Ключевые слова: сердечная недостаточность, метаболическая миопатия, энергетический метаболизм, лечение

Сердечную недостаточность (СН) рассматривают как завершающий и, к сожалению, фатальный этап развития любого сердечно-сосудистого заболевания [31, 46]. Среди многочисленных факторов, обусловливающих возникновение и прогрессирование СН, нарушение структурно-функционального состояния мышечной ткани не фигурирует в качестве ключевого механизма, определяющего прогноз и исход заболевания [39]. К настоящему времени накоплен огромный фактический материал, свидетельствующий о ведущей роли метаболических расстройств миокарда и скелетных мышц в манифестации и прогрессировании СН. Особенностям эволюции метаболической миопатии при СН и посвящен этот обзор.

Особенности энергетического обмена миокарда

Адекватная продукция макроэргических субстратов миокардиоцитами является тонко регулируемым процессом, тесно взаимосвязанным не только с функциональными потребностями активного (контрактильного) и пассивного (структурного) элементов сердечной мышцы, но и с интенсивностью функционирования ионных насосов, челночных транспортных систем, накопления конформационных изменений макромолекул. Последнее во многом детерминируется адекватностью поступления субстратов и продуктов окисления. Основной вклад в глобальную продукцию макроэргов (70–80 % всего пула ресинтезированного АТФ и креатинфосфата) вносит система митохондриального окисления свободных жирных кислот (СЖК). Вместе с тем, в цитозоле локализована достаточно мощная система аэробного гликолиза, обеспечивающая синтез 20–30 % АТФ, АДФ и креатинфосфата [42]. Обе системы продукции макроэргов находятся в тесных взаимоотношениях, подвергаются многоуровневой ауторегуляции, способствующей “переключению” направления преимущественного синтеза высокоэнергетических субстратов в зависимости от метаболической ситуации [53]. Среди месенджеров, обеспечивающих сохранение глобальной продукции макроэргов клеткой и оптимальное сопряжение гликолиза и липолиза, с одной стороны, и окислительного фосфорилирования – с другой, рассматривают сигнальные молекулы (О², Н⁺, Са²⁺), фосфоламбан, креатинфосфат, АТФ, рН цитозоля, НАДФЧН, состояние внутриклеточных редокс-систем, карнитинового транспорта, малат-аспартатного челночного механизма, цикла Робертса [9, 67]. В то же время до сих пор так и не ясно, какой именно месенждер играет ключевую роль в поддержании сбалансированности продукции макроэргов при повышении их расходования в результате увеличения гемодинамической производительности миокарда [54]. Наиболее вероятными кандидатами могут быть ион Са²⁺, модулирующий активность АТФазы миозина и саркоплазматического ретикулума (СПР), с одной стороны, и митохондриальная дегидрогеназа и F0/F1-АТФаза – с другой [4].

Необходимо отметить, что с биохимической точки зрения макроэрги, ресинтезированные в цитозоле и митохондрии, не только являются пространственно компартментализированными молекулами, но и отвечают за энергетическое обеспечение часто различных внутриклеточных процессов [12, 59]. В качестве универсального субстрата, отвечающего за транспорт фосфатной группы между молекулами АТФ и креатином, клеткой используется креатинфосфокиназа (КФК), имеющая четыре различные изоформы со специфическими характеристиками, зависящими от вида ткани [69]. Функционально-пространственная сопряженность (coupling) между генерациями АТФ и изоформами КФК лежит в основе кинетического и термодинамического контроля за уровнем продукции макроэргов митохондриями и расходом пула адениловых нуклеотидов [28].

Необходимо отметить, что система КФК играет большую роль в процессах локальной продукции макроэргов, особенно в СПР, и их взаимодействия с окислительным фосфорилированием в цикле трикарбоновых кислот, который осуществляется в митохондриях [19]. Более того, иногда наличие такого взаимодействия позволяет клетке использовать альтернативные источники продукции макроэргических фосфатов, особенно в условиях избытка акцепторов электронов и снижения рН в цитозоле, ингибирующем, как известно, ключевые ферменты гликолиза [29]. Однако мощность внутриклеточных челночных систем ограничена и не сравнима с возможностями b-окисления [13].

В целом, энергетический метаболизм миокарда в физиологических условиях отличается высокой экономизацией в отношении клеточных функций, не относящихся к процессам функционирования контрактильного элемента клетки. Структурная архитектоника внутриклеточных органелл кардиомиоцита позволяет в достаточно полной мере использовать возможности альтернативной продукции макроэргов для собственного пассивного (структурного) элемента.

