КЛЮЧОВІ СЛОВА: ішемічна хвороба серця, ендотелій, атеросклероз, аргінін

Гіперхолестеринемія є основним чинником розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС). Перший етап цього процесу – ушкодження судинного ендотелію [12, 13]. Здоровий ендотелій продукує оксид азоту (NO), що є могутнім судинорозширювальним агентом, а також антиагрегантом і інгібітором проліферації гладеньких міоцитів [15]. Ще задовго до виникнення структурних змін в артеріальній стінці у пацієнтів з ІХС спостерігають зниження продукції NO та ендотелійзалежної вазодилатації (ЕЗВД) [5]. Доведено, що синтез та біодоступність ендотеліального NO, що активує гуанілатциклазу і підвищує рівень циклічного гуанідинмонофосфату (цГМФ) в ендотелії судин, у пацієнтів з ІХС є зниженими. Це призводить до спастичної відповіді вінцевих судин на ацетилхолін, тобто погіршення їх ендотелійзалежного розширення. Оксидантний стрес відіграє важливу роль у механізмах розвитку дисфункції ендотелію при серцево-судинній патології – підвищена концентрація продуктів перекисної модифікації ліпідів і білків є основною причиною прискореної деградації NO [6, 17]. Проте механізми розвитку дисфункції ендотелію у пацієнтів з ІХС не вивчені.

L-аргінін є субстратом NO-синтази – ферменту, який каталізує синтез NO в ендотеліоцитах [8]. В експериментальних дослідженнях було показано, що одноразове призначення L-аргініну тваринам з моделями гіперхолестеринемії достовірно покращувало ЕЗВД як у судинах опору, так і на рівні мікроциркуляції [14, 19, 21]. На тих же моделях продемонстровано, що тривале пероральне лікування L-аргініном не тільки зменшує вираженість дисфункції ендотелію, а й знижує швидкість формування атером в аорті і вінцевих артеріях.

Також показано, що збагачення дієти L-аргініном зменшує агрегацію тромбоцитів, адгезію моноцитів до ендотеліоцитів і проліферацію гладеньких міоцитів [22]. У хворих з гіперхолестеринемією парентеральне введення L-аргініну покращує ЕЗВД як у периферичних судинах (артерія плеча [9]), так і увінцевих артеріях [6, 13, 14]. Вплив тривалого перорального застосування L-аргініну на прояви дисфункції ендотелію у людей залишається не доведеним [3].

У той же час у літературі знаходимо дані про те, що аргінін має багатобічний інгібіруючий вплив на процеси розвитку і прогресування атеросклерозу:

1. пригнічує активацію й адгезію лейкоцитів до ендотелію;

2. пригнічує синтез протеїнів адгезії: VCAM-1, MCP-1;

3. ефективно знижує продукцію і концентрацію вільних радикалів у плазмі і тканинах (NO – найбільш потужний ендогенний антиоксидант). Доведено той факт, що надлишкова продукція вільних радикалів (через механізм NF-kb) є універсальним стимулятором вищевказаних процесів. Обґрунтованою є гіпотеза, що механізм NF-kb є кінцевою ланкою впливу різних факторів ризику розвитку ІХС;

4. пригнічує синтез ендотеліну-1 – найбільш потужного ендогенного вазоконстриктора та стимулятора проліферації і міграції гладеньких міоцитів стінки судини;

5. перешкоджає надлишковому нагромадженню позаклітинного матриксу;

6. пригнічує синтез асиметричного диметиларгініну – нещодавно описаного фактора ризику виникнення ІХС, найпотужнішого ендогенного стимулятора оксидантного стресу;

7. зменшує адгезію тромбоцитів і підвищену згортуваність крові.

З вищевикладеного цілком логічно можна зробити припущення, що терапія аргініном – новий якісний крок у боротьбі з атеросклерозом.

Однак на цьому потенційні сприятливі фармакодинамічні властивості аргініну не вичерпуються. Наприкінці 90-х років почали з’являтися роботи, у яких описувався самостійний антиангінальний ефект препарату. Цікавими є результати спільного дослідження ізраїльських і американських вчених [1], у якому взяли участь 10 хворих зі стабільною стенокардією напруження IV функціонального класу (ФК). Раніше всі вони перенесли оперативне лікування ІХС (стентування чи шунтування) і до початку проекту одержували класичну комбіновану антиангінальну терапію (b-адреноблокатори, антагоністи кальцію, нітрати, аспірин, статини). До їхньої схеми лікування вводили аргінін, що привело до таких змін: у 7 пацієнтів ФК стабільної стенокардії змінився на II, у одного – на III, у 2 – ФК не змінився. Вже через 1 міс після початку лікування спостерігали позитивні біохімічні зрушення. Аргінін призначали у дозі 9 г/доб, курс лікування – 3 міс. Варто зазначити, що ефект спостерігали лише у фазі активного лікування – через 3 міс після завершення курсу терапії в усіх хворих знову відзначали стабільну стенокардію IV ФК.

