КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ишемическая болезнь сердца, гомоцистеин, витамины В1, В6, В12, фолиевая кислота

Проводимые в последние годы многочисленные исследования установили, что одним из главных факторов риска развития рецидивирующего тромбоза, сердечно-сосудистых заболеваний и цереброваскулярной патологии является гипергомоцистеинемия (ГГЦ) [5, 14, 15].

Впервые данные о гомоцистеине (ГЦ) как о факторе атерогенеза были опубликованы в 1969 г. K.S. McCully, который cообщил о наличии у больных гомоцистеинурией атеросклеротических повреждений и выдвинул теорию о существовании патогенетической связи между атеросклерозом и гомоцистеинемией [13]. С того времени было проведено около 40 исследований типа “случай-контроль”, которые подтвердили эту теорию. Наиболее достоверные доказательства гомоцистеиновой теории были получены при проведении проспективных когортных исследований, таких как Physicians Health Study, British Regional Heart Study, Tromso Study и др. [4, 5, 7, 14, 15]. Результаты этих исследований свидетельствуют о наличии зависимости между концентрацией ГЦ в плазме крови и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний: повышение ГЦ на 5 мкмоль/л натощак в крови увеличивает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 1,6–1,8 раза [8, 10].

ГЦ – это серосодержащая аминокислота, являющаяся промежуточным продуктом реакций, ведущих к альтернативному пути образования метионина и цистеина. Метаболизм ГЦ осуществляется двумя путями: реметилирования и сульфирования. Реметилирование происходит с помощью фермента 5,10-метилентетрафолатредуктазы и витамина В12 и приводит к образованию метионина. Формирование цистеина происходит в результате сульфирования ГЦ при участии цистеинсинтетазы и витамина В6. Таким образом, при недостатке коферментов (витаминов В6 и В12) и субстратов реакций реметилирования, прежде всего фолиевой кислоты, происходит нарушение процессов утилизации ГЦ, и, как следствие, его накопление в кровеносном русле [12, 14]. ГГЦ зачастую встречается при заболеваниях, связанных с нарушением обмена фолиевой кислоты и витамина В12, особенно при анемиях, вызванных дефицитом этих витаминов [7, 8].

Большое значение отводится и пищевому фактору: пища, бедная витаминами В12, В6 и фолиевой кислотой, может привести к ГГЦ [4, 5, 12]. По данным мультицентровых исследований, проведенных в Европе, у больных с ГГЦ риск развития сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается на 50 % из-за дефицита фолиевой кислоты и в 2 раза – вследствие недостаточности пиридоксина [14, 15].

Увеличение концентрации ГЦ связано с возрастом: чем старше человек, тем больше выражена ГГЦ. У мужчин отмечается более высокий уровень ГЦ натощак, чем у женщин, однако в постменопаузальный период эта разница нивелируется [11, 16].

Значение ГГЦ в генезе прогрессирования атеросклероза в литературе активно обсуждается, но в отечественных публикациях имеются пока лишь единичные сообщения по этой проблеме [2, 6].

Цель нашей работы – анализ выраженности гипергомоцистеинемии у больных с ишемической болезнью сердца, а также ее коррекция с помощью витаминного комплекса, включающего в себя витамины В1, В6, В12 и фолиевую кислоту.

Материал и методы

Обследованы 90 больных с ИБС со стабильной стенокардией напряжения I–IV функционального класса (ФК) (по классификации Канадской ассоциации кардиологов) в возрасте в среднем (56,0±1,9) года. Из них мужчин было 54 в возрасте в среднем (55,0±1,2) года, женщин – 36 в возрасте в среднем (59±2) года. В основную группу вошли 66 больных, которым помимо стандартной антиангинальной терапии назначали витамины В1, В6, В12 и фолиевуюкислоту. В контрольную группу вошли 24 больных с ИБС со стенокардией напряжения III–IV ФК, которые получали только стандартную антиангинальную терапию.