Значение нарушений энергетического обмена миокарда в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности

Механизмы, приводящие к манифестации СН, достаточно разнообразны: от ишемической болезни сердца и клапанных пороков до генетически детерминированных кардиомиопатий. В любом случае принципиальным морфологическим субстратом этого процесса является разобщение между контрактильным усилием, развиваемым миофибриллами, и интенсивностью глобальной продукции макроэргических субстратов [48]. Это достаточно упрощенная схема, не включающая серьезных проблем транспорта и утилизации ресинтезированных макроэргических фосфатов, снижения чувствительности контрактильных белков к С^а2+, нарушения функционирования редокс-систем, формирования оксидантного стресса, ограничения в переключении окисления СЖК в направлении гликолиза и многое другое. Однако физиологический смысл предшествующей фразы останется прежним. Оптимальный биоэнергетический потенциал кардиомиоцита определяется рядом факторов, таких как адекватная доставка субстратов окисления в митохондрии, высокая сопряженность окисления и фосфорилирования в митохондриях, адекватная конвертация АДФ в АТФ на мембране митохондрий, эффективный транспорт макроэргов к сайтам утилизации и поддержка уровня энергетической продукции. Нарушения на любом из этих этапов, в принципе, способны инициировать формирование различных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как дилатационная и гипертрофическая кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца [2].

Формирование СН ассоциируется с уменьшением экспрессии энзимов цикла трикарбоновых кислот, ответственных за окисление СЖК, и повышением пула макроэргов, ресинтезированного в результате гликолиза. Более того, фетализация миокарда, инициированная нейрогуморальной активацией, способствует ревизии и фетального энергетического паттерна, основанного на аэробном гликолизе [58]. Вместе с тем, несмотря на повышение активности гликолитической цепи окисления, общий объем макроэргов, ресинтезированный в результате этого процесса, остается низким, в основном за счет снижения аккумуляции лактата. Это приводит к метаболической дезадаптации и прогрессирующему падению энергетического обеспечения основных функций кардиомиоцита [34]. Установлено, что при СН в миокарде наблюдается значительное снижение транспортных протеинов GLUT-1 и GLUT-4, а также мРНК гликогенсинтетазы и повышение активности транспорта лактата [27]. Необходимо отметить, что по мере прогрессирования СН интенсивность потребления лактата снижается, особенно у пациентов с дилатационной кардиомипатией [14]. Вместе с тем, многие изменения в экспрессии внутриклеточных транспортных протеинов при СН до конца не ясны. Так, снижение пула GLUT-4 приводит к формированию гипертрофии миокарда [1], тогда как избыточная экспрессия GLUT-1 способствует нормализации соотношения креатинфосфат/АТФ и препятствует манифестации СН, индуцированной перегрузкой объемом [35].

Большое значение имеют нарушения морфологической структуры, архитектоники и объема митохондрий в кардиомиоцитах пациентов с СН [51], что негативно отражается на активности окисления СЖК [44]. При этом тяжесть митохондриального повреждения тесно коррелирует с плазменным пулом норадреналина, величиной фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) и конечно-диастолическим давлением в ЛЖ [49]. В экспериментальных исследованиях установлено, что нарушение морфо-функционального состояния митохондрий при СН неизбежно приводит к ограничению конвертации АДФ в АТФ, снижению интенсивности карнитинового и малат-аспартатного челночных механизмов, активности КФК, в том числе и митохондриальной, что сопровождается прогрессирующим снижением отношения креатинфосфат/АТФ в цитозоле [72]. Формирующийся внутриклеточный ацидоз приводит к депрессии активности ключевых ферментов гликолиза, снижению утилизации лактата, депонированию кальция в фосфатных ловушках Кюблера–Катца, индукции оксидантного стресса и депрессии контрактильных качеств фибриллярных белков [6].

Таким образом, фосфорилизационный потенциал кардиомиоцита оказывается существенно ограниченным и недостаточным для поддержания эффективности трансмембранных ионных насосов [60]. Последние, как известно, непосредственно модулируют кальциевый гомеостаз, играющий центральную роль в реализации контрактильной функции миофибрилл [20, 56, 71]. В целом ограничение окисления СЖК за счет редукции пула компартментализированной АТФ в условиях низкой производительности гликолиза снижает контрактильный резерв миофибрилл [16]. В конечном итоге большинство исследователей склоняется к убеждению о том, что нарушение активного транспорта ресинтезированных макроэргов может играть такую же роль в пролонгации метаболических нарушений, как и глобальное снижение продукции высокоэнергетических фосфатов [20].