Ці факти знайшли підтвердження у дослідженнях інших авторів, у яких аргінін призначався у дозах 5–9 г/доб [2].

У наш час знову звернули увагу на аргінін. Раніше було показано, що аргінін поліпшує функцію ендотелію у хворих з метаболічним синдромом Х [11, 22]. На останньому європейському конгресі кардіологів у Мюнхені (вересень 2004) була представлена робота ізраїльських учених, в якій показано, що покращення функції ендотелію у цієї категорії хворих супроводжується істотним покращенням якості життя – зменшенням кількості нападів стенокардії.

Діючими речовинами препарату кораргін є L-аргінін та інозин. Інозин – пуриновий нуклеозид, попередник синтезу аденілових мононуклеотидів, впливає на обмін речовин у міокарді, зокрема, підвищує активність ряду ферментів циклу Кребса, сприяє активації метаболізму в умовах гіпоксії.

В експерименті показано, що кораргін має виражені вазодилатуючі властивості за рахунок синергічної дії L-аргініну та інозину.

Матеріал і методи

У дослідженні взяли участь 30 пацієнтів, які перебували на стаціонарному або амбулаторному лікуванні в Інституті кардіології ім. М.Д. Стражеска. У 4 пацієнтів віком у середньому (44,0±4,2) року реєстрували гіперхолестеринемію, у 7 осіб віком у середньому (52,0±3,8) року – стенокардію напруження І ФК, у 19 – стенокардію напруження ІІ ФК. 19 пацієнтів палили, у 9 осіб виявили гіпертонічну хворобу. Всі хворі із стенокардією напруження ІІ ФК приймали аспірин, 4 – антагоністи кальцію, 15 пацієнтів – b-адреноблокатори. Середпацієнтів із стенокардією напруження І ФК антагоністи кальцію отримували 7 осіб, аспірин – також 7 осіб. Лікування кораргіном* проводили на тлі фіксованої комбінації препаратів базисної терапії. Пацієнти були розподілені на три групи по 10 осіб у кожній. Пацієнти групи А отримували досліджуваний препарат по 1 таблетці 3 рази на добу через рівні проміжки часу; хворі групи Б – по 2 таблетки 3 рази на добу через рівні проміжки часу; пацієнти групи В – по 3 таблетки 3 рази на добу через рівні проміжки часу. Пацієнтам, які готувалися чи в недалекому минулому перенесли інтервенції на вінцевих судинах (всі – стентування), препарат призначали у максимальній дозі – у такий спосіб ми намагалися знизити імовірність розвитку рестенозів. Курс лікування тривав 2 міс.

Базисна терапія включала використання стандартних груп антиангінальних препаратів: b-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів, нітратів. Не призначали препарати, які покращували функцію ендотелію (статини, карведилол, раміприл).

Усім пацієнтам проводили обстеження із застосуванням клінічних, лабораторних та інструментальних методів.

Результати та їх обговорення

У всіх пацієнтів досліджували реактивність судин. У пацієнтів різних груп істотно не відрізнялися вихідні діаметри судин, ступінь реактивної гіперемії, який визначали за даними тесту Целермайєра–Соренсена (табл. 1). У хворих групи А не виявлено впливу даного дозового режиму кораргіну на параметри ЕЗВД. У хворих групи Б спостерігали чітку тенденцію до зростання ЕЗВД, при цьому різниця (D) збільшення ЕЗВД до і після лікування становила (1,60±0,54) % (табл. 2). І лише у хворих групи В, які приймали кораргін у найбільш високих дозах, було зафіксовано достовірне збільшення ЕЗВД після лікування, проте цей показник не досягав норми (9–12 %).

Таблиця 1 Результати тесту Целермайєра-Соренсена

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими до лікування (Р<0,05). Те саме у табл. 2.