Все больные находились на стационарном лечении и обследовании в кардиологическом отделении Республиканского клинического кардиологического диспансера г. Симферополя. Диагноз ИБС был подтвержден клинико-инструментальными и лабораторными методами в соответствии с рекомендациями ВОЗ. В основной группе у 31 (47 %) больного был документально подтвержден перенесенный инфаркт миокарда.

У 30 (45 %) больных подтверждено наличие гипертонической болезни II–III стадии согласно классификации ВОЗ. Длительность гипертонической болезни составляла 7–15 лет (в среднем 11 лет).

У 45 (68 %) пациентов наблюдали зависимость от табакокурения, количество выкуриваемых сигарет соответствовало 0,5–1 пачке в день.

Уровень ГЦ определяли в сыворотке крови натощак методом иммуноферментного анализа с помощью диагностических наборов производства “Axis Biochemicals ASA” (Норвегия) в иммуноферментном анализаторе “STAT-Fax 2100” после того, как связанный с белком ГЦ был восстановлен до свободного ГЦ и превращен в S-аденозил-L-ГЦ ферментативным путем по специальной процедуре, предшествующей иммуноанализу [9]. Забор крови производили дважды: до и после 14-дневного курса лечения.

Помимо стандартной терапии, которая включала применение пролонгированных нитратов, b-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антиагрегантов, больные дополнительно получали витамины группы В: В1 в дозе 150 мг/сут, В6 – 150 мг/сут, В12 – 3 мг/сут и фолиевую кислоту – 2,5 мг/сут. Эти дозы соответствуют рекомендациям US Food and Drug Administration [14, 16].

Эффективность лечения оценивали по повторному определению концентрации ГЦ в плазме крови на 14-е сутки, а также по частоте и интенсивности приступов стенокардии и толерантности к физическим нагрузкам.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием параметрических (критерий Стьюдента) критериев.

Результаты и их обсуждение

Все больные основной группы были разделены, в зависимости от концентрации ГЦ в плазмекрови, на три подгруппы: в 1-ю вошли 14 (7 мужчин и 7 женщин) больных с исходным уровнем ГЦ менее 10 мкмоль/л, во 2-ю – 32 (21 мужчина и 11 женщин) больных с уровнем ГЦ 10–15 мкмоль/л, в 3-ю – 20 (13 мужчин и 7 женщин) больных с уровнем ГЦ более 15 мкмоль/л (табл. 1).

Таблица 1 Клиническая характеристика больных с ишемической болезнью сердца в зависимости от концентрации гомоцистеина в плазме крови

Примечание. ПИКС – постинфарктный кардиосклероз; ГБ – гипертоническая болезнь.

Как видно из полученных результатов, прослеживается взаимосвязь между ФК стенокардии напряжения и уровнем ГЦ в плазме крови. Так, в 3-й подгруппе у 40 % больных зафиксирована стенокардия напряжения IV ФК, в то время как во 2-й подгруппе – только у 17 % больных, в 1-й подгруппе таких пациентов не было. Уровень ГЦ в плазме крови прямо пропорционален ФК стенокардии. Чем больше выражена гомоцистеинемия, тем тяжелее клинические проявления стабильной стенокардии напряжения.

У пациентов 1-й подгруппы наблюдали более легкое течение ИБС, меньшее количество осложнений и сопутствующей патологии, чем во 2-й и 3-й подгруппах. Так, развитие ПИКС отмечали в 42 % больных 1-й подгруппы, у 44 % больных 2-й подгруппы, в то время как у больных 3-й подгруппы – у 55 %.

У пациентов 3-й подгруппы отмечали самую большую долю (95 %) никотинзависимых лиц по сравнению с таковой во 2-й (50 %) и в 1-й (14 %) подгруппе. Курение является одним из сильных факторов, влияющих на уровень гомоцистеинемии. Это было подтверждено в тщательно спланированном Хордаландском исследовании (n=18043), результаты которого свидетельствуют о том, что уровень ГЦ в плазме крови повышается почти пропорционально количеству выкуриваемых сигарет в день [15].