В последующем нарушение структуры и функции внутриклеточных мембран создает условия для реализации водно-электролитной дизрегуляции и прогрессирующей деградации цитоскелета кардиомиоцита [29], что пролонгирует альтеративные изменения в миокарде [8, 26]. Истощение основных путей окисления субстратов параллельно с дефектом систем транспорта и утилизации макроэргов снижает интенсивность фосфорилирования кардиопротекторных K_ATP-зависимых каналов, экспрессию генов основных внутриклеточных сигнальных систем [20]. Все это приводит к манифестации и прогрессированию систолической дисфункции, реализующейся в ограничении мощности и скорости контракции миофибрилл [2, 3, 48]. Нарушение кальциевого гомеостаза оказывается одним из ключевых вторичных месенджеров, опосредующим влияние дефекта энергопродукции [60].

Таким образом, можно сделать вывод, что дефект энергетических каскадов кардиомиоцитов играет большую роль в манифестации СН, независимо от ее этиологии.

Особенности энергетического метаболизма скелетных мышц в физиологических условиях и при сердечной недостаточности

Скелетная мышца является гетерогенной по своей пространственно-функциональной архитектонике тканью, включающей в себя миофибриллы различных типов, характеризующиеся разнообразными контрактильными качествами и интенсивностью энергетического метаболизма. Паттерн и скорость контракции миофибрилл во многомопосредуются изоформами миозина, а также уровнем продукции, доставки и утилизации макроэргических соединений. При этом высокая скорость контракции достигается за счет фактически мгновенной утилизации энергии макроэргов. Последнее качество миофибрилл достигается за счет аккумуляции фосфокреатина и высокой активности миозин-АТФазы и КФК, позволяющих ресинтезировать и транспортировать достаточное количество АТФ [64]. При этом объем компартментализированных макроэргов пропорционален интенсивности их расходования при функционировании контрактильного элемента миофибрилл. Дефицит депонированных фосфатов, инициируемый чрезмерной физической нагрузкой, восполняется за счет мощности гликолитического окисления [32]. При этом различные скелетные миофибриллы могут существенно различаться между собой по способности митохондрий модулировать синтез макроэргов и осуществление их транспорта к сайтам утилизации [73].

Дисфункция миокарда способствует нейрогуморальной активации, приводящей, в свою очередь, к повышению периферического сопротивления и индукции процессов ремоделирования артерий. Все это носит генерализованный характер, приводя к прогрессирующему ухудшению функции эндотелия в дебюте заболевания, а впоследствии – к тяжелой модификации архитектоники артерий, не только венечных, но и сосудов паренхиматозных органов и мускулатуры, в том числе скелетной. Установлено, что степень редукции физической работоспособности пациентов с СН тесно коррелирует не только с нарушением глобальной контрактильности миокарда, но и с интенсивностью микроциркуляции в скелетных мышцах. Этот факт подчеркивает важную роль дефекта периферической гемодинамики в формировании и прогрессировании миопатии при СН. Необходимо обратить внимание на то, что морфологическим субстратом миопатии при СН является прогрессирующее ремоделирование артерий, способствующее глубокому нарушению процессов энергетического обмена, ассоциированного с изменениями морфологического типа миофибрилл, процессами их атрофии и экспансии коллагенового каркаса. Установлено, что редукция объемной скорости кровотока в зоне микроциркуляции скелетных мышц инициирует снижение удельного веса миофибрилл I типа, резистентных к длительной нагрузке (fatigue-resistant fibres), и увеличение пула миофибрилл II типа (fatiguable fibres) [68]. В последних увеличена экспрессия фетальных протеинов, редуцирован объем митохондрий, снижена чувствительность контрактильных белков к Са²⁺,ограничена ретенция Са²⁺ в СПР [14, 38, 47]. Все это приводит к достаточно низкому общему уровню глобальной энергопродукции. Так, установлено, что снижение объема митохондрий в миофибриллах пациентов с СН непосредственно коррелирует с сокращением объема выполняемой аэробной нагрузки [17]. Вместе с тем, подобная модификация структуры миофибрилл существенным образом повышает мышечную резистентность ткани к ишемии [21]. С другой стороны, снижение физической активности при СН может модулироваться и другими факторами, непосредственно не связанными с альтерацией миофибрилл [55]. Так, в анимационных моделях СН было установлено, что снижение глобальной продукции макроэргических фосфатов регистрируется как в миофибриллах с преимущественно гликолитическим типом энергопродукции, так и с преимущественно ассоциированнным с СЖК, а также в диафрагме, в которой удельный вес миофибрилл обоих типов практически одинаков [14]. В ряде исследований было установлено, что ведущую роль в инициации процессов раннего утомления скелетных мышц при СН может играть не альтерация миофибрилл и снижение пула митохондрий, а скорее нарушения соотношения цитозольных и митохондриальных изоформ КФК [70]. Как и для миокардиоцитов, альтерация изоформ КФК в скелетных миофибриллах может способствовать ограничению транспорта макроэргов к сайтам утилизации [24], что в целом приводит к нарушению кальциевого гомеостаза, снижению его ретенции из СПР и чувствительности к нему контрактильных белков [17, 18].