Таблиця 2 Динаміка показників гемодинаміки під впливом терапії кораргіном

Ендотелійнезалежна вазодилатація не покращилася в жодній з досліджуваних груп. Значне (більше 4,5 %) покращення ЕЗВД було виявлено у 1 (10 %) особи групи Б і 5 (50 %) осіб групи В.

На фоні застосування кораргіну не спостерігали достовірних змін показників частоти скорочень серця (ЧСС), систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ) артеріального тиску. Таким чином, дію кораргіну не можна пояснити через прямий вплив на параметри гемодинаміки.

У дослідженні було показано, що при лікуванні протягом 2 міс кораргіном у дозі 9 таблеток на добуістотно покращується ЕЗВД у хворих зі стабільною стенокардією напруження. Досить цікавим є вивчення таких питань:

– Наскільки тривалим є досягнуте покращення функції ендотелію?

– Наскільки адекватним є такий дозовий режим?

З’ясувавши перше питання, можна отримати відповідь на запитання: чи потрібно приймати кораргін постійно, чи досить курсової терапії?

У нашій роботі було показано, що лише при застосуванні максимальної дози препарату вдалося досягти достовірного покращення ЕЗВД, причому механізм цього процесу не встановлено (на цьому етапі дослідження таке завдання не ставилося).

Сприятливого впливу на ендотелій вдалося досягти при застосуванні відносно низької дози аргініну – лише 0,9 г/доб. Практично у всіх закордонних роботах цього ефекту вдавалося досягти при використанні набагато вищих доз. Ймовірно, цей факт можна пояснити синергічною (потенціюючою?) дією інозину – одного з найбільш часто використовуваних представників метаболічної групи у кардіології.

Препарат кораргін достовірно покращує ЕЗВД у пацієнтів з гіперхолестеринемією і хворих зі стабільною стенокардією напруження I–III ФК на фоні супутньої легкої і помірної артеріальної гіпертензії. Значне покращення ЕЗВД виявили у 5 (50 %) пацієнтів групи В і у 1 (10 %) пацієнта групи Б.

Таким чином, у нашому дослідженні показано, що лікування кораргіном протягом 2 міс покращує ЕЗВД у плечовій артерії у хворих з ІХС. У наш час доведено, що дисфункція ендотелію є потужним незалежним фактором ризику у хворих із серцево-судинними захворюваннями [23], особливо у пацієнтів з ІХС, в патогенезі якої оксидантний стрес відіграє провідну роль. Логічно припустити, що використання препаратів з властивостями ендотеліопротекторів може мати переваги при лікуванні ІХС [7, 8].

У цій роботі ми досліджували функцію ендотелію у плечовій артерії, використовуючи її ультразвукове сканування. Доведено, що ЕЗВД зумовлена переважно викидом оксиду азоту клітинами ендотелію у відповідь на зростання напруження стінки судини у момент реактивної гіперемії [10, 20]. Між ступенями дисфункції ендотелію у плечовій артерії та у системі вінцевих артерій існує досить тісний кореляційний зв’язок [12]. Нещодавно було продемонстровано, що дисфункція ендотелію має прогностичне значення. Передбачається, що втручання, які покращують ЕЗВД, можуть мати велике клінічне значення для визначення прогнозу у таких хворих. Необхідно проводити подальші дослідження для вивчення цієї можливості [16].

