (на 56,39 %) (Р<0,001). У пациентов с НГ ЛЖ и КР ЛЖ отмечали снижение АО – соответственно на 39,09 и 45,58 % (Р<0,001).

Анализируя приведенные данные, следует отметить, что КГ ЛЖ – один из наиболее неблагоприятных факторов развития оксидантного стресса. При этом типе геометрии отмечают наиболее высокий показатель спонтанной хемилюминесцентной активности и наиболее низкий – антиокислительной активности сыворотки крови.

Выводы

1. У больных с гипертонической болезнью выявляют нарушение свободнорадикальных процессов, заключающееся в повышении спонтанной хемилюминесцентной активности и снижении общей антиокислительной активности сыворотки крови, уровень которых достоверно зависит от степени артериального давления и основных показателей внутрисердечной и системной гемодинамики. Концентрическая гипертрофия левого желудочка – один из наиболее неблагоприятных факторов развития оксидантного стресса.
2. Уровень артериального давления существенно влияет на изменения основных показателей внутрисердечной и системной гемодинамики. С увеличением уровня артериального давления достоверно увеличиваются такие показатели, как масса миокарда, индекс массы миокарда, конечно-систолический объем левого желудочка и общее периферическое сопротивление сосудов, а также снижаются показатели фракции выброса и скорости укорочения циркулярных волокон миокарда.
3. У больных с гипертонической болезнью установлено нарушение параметров артериального кровотока в артериях мышечного типа, заключающееся в достоверном снижении объемной скорости кровотока, повышении регионарного сопротивления сосудов, а также нарушении эндотелийзависимой вазодилатации.
4. Анализ корреляционной зависимости между свободнорадикальными процессами, с одной стороны, и структурно-функциональными характеристиками миокарда и сосудов, с другой, свидетельствует о роли оксидантного стресса в сердечно-сосудистом ремоделировании уже на ранних этапах развития гипертонической болезни. Выявление тесных взаимосвязей между отдельными их звеньями может служить прогностически важным маркером ремоделирования левого желудочка у данной категории больных.

1. Багмет А.Д. Ремоделирование сосудов и апоптоз в норме и при патологии // Кардиология. – 2002. – № 3. – С. 83-86.
2. Баллюзек М.Ф., Шпилькина Н.А. Ремоделирование миокарда у больных артериальной гипертонией с различной степенью тяжести течения // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2003. – Т. 2, № 10. – С. 50-53.
3. Єна Л.М., Кондратюк В.Є. Патофізіологічні механізми формування гіпертензивного серця // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 3. – С. 117-122.
4. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. – 1998. – № 9. – С. 68-80.
5. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. – 2000. – № 7. – С. 48-61.
6. Мхітарян Л.С., Орлова Н.М., Євстратова І.Н. Інтенсивність вільнорадикальних окислювальних реакцій при серцево-судинній патології // Матеріали VII національного конгресу кардіологів України / За ред. В.М. Коваленка, Г.В. Дзяка, М.І. Лутая та ін. – К.: СПД Коляда О.П., 2004. – С. 281.
7. Чазова И.Е., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н. и др. Структурно-функциональные изменения миокарда при артериальной гипертонии и их прогностическое значение // Synopsis medicinalic. – 2003. – № 1. – С. 10-17.
8. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometrics remodeling in essential hypertension // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1992. – Vol. 19, № 6 – P. 1550-1558.
9. Masaelli H., Grant N. Involvement of lipoproteins, free radicals and calcium in cardiovascular disease process // Cardiovascular. – 1995. – Vol. 29, № 5. – P. 597-604.
10. Mcintyre M., David F., Dominiczak A. Endothelial function in hypertension. The role of superoxide anion // Hypertension. – 1999. – Vol. 34, № 4. – Р. 539-545.
11.  Shmeider R.E., Messerly F.H. Hypertension and the heart // J. Hum. Hypertension. – 2000. – № 14. – P. 597-604.

Free radical processes in patients with essential hypertension: the role in cardiovascular remodeling

О.V. Тkachenko

The aim of the study was to investigate the role of free-radical processes in change of structural and functional properties of heart and vessels in patients with hypertension. Parameters of oxidative stress, central and peripheral hemodynamics were studied in 150 patients with grade І–ІІІ essential hypertension. The echocardiography, venous occlusion plethysmography and chemiluminescence’s method were used. The development of hypertension is accompanied by oxidative stress and hemodynamic dysfunction. The chemiluminescence activity was higher and the antioxidative activity was lower than in healthy people. These processes reach their maximum in patients with concentric hypertrophy of left ventricle. The correlation analysis showed relation of oxidative stress in remodeling of myocardium and arterial vessels. Thus, oxidative stress is a prognostic marker of remodeling of left ventricle and arterial vessels in patients with essential hypertension.