Все эти процессы определяют достаточно важный патогенетический этап формирования миопатии при СН, физиологическим смыслом которого является противодействие функционально-структурному разобщению скелетной мышечной ткани в условиях увеличения межкапиллярного расстояния, снижения интенсивности кровотока в зоне микроциркуляции, уменьшения количества функционирующих капилляров за счет прогрессирования процессов ремоделирования артерий [45]. Таким образом, экономизация энергетического обмена мышечной ткани осуществляется за счет экспрессии фетальных белков, конформации которых менее энергоемки и могут в большей степени покрываться за счет аэробного гликолиза при лимитировании активности окисления СЖК в цикле Кребса [40]. Вместе с тем, развиваемое контрактильное усилие таких миофибрилл в целом существенно ниже. Кроме того, у человека снижение уровня физической активности непосредственно приводит к редукции окислительного фосфорилирования в митохондриях, что модулирует еще более низкий базальный уровень продукции макроэргов миофибриллами [40]. В целом можно заключить, что протекция энергетического обмена в мышечной ткани у больных с СН, вероятно, может стать еще одной мишенью для фармакологического вмешательства.

Основные патофизиологические механизмы возникновения метаболической миопатии при сердечной недостаточности

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе недостаточной энергопродукции митохондриями и дефекта транспортных макроэргических систем, все еще недостаточно полно установлены. Известно, что важнейшую роль в этих процессах играют снижение транскрипции митохондриальных протеинов и увеличение скорости митохондриальной деградации, возможно, связанные с негативным влиянием нейрогуморальной и цитокиновой активации [22]. Митохондриальный биогенез непосредственно зависит от экспрессии ряда ядерных и митохондриальных генов. Митохондрия экспрессирует собственную мРНК, способную кодировать синтез 13 субъединиц системы окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Базальный уровень энергопродукции обеспечивается потенциалом мРНК миотхондрии и транскрипционными факторами ядра. К последним относятся ядерный респираторный фактор (nuclear respiratory factor – NRF) и рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом гамма (PPARg), играющие ведущую роль в ядерно-митохондриальной коммуникации. NRF связывает и активирует промоторы различных ядерных генов, кодирующих экспрессию структурных компонентов OXPHOS, что приводит к синтезу митохондриального транскрипционного фактора А (mtTFA). Последний регулирует репликацию митохондриальной мРНК и транскрипцию [50]. Через взаимодействие NRF PPARg участвуют в митохондриальном биогенезе [33, 50]. Кроме того, PPARg обладают способностью активировать один из важнейших лиганд-зависимых факторов, активирующих окисление СЖК, – PPARa. Установлено, что гипертрофия миокарда является результатом деактивации PPARa и нарушения экспрессии генов, кодирующих синтез компонентов цикла Кребса [5].

Установлено, что редукция активности окислительного фосфорилирования в миокарде и скелетных мышцах при СН ассоциируется с нарушением репликации митохондриальной мРНК, приводящей к структурным дефектам субъединиц дыхательной цепи цикла Кребса [22]. Важно, что отмеченные изменения энергетического метаболизма сопровождаются снижением экспрессии PPARg, NRF-2a и mtTFA. Причем между экспрессией PPARg, NRF-2a и mtTFA, с одной стороны, и цитохромоксидазами I и IV – важнейшими маркерами митохондриальной активности, с другой, существует прямая корреляционная взаимосвязь [22]. Полагают, что оксидантный стресс, формирующийся у пациентов с СН, является интегральным фактором, связывающим снижение экспрессии митохондриальных протеинов и ядерных факторов транскрипции. N. Suematsu и соавторы (2003) считают, что благодаря оксидантному стрессу реализуются процессы разобщения в системе ядерно-митохондриального взаимодействия, что лежит в основе прогрессирующего снижения глобальной энергопродукции при СН и клинической манифестации метаболической миопатии [57]. В то же время не совсем ясно, можно ли перенести результаты экспериментальных исследований в клиническую практику, даже при условии, что и у человека описаны механизмы down-regulation экспрессии генов, кодирующих синтез структурных компонентов дыхательной цепи? [52]. Во всяком случае до сих пор нет данных, подтверждающих подобную альтерацию биогенеза митохондрий в скелетных мышцах пациентов с СН [22].