У мужчин ГГЦ отмечают чаще (65 %), чем у женщин (35 %), однако это различие в нашем материале не может считаться значимым из-за малого числа женщин в выборке. В ряде публикаций других авторов отмечено более высокое содержание ГЦ у мужчин по сравнению с женщинами, но после развития менопаузы это различие становится незначительным [11, 15].

ГГЦ – это атерогенный фактор риска раннего развития и быстрого прогрессирования атеросклероза, облитерации и тромбоза артерий и вен, ишемии и инфаркта органов, в том числе и ИБС. Проатерогенное действие ГЦ реализуется, в первую очередь, за счет повреждения стенки сосудов с последующей активацией механизмов гемостаза [1–3]. ГЦ оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий сосудов путем усиления перекисного окисления липопротеидов низкой плотности, при этом увеличивается образование свободных радикалов, а также ингибируется глутатионпероксидаза, один из основных антиоксидантных ферментов. При ГГЦ отмечают уменьшение синтеза оксида азота (NO), а также снижение его биодоступности, что, в свою очередь, приводит к нарушению вазодилатации и защиты эндотелия от воздействия перекисей. Повреждение эндотелия ГЦ сопровождается активацией пролиферации гладкомышечных клеток медии, усилением продукции тканевого фактора и накоплением коллагена в стенке сосуда [1, 3].

В табл. 2 представлены результаты влияния витаминов группы В и фолиевой кислоты на концентрацию ГЦ у больных с ИБС.

Таблица 2 Динамика концентрации гомоцистеина в плазме крови у больных с ишемической болезнью сердца при использовании витаминов В1, В6, В12 и фолиевой кислоты

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05).

Применение комплексной антиангинальной терапии в сочетании с витаминами группы В (В1, В6, В12) и фолиевой кислотой сопровождалось уменьшением концентрации ГЦ у пациентов всех подгрупп. У больных 2-й подгруппы уровень ГЦ в плазме крови достоверно снизился. У больных 3-й подгруппы снижение концентрации было более значительным.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при дополнительном приеме витаминов В1, В6, В12 в комплексе с антиангинальной терапией ИБС достоверно снижается уровень ГЦ в плазме крови у всех больных с ИБС, причем у пациентов с исходной ГГЦ снижение было более выраженным. У больных же с исходно нормальным уровнем ГЦ (1-я подгруппа) такого снижения не отмечали, в контрольной группе, в которой больные не получали дополнительно витаминный комплекс, концентрация ГЦ после 14-дневной стандартной терапии даже несколько увеличилась.

При оценке клинического состояния больных в процессе лечения в 79 % случаях было отмечено существенное улучшение общего состояния, снижение частоты и интенсивности приступов стенокардии, уменьшение потребления нитроглицерина, а также повышение переносимости физической нагрузки.

Выводы

1. Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови у больных с ишемической болезнью сердца является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Гипергомоцистеинемия свыше 15 мкмоль/л приводит к более тяжелому течению ишемической болезни сердца и раннему развитию такого осложнения, как инфаркт миокарда.

3. Применение витаминов В1, В6, В12 и фолиевой кислоты в комплексном лечении ишемической болезни сердца позволило у 79 % больных снизить концентрацию гомоцистеина в плазме крови и улучшить клиническое течение заболевания.