Література

1. Blum A., Porat R., Rosenschtein U. Clinical and inflammatory effects of dietary L-arginine in patients with intractable angina pectoris // Amer. J Cardiology. – 1997. – Vol. 80. – P. 1488-1490.
2. Ceremuzynski L., Chamiec T., Herbaczynska-Cedro K. Effect of supplemental oral L-arginine on exercise capacity in patients with stable angina pectoris // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 80. – P. 331-333.
3. Clarkson P., Adams M.R., Powe A.J. Oral L-arginine improves endothelium-depended dilation in hypercholesterolemic youhg adults // The American Society for Clinical Investigation. – 1996. – Vol. 97, № 8. – P. 1989-1994.
4. Cooke J.P., Singer A.M., Tsao P. et al. Antialherogenic effects of L-arginine in the hypercholesterolemic rabbit // J. Clin. Invest. – Vol. 90. – P. 1168-1172.
5. Diaz M.N., Frei B., Vita J.A., Keaney J.F. Antioxidants and atherosclerotic heart disease // New Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 337. – P. 408-416.
6. Drexler I.I., Zciher A.M. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolaemic patients by L-arginine // Lancet. – 1991. – Vol. 338. – P. 1546-1550.
7. Halcox J., Schenke W.H., Zalos G. Prognostic Value of coronary vascular endotelial dysfunction // Circulation. – 2002. – № 6. – P. 653-658.
8. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. Endothelian dysfunction, oxydative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease // Circulation. – 2001. – № 27. – P. 2673-2678.
9. Hirooka Y., Egashira T., Imaizumi T. et al. Effect of L-arginine on acetylcholine-induced endothelium-dependent vasodilation differs between the coronary and forearm vasculatures in humans // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1994. – Vol. 24. – P. 948-955.
10. Joannides R., Haefeli W.E., Linder L. et al. Nitric-oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – P. 1314-1319.
11. Egashira K., Hirooka Y., Mohri M. Effects of L-arginine supplementationon endothelium-depended coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms // Circulation. – 1996. – Vol. 94, № 2. – P. 130-134.
12. Kugiyama K., Ohgushi M., Motoyama T. et al. Nitric oxide-mediated flow-dependent dilation is impaired in coronary arteries in patients with coronary spastic angina // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 30. – P. 920-926.
13. Kugiyama K., Yasue H., Okumura K. et al. Nitric oxide activity is deficient in spasm arteries of patients with coronary spastic angina // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 266-272.
14. Kuo L., Davis M.J., Cannon M.S., Chilian W.M. Pathophysiological consequences of atherosclerosis extend into the coronary microcirculation. Restoration of endothelium-dependent responses by L-arginine // Circ. Res. – 1992. – Vol. 70. – P. 465-476.
15. Motoyama T., Kawano H., Kugiyama K. et al. Flow-mediated, endothelium-dependent dilatation of the brachial arteries is impaired in patients with coronary spastic angina // Amer. Heart J. – 1997. – Vol. 133. – P. 263-267.
16. Murakami T., Mizuno S., Kaku B. Clinical morbidities in subjects with Doppler-evaluared endothelial dysfunction of coronary artery (Abstr.) // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 31. – P. 419.
17. Palmer R.M.J., Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor // Nature. – 1986. – Vol. 320. – P. 454-456.
18. Palmer R.M., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine // Nature (Lond.). – 1988. – Vol. 333. – P. 664-666.
19. Rossitch E., Alexander Jr.E., Black P.M., Cooke J.P. L-arginine normalizes endothelial function in cerebral vessels from hypercholesterolemic rabbits // J. Clin. Invest. – 1991. – Vol. 87. – P. 1295-1299.
20. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Spiegelhalter D.J. et al. Noninvasive measurement of human endothelium-dependent arterial responses: accuracy and reproducibility // Brit. Heart J. – 1995. – Vol. 74. – P. 247-253.
21. Sorersen T.J., Uchata A., Gerhard M.D. et al. Close relationship of endothelial cell function in the human coronary and peripheral circulations // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1995. – Vol. 26. – P. 1235-1241.
22. Tsao P.S., Thcilmcier G., Singer L.L. et al. L-arginine attenuates platelet reactivity in hypercholesterolemic rabbits // Arteriosle. Tromb. – 1994. – Vol. 14. – P. 1529-1533.
23. Vita J., Keaney J.F. Endothelial function. A barometer for cardiovascular risk // Circulation. – 2002. – № 6. – P. 640-642.

Influence of corargin on endothelial dysfunction in patients with ischemic heart disease

М.І. Lutay, V.А. Slobodskyy, V.S. Berestovenko, О.І. Moiseyenko

Oral L-arginine (the substrate for endothelium-derived nitric oxide) attenuates endothelial dysfunction and atheroma formation, but it’s effect in humans with CAD isn’t clearly known. Using high resolution external ultrasound, we studied arterial dilation in 30 subjects with CAD aged (54±5) years, with known endothelial dysfunction. Each subject was studied before and after 8 wk of corargine (39 tabs/day) in an open study. Brachial artery diameter was measured at rest, during increased flow (causing endothelium-dependent dilation, EDD) and after sublingual glyceryl trinitrate (causing endothelium-independent dilation). After corargine (9 tabs/day) EDD improved from (4,61±0,51) to (7,22±0,71) % (P<0,05). At the same time, there was no significant change in response to glyceryl trinitrate. Lower doses didn’t change both endothelium-dependent and independent vascular responses. Dietary supplementation with L-arginine significantly improves EDD in subjects with CAD, and this may have a favourable impact on the atherogenic process.