Большой проблемой остается и сигнальный механизм, непосредственно обеспечивающий процесс снижения экспрессии (down-regulation) PPARg и ассоциированная с ней редукция окислительного фосфорилирования в скелетных мышцах больных с СН. Среди триггеров этого процесса рассматривают компоненты ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензин II, альдостерон), эндотелин-1, катехоламины, цитокины (прежде всего, интерлейкины и фактор некроза опухоли a) [41], поскольку доказано, что именно они способствуют пролиферации мышечной ткани, и этот эффект опосредован ингибированием PPARg и стимуляцией ядерного фактора kB [11, 23, 66]. Возможно, что определенную роль в индукции метаболической миопатии у больных с СН могут играть генетические мутации генов, кодирующих синтез изоферментов КФК и киназы АМФ-активирующего протеина [3, 61].

Таким образом, нарушение метаболизма миокарда и скелетных мышц у больных с СН рассматривается как важная детерминанта прогрессирования заболевания [3, 36, 63].

Перспективы применения средств метаболической направленности у больных с сердечной недостаточностью

Предполагают, что улучшение продукции, транспорта и утилизации макроэргических фосфатов позволит существенным образом восстановить кальциевый гомеостаз и повысить сопряженность окислительного фосфорилирования и контрактильной способности миофибрилл [15, 25, 35]. Понимание значимости метаболической миопатии в эволюции СН может создать необходимые предпосылки для модификации стратегии лечения. По мнению исследователей, нейрогуморальная блокада, являющаяся основой современной терапии СН, может оказывать лишь косвенное влияние на восстановление энергетического обмена миокарда и скелетной мускулатуры посредством ограничения продукции провоспалительных цитокинов и нейрогормонов. С другой стороны, целью использования средств метаболической направленности вряд ли будет улучшение выживаемости пациентов с СН. Исследователи склоняются к мнению о том, что повышение качества жизни пациентов за счет улучшения переносимости физической нагрузки является вполне достаточным основанием для внедрения этого подхода в клиническую практику. Действительно, существуют сведения об ограничении оксидантного стресса и снижении интенсивности процессов апоптоза миоцитов в результате улучшения обмена СЖК при использовании L-карнитина [36, 65]. В эксперименте пируват способствовал улучшению кальциевого гомеостаза и увеличению развиваемого контрактильного усилия [25]. Триметазидин, редуцирующий активность окисления СЖК, в ряде клинических исследований продемонстрировал высокий кардиопротекторный потенциал, преимущественно за счет повышения роли аэробного гликолиза, снижения интенсивности апоптоза и оксидантного стресса [30]. Уже получены благоприятные результаты применения триметазидина у больных с клинически выраженной СН, развившейся вследствие ишемической болезни сердца [10]. На протяжении 18 мес лечения в условиях плацебо-контролируемого рандомизированного испытания препарат способствовал достоверному снижению функционального класса СН, повышению фракции выброса ЛЖ и толерантности к физической нагрузке. Сюрпризом стало значительное снижение плазменного пула провоспалительного цитокина – С-реактивного протеина. Исследователи полагают, что именно антиоксидантные качества препарата лежат в основе его благоприятного эффекта у пациентов с СН. Кроме того, у пациентов с дилатационной кардиомиопатией триметазидин при длительном применении позволил существенно повысить гемодинамический резерв [7]. Аналогичные результаты были получены и у пациентов с клинически выраженной СН, развившейся вследствие ишемической болезни сердца [37]. P.D. Napoli и соавторы (2005) показали, что триметазидин не только повышает переносимость физических нагрузок у больных с дилатационной кардиомиопатией и СН, но и в некоторой мере инициирует процессы реверсии ремоделирования сердца [43].

В заключение необходимо отметить: существует реальная надежда, что подобные соединения позволят несколько изменить наши представления не только об инотропной поддержке миокарда при СН независимо от ее этиологии (А. Katz, 2000), но и о возможности если не реверсии, то контроля за прогрессированием метаболической миопатии. С другой стороны, транскрипционный каскад митохондрий и рецепторы PPARg могли бы стать еще одной новой мишенью для фармакологического вмешательства, целью которого является восстановление энергетического обмена мышечной ткани. Во всяком случае, идея об ограничении прогрессирования СН посредством восстановления энергетического обмена миокарда и скелетных мышц уже не выглядит как фантастическая.