1. Бокарев М.И., Патрушев Л.И., Воробьев Г.С. Рецидивирующий тромбоз глубоких вен нижних конечностей у больного с гипергомоцистеинемией // Клин. мед. – 2001. – № 12. – С. 54-56.
2. Бокарев М.И., Воробьев Г.С., Козлова Т.В. и др. Гипергомоцистеинемия как причина рецидивирующего тромбоза глубоких вен нижних конечностей // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2001. – № 2 (6). – С. 43-44.
3. Геник С.М., Олексін В.І. Роль тканевого фактора і гомоцистеїну в тромбогенезі // Галицький лік. вісн. – 2002. – Т. 9, № 1. – С. 133-134.
4. Дербенева С.А., Погожева А.В. Гомоцистеин как фактор коронарного риска // Вопр. питания. – 2003. – Т. 72, № 5. – С. 43-48.
5. Каттаньи М. Гипергомоцистеинемия, сосудистые заболевания и тромбозы // Лаб. мед. – 1999. – № 2. – С. 33-41.
6. Коваль Е.А., Каплан П.А. Гипергомоцистеинемия и целесообразность ее коррекции у больных ишемической болезнью сердца // Междунар. мед. журн. – 2004. – № 1. – С. 15-17.
7. Мухин М.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы // Клин. мед. – 2001. – № 6. – C. 7-14.
8. Сидоренко Г.И., Мойсеенок А.Г., Колядко М.Г. Гомоцистеин – важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. – 2001. – № 1. – C. 6-11.
9. Frantzen F., Faaren A. L., Alfheim I., Nordhei A. K. Enzyme conversion immunoassay for determining total homocysteine in plasma or serum // Clin. Chem. – 1998. – Vol. 44. – P. 331-316.
10. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 407-413.
11. Hockly E., Brown M.J. Homocysteine, vitamins and sex // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 1222-1223.
12. Malinov M.R., Duell P.B., Fess D.L. et al. Reduction of plasma homocysteine levels by breakfast cereal fortified with folic acid inpatients with coronary heart disease // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 1009-1015.
13. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis // Amer. J. Pathology. – 1969. – Vol. 56. – P. 111-128.
14. Meleady R., Lindgren A., Boers G.H.J. et al. Plasma homocysteine as a prognostik risk factor for vascular disease (20th Congress of the European Society of Cardiology, Vienna, 1998): Abstr. – P. 214.
15. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study // JAMA. – 1995. – Vol.. 274. – P. 1526-1533.
16. Verhoef P., Meleady R., Daly L.E. et al. Homocysteine, vitamin status and risk of vascular disease // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 1234-1244.

Hyperhomocysteinemia as a risk factor in development of coronary artery disease and its correction

I.Ya. Burtina

The purpose of this research is to analyze the degree of hyperhomocysteinemia in coronary artery disease (CAD) patients, as well as to correct it by means of vitamins B1, B6 and B12 and folic acid. We examined 90 patients with CAD and angina pectoris I–IV functional classes: 66 patients formed the study group and 24 – the control group. The study group patients were divided into three sub-groups: the first one – with initial homocysteine level (Hc) less than 10 mcmol/l (n=14), the second – 10–15 mcmol/l (n=32) and the third – more than 15 mcmol/l (n=20). The Hc concentration was determined on the first and the fourteenth day with immunoenzyme analysis. In addition to the antianginal therapy the patients were administered the group B vitamins (B1, B6 and B12) and folic acid in respective doses. The patients in the sub-groups were of the same age, sex and functional class of angina pectoris. In the third sub-group the number of the patients with functional class IV angina pectoris exceeded the respective number in the second sub-group by 23 %. Positive results of the vitamins B1, B6 and B12 and folic acid therapy were observed in all patients, with Hc level in the blood plasma decreasing from (11,8±0,2) to (10,9±0,3) mcmol/l (Р<0,05) in the second sub-group patients, while in the third sub-group patients, in whom the Hc content in the blood plasma initially exceeded 15 mcmol/l, the concentration dropped more dramatically from (18,9±1,4) to (15,1±1,2) mcmol/l (Р<0,05). The over 15 mcmol/l level was detected in patients with more severe CAD and early development of myocardial infarction. The application of vitamins B1, B6 and B12 and folic acid in the CAD therapy permits to lower the Hc concentration in blood plasma and to improve the clinical course of the disease.