Литература

1. Abel E.D., Kaulbach H.C., Tian R. et al. Cardiac hypertrophy with preserved contractile function after selective deletion of GLUT4 from the heart // J. Clin. Invest. – 1999. – Vol. 104. – P. 1703-1714.
2. Ashrafian H. Cardiac energetics in congestive heart failure // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 44-45.
3. Ashrafian H., Redwood C., Blair E., Watkins H. Hypertrophic cardiomyopathy: a paradigm for myocardial energy depletion // Trends. Genet. – 2003. – Vol. 19. – P. 263-268.
4. Balaban R.S. Cardiac energy metabolism homeostasis: role of cytosolic calcium // J. Mol. Coll. Cardiology. – 2002. – Vol. 34. – P. 1259-1271.
5. Barger P.M., Kelly D.P. PPAR signaling in the control of cardiac energy metabolism // Trends. Cardiovasc. Med. – 2000. – Vol. 10. – P. 238-245.
6. Beer M., Seyfarth T., Sandstede J. et al. Absolute concentrations of high-energy phosphate metabolites in normal, hypertrophied, and failing human myocardium measured noninvasively with 31P-SLOOP magnetic resonance spectroscopy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2002. – Vol. 40. – P. 1267-1274.
7. Belardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 2164-2170.
8. Belmadani S., Pous C., Ventura-Clapier R. et al. Post-translational modifications of cardiac tubulin during chronic heart failure in the rat // Mol. Cell. Biochem. – 2002. – Vol. 237. – P. 39-46.
9. Bessman S.P., Geiger P.J. Transport of energy in muscle: the phosphorylcreatine shuttle // Science. – 1981. – Vol. 211. – P. 448-452.
10. Brottier L., Barat L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 1990. – Vol. 11. – P. 207-212.
11. Cook S.A., Matsui T., Li L., Rosenzweig A. Transcriptional effects of chronic Akt activation in the heart // J. Biol. Chem. – 2002. – Vol. 277. – P. 22528-22533.
12. Coutu P., Metzger J. M. Genetic manipulation of calcium-handling proteins in cardiac myocytes. II. Mathematical modeling studies // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiology. – 2005. – Vol. 288, № 2. – P. 613-631.
13. Crozatier B., Badoual T., Boehm E. et al. Role of creatine kinase in cardiac excitation-contraction coupling: studies in creatine kinase-deficient mice // FASEBJ. – 2002. – Vol. 16. – P. 653-660.
14. De Sousa E., Veksler V., Bigard X. et al. Dual influence of disease and increased load on diaphragm muscle in heart failure // J. Mol. Cell. Cardiology. – 2001. – Vol. 33. – P. 699-710.
15. Del Monte F., Williams E., Lebeche D. et al. Improvement in survival and cardiac metabolism after gene transfer of sarcoplasmic reticulum Ca2+- ATPase in a rat model of heart failure // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 1424–1429.
16. Dolder M., Walzel B., Speer O. et al. Inhibition of the mitochondrial permeability transition by creatine kinase substrates. Requirement for microcompartmentation // J. Biol. Chem. – 2003. – Vol. 278. – P. 17760-17766.
17. Drexler H., Coats A.J. Explaining fatigue in congestive heart failure // Ann. Rev Med. – 1996. – Vol. 47. – P. 241-256.
18. Drexler H., Riede U., Munzel T. et al. Alterations of skeletal muscle in chronic heart failure // Circulation. – 1992. – Vol. 85. – P. 1751-1759.
19. Dzeja P.P., Terzic A. Phosphotransfer networks and cellular energetics // J. Exp. Biol. – 2003. – Vol. 206. – P. 2039-2047.
20. Dzeja P.P., Redfield M.M., Burnett J.C., Terzic A. Failing energetics in failing hearts // Curr. Cardiol. Rep. – 2000. – Vol. 2. – P. 212-217.
21. Fortin G.D., Zoll J., N’Guessan B. et al. Coordinated changes in mitochondrial function and biogenesis in healthy and diseased human skeletal muscle // FASEBJ. – 2005. – Vol. 19, № 1. – P. 43-52.
22. Garnier A., Fortin D., Delomenie C. et al. Depressed mitochondrial transcription factors and oxidative capacity in rat failing cardiac and skeletal muscles // J. Physiology. – 2003. – Vol. 551. – P. 491-501.
23. Haq S., Choukroun G., Lim H. et al. Differential activation of signal transduction pathways in human hearts with hypertrophy versus advanced heart failure // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 670–677.
24. Hardie D.G., Pan D.A. Regulation of fatty acid synthesis and oxidation by the AMP-activated protein kinase // Biochem. Soc. Trans. – 2002. – Vol. 30. – P. 1064-1070.
25. Hasenfuss G., Maier L.S., Hermann H.P. et al. Influence of pyruvate on contractile performance and Ca2+ cycling in isolated failing human myocardium // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 194-199.
26. Hein S., Kostin S., Heling A. et al. The role of the cytoskeleton in heart failure // Cardiovasc. Res. – 2000. – Vol. 45. – P. 273-278.
27. Johannsson E., Lunde P.K., Heddle C. et al. Upregulation of the cardiac monocarboxylate transporter MCT1 in a rat model of congestive heart failure // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 729-734.
28. Joubert F., Mazet J.L., Mateo P., Hoerter J.A. 31P NMR detection of subcellular creatine kinase fluxes in the perfused rat heart: contractility modifies energy transfer pathways // J. Biol. Chem. – 2002. – Vol. 24. – P. 18469-18476.
29. Kaasik A., Veksler V., Boehm E. et al. From energy store to energy channeling: a study in creatine kinase deficient fast skeletal muscle // FASEBJ. – 2003. – Vol. 17. – P. 708-710.
30. Kantor P.F., Lucine A., Kozak R. et al. The anti-anginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 580-588.
31. Katz A.M. Heart failure. – Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. – 800 p.
32. Katz A.M. Physiology of the heart. – 3rd ed. – N.Y.: Lippincott Williams & Wilkins, Raven Press, 2001. – 560 p.
33. Lehman J.J., Kelly D.P. Transcriptional activation of energy metabolic switches in the developing and hypertrophied heart // Clin. Exp. Pharmacol. Physiology. – 2002. – Vol. 29. – P. 339-345.
34. Leong H.S., Brownsey R.W., Kulpa J.E., Allard M.F. Glycolysis and pyruvate oxidation in cardiac hypertrophy – why so unbalanced? // Comp. Biochem. Physiol. Mol. Integr. Physiology. – 2003. – Vol. 135. – P. 499-513.
35. Liao R., Jain M., Cui L. et al. Cardiac-specific overexpression of GLUT1 prevents the development of heart failure attributable to pressure overload in mice // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 2125-2131.
36. Lopaschuk G.D., Rebeyka I.M., Allard M.F. Metabolic modulation: a means to mend a broken heart // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 140-142.
37. Lu C., Dabrowski P., Fracasso G. et al. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease: a double-blind, placebo-controlled, crossover study // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 82. – P. 898-901.
38. Lunde P.K., Dahlstedt A.J., Bruton J.D. et al. Contraction and intracellular Ca2+ handling in isolated skeletal muscle of rats with congestive heart failure // Circ. Res. – 2001. – Vol. 88. – P. 1299-1305.
39. Massie B., Conway M., Yonge R. et al. Skeletal muscle metabolism in patients with congestive heart failure: relation to clinical severity and blood flow // Circulation. – 1987. – Vol. 76. – P. 1009-1019.
40. Mettauer B., Zoll J., Sanchez H. et al. Oxidative capacity of skeletal muscle in heart failure patients versus sedentary or active control subjects // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 38. – P. 947-954.
41. Molkentin J.D., Dorn G.W. Cytoplasmic signaling pathways that regulate cardiac hypertrophy // Ann. Rev. Physiology. – 2001. – Vol. 63. – P. 391-426.
42. Mootha V.K., Arai A.E., Balaban R.S. Maximum oxidative phosphorylation capacity of the mammalian heart // Amer. J. Physiology. – 1997. – Vol. 41. – P. 769-775.
43. Napoli P.Di., Taccardi A.A., Barsotti A. Long-term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. – 2005. – Vol. 91. – P. 161-165.
44. Ning X.H., Zhang J.Y., Liu J.B. et al. Signaling and expression for mitochondrial membrane proteins during left ventricular remodeling and contractile failure after myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 282-287.
45. Poole-Wilson P.A., Ferrari R. Role of skeletal muscle in the syndrome of chronic heart failure // J. Mol. Coll. Cardiology. – 1996. – Vol. 28. – P. 2275-2285.
46. Redfield M.M., Jacobsen S.J., Burnett J.C.Jr. et al. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 194-202.
47. Reiken S., Lacampagne A., Zhou H. et al. PKA phosphorylation activates the calcium release channel (ryanodine receptor) in skeletal muscle: defective regulation in heart failure // J. Coll. Biol. – 2003. – Vol. 160. – P. 919-928.
48. Saavedra W.F., Paolocci N., St John M.E. et al. Imbalance between xanthine oxidase and nitric oxide synthase signaling pathways underlies mechanoenergetic uncoupling in the failing heart // Circ. Res. – 2002. – Vol. 90. – P. 297-304.
49. Sabbah H.N., Sharov V., Riddle J.M. et al. Mitochondrial abnormalities in myocardium of dogs with chronic heart failure // J. Mol. Cell. Cardiology. – 1992. – Vol. 24. – P. 1333-1347.
50. Scarpulla R.C. Nuclear activators and coactivators in mammalian mitochondrial biogenesis // Biochem. Biophys. Acta. – 2002. – Vol. 1576. – P. 1-14.
51. Schaper J., Froede R., Hein St Buck A. et al. Impairment of the myocardial ultrastructure and changes of the cytoskeleton in dilated cardiomyopathy // Circulation. – 1991. – Vol. 83. – P. 504-514.
52. Scheubel R.J., Tostlebe M., Simm A. et al. Dysfunction of mitochondrial respiratory chain complex I in human failing myocardium is not due to disturbed mitochondrial gene expression // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2002. – Vol. 40. – P. 2174-2181.
53. Shearer J., Fueger P.T., Rottman J.N. et al. AMPK stimulation increases LCFA but not glucose clearance in cardiac muscle in vivo // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 287, № 5. – P. 871-877.
54. Shimizu J., Todaka K., Burkhoff D. Load dependence of ventricularperformance explained by model of calcium–myofilament interactions // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiology. – 2002. – Vol. 282. – P. 1081-1091.
55. Simonini A., Long C.S., Dudley G.A. et al. Heart failure in rats causes changes in skeletal muscle morphology and gene expression that are not explained by reduced activity // Circ Res. – 1996. – Vol. 79. – P. 128-136.
56. Spindler M., Engelhardt S., Niebler R. et al. Alterations in the myocardial creatine kinase system precede the development of contractile dysfunction in beta(1)-adrenergic receptor transgenic mice // J. Mol. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 35. – P. 389-397.
57. Suematsu N., Tsutsui H., Wen J. et al. Oxidative stress mediates tumor necrosis factor-alpha-induced mitochondrial DNA damage and dysfunction in cardiac myocytes // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 1418-1423.
58. Taegtmeyer H. Metabolism – the lost child of cardiology // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 1386-1388.
59. Taegtmeyer H. Switching metabolic genes to build a better heart // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 2043-2045.
60. Tian R., Halow J.M., Meyer M. et al. Thermodynamic limitation for Ca2+ handling contributes to decreased contractile reserve in rat hearts // Amer. J. Physiology. – 1998. – Vol. 275. – P. 2064-2071.
61. Tian R., Musi N., D’Agostino J. et al. Increased adenosine monophosphate-activated protein kinase activity in rat hearts with pressure-overload hypertrophy // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 1664-1669.
62. Tian R., Nascimben L., Ingwall J.S., Lorell B.H. Failure to maintain a low ADP concentration impairs diastolic function in hypertrophied rat hearts // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 1313-1319.
63. Veksler V., Ventura-Clapier R. In situ study of myofibrils, mitochondria and bound creatine kinases in experimental cardiomyopathies // Mol. Coll. Biochem. – 1994. – Vol. 133. – P. 287-298.
64. Ventura-Clapier R., Garnier A., Veksler V. Energy metabolism in heart failure // J. Physiology. – 2005. – Vol. 1. – P. 16-23.
65. Vescovo G., Ravara B., Gobbo V. et al. L-Carnitine: a potential treatment for blocking apoptosis and preventing skeletal muscle myopathy in heart failure // Amer. J. Physiol. Coll. Physiology. – 2002. – Vol. 283. – P. 802-810.
66. Watkins H. Genetic clues to disease pathways in hypertrophic and dilated cardiomyopathies // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 1344-1346.
67. Weiss J., Hiltbrand B. Functional compartmentation of glycolytic versus oxidative metabolism in isolated rabbit heart // J. Clin. Invest. – 1985. – Vol. 75. – P. 436-447.
68. Wellner M., Dechend R., Park J.-K. et al. Cardiac gene expression profile in rats with terminal heart failure and cachexia // Physiol. Genomics. – 2005. – Vol. 20, № 3. – P. 256-267.
69. Wyss M., Smeitink J., Wevers R.A., Wallimann T. Mitochondrial creatine kinase – A key enzyme of aerobic energy metabolism // Biochim. Biophys. Acta. – 1992. – Vol. 1102. – P. 119-166.
70. Yamauchi T., Kamon J., Minokoshi Y. et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nat. Med. – 2002. – Vol. 8. – P. 1288-1295.
71. Ye Y., Gong G., Ochiai K. et al. High-energy phosphate metabolism and creatine kinase in failing hearts: a new porcine model // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1570-1576.
72. Zhang J. Myocardial energetics in cardiac hypertrophy // Clin. Exp. Pharmacol. Physiology. – 2002. – Vol. 29. – P. 351-359.
73. Zoll J., Sanchez H., N’Guessan B. et al. Physical activity changes the regulation of mitochondrial respiration in human skeletal muscle // J. Physiology. – 2002. – Vol. 543. – P. 191-200.

A.E. Berezin

Review is dedicated principles of metabolic myopathy manifestation in heart failure. Energetic metabolism of myocardium and skeletal muscles in normal heart and heart failure are developed. Some questions about treatment strategy of metabolic myopathy by metabolic active drugs are considered.