Ключові слова: хвороби системи кровообігу, ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба, іонізуюча радіація, доза, ризик, математичне моделювання

Високий рівень поширеності хвороб системи кровообігу серед учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС [6], великий внесок хвороб системи кровообігу, перш за все ішемічної хвороби серця (ІХС) і гіпертонічної хвороби, у інвалідність і смертність осіб, які постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи, зумовлюють надзвичайну актуальність питання про зв’язок між отриманою дозою іонізуючого випромінювання і ризиком виникнення цих захворювань у віддалений період. Раніше ми повідомляли про зростання поширеності ІХС у осіб, які зазнали впливу радіаційного опромінення [1], але даних про ризик розвитку ІХС і гіпертонічної хвороби у таких осіб в літературі недостатньо [2]. Для вивчення цього питання ми використали когортний метод і метод математичного моделювання ризиків [3–5].

Метою цієї роботи була розробка моделей ризику захворювань системи кровообігу для учасників ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС з використанням результатів когортних досліджень, які базувалися на даних клініко-епідеміологічного реєстру Наукового центру радіаційної медицини АМН України.

Матеріал і методи

Використано результати поглибленого клініко-епідеміологічного дослідження, проведеного у 1992–2001 рр. Оброблено результати обстежень у поліклініці радіаційного реєстру НЦРМ 16 378 осіб, які брали участь у ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС у 1986–1987 рр., але не були працівниками ЧАЕС. З них відібрали осіб, для яких були відомі дозові навантаження. Таким чином було сформовано когорту з 4017 осіб. Розподіл обстежених за отриманою дозою був пуасонівським, а розподіл за віком на час опромінення був нормальним (рис. 1).

Рис. 1. Розподіл учасників ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС 1986–1987 рр.: а – по дозових групах; б – по вікових групах на момент опромінення. Лінія – математично очікуване значення для нормального розподілу.

У когортному дослідженні вивчали тільки первинну захворюваність. Як встановлений уперше розглядали діагноз, уперше зареєстрований при первинному огляді або діагноз, який при огляді на попередніх етапах диспансеризації був відсутнім.

Дані систематизували таким чином: 4 підгрупи за віком на час участі в аварійних роботах (до 30 років; 31–40; 41–50 та 51–60 років), 10 підгруп за терміном дослідження (1992–2001 рр.) і 6 підгруп за дозою зовнішнього опромінення (0,002–0,01; 0,01–0,1; 0,1–0,25; 0,25–0,5; 0,5–1,0; 1–2,2 Ґр).

Для розробки моделей ризику захворювань системи кровообігу було використано метод багатомірного аналізу – модель множинної логістичної регресії, загальна форма якої виражає біноміальну пропорцію r/n, для 0<r<n. Ця модель узгоджує n відгуків (розмір групи), в яких r – кількість випадків захворювань, а n–r – кількість випадків, що не мають цих захворювань, зі значеннями групи асоційованих змінних. Обумовлена значеннями коваріантів (факторів модифікаторів) умовна логістична регресія використовує біноміальну дистрибуцію для моделювання ймовірності спостереження відгуків, які нас цікавлять

При побудові логістичних моделей захворюваності основним методом отримання статистичних оцінок параметрів моделі був метод максимальної правдоподібності [3], який дозволяє отримати надійні оцінки параметрів. Функція максимальної правдоподібності має вигляд:

де r – вихідна змінна (відгук);

Y – очікувана ймовірність захворювання, яка визначається як:

де b – вектор регресійних коефіцієнтів;

z – вектор факторів.

Для аналізу використано пакети статистичних програм Systat, Epicure, Egret.

Результати та їх обговорення

Оскільки метою дослідження було виявлення впливу на захворюваність радіаційного фактора, перш за все, ми з’ясували існування лінійної чи нелінійної залежності доза–відгук, який рівень експозиції дозволяє прийняти вислідну модель захворювання, як оцінку r (x, d) – залежно від радіаційної дози d і вектора коваріантів x (терміну перебування під ризиком, віку на час участі в ліквідаційних роботах).

Аналізуючи емпіричні ризики в кожній віковій групі, ми виявили значне зростання захворюваності на ІХС і гіпертонічну хворобу з часом (на рис. 2 наведено динаміку захворюваності учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС 1986–1987 рр. за роками спостереження).

 
Рис. 2. Динаміка захворюваності учасників ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС 1986–1987 рр. у віддалений період:
а – на гіпертонічну хворобу; б – на ІХС. 1 – емпіричні показники захворюваності; 2 – розраховані за моделлю.

Було встановлено, що динаміка гіпертонічної хвороби та ІХС описується експоненціальною моделлю. Аналіз адекватності моделей шляхом дослідження автокореляційної функції та розподілу залишку засвідчив, що оцінки вибіркової автокореляційної функції перебувають у межах 95 % довірчого інтервалу, а графік залишку підлягає нормальному розподілу, таким чином, доведено, що моделі є адекватними.

За результатами аналізу емпіричних ризиків спостерігається зростання захворюваності на ІХСзі збільшенням дозового навантаження. Однак припущення про лінійний характер зв’язку між дозою та захворюваністю було при аналізі відхилено, оскільки графіки залишку вказували на відсутність постійності дисперсії, на необхідність введення в модель додаткових факторів впливу і, таким чином, на нелінійний характер залежності від дози.

Далі ми дослідили прості нелінійні моделі абсолютного і відносного ризиків та їх ексцесів у кожній віковій групі як по дозових категоріях окремо, так і в цілому. В кожній віковій групі по дозових категоріях по моделі 3 розраховували абсолютний ризик, а по моделі 4 – відносний ризик:

де

l2(d) – відносний ризик;

Рd – дозова категорія (1,...., 6);

b1 – коефіцієнт регресійної моделі.

У випадку, коли ризики, отримані за моделями 3 і 4, хоча б в одному з дозових інтервалів були достовірними, вводили більш узагальнену модель відносного ризику 5 (мультиплікативна форма моделі):

де

l3(d) – відносний ризик;

dose – доза в Ґр;

b1, b2 – коефіцієнти регресійної моделі.

Крім того, досліджували альтернативні моделі – моделі ексцесу абсолютного та відносного ризиків. Наведемо модель 6 ексцесу абсолютного ризику (адитивна форма моделі) і модель 7 ексцесу відносного ризику.

де

l4(d) – ексцес абсолютного ризику захворювання;

l5(d) – ексцес відносного ризику захворювання;

b1, b2 – коефіцієнти регресійної моделі.

Такі моделі створені для всіх захворювань, які ми вивчали.

Достовірність значень ризику, отриманих за моделями 3–7, свідчила про виявлення ефекту впливу дози на розвиток захворювання. На наступному етапі досліджень модель розширювалася (доповнювалася іншими факторами впливу), при цьому тестом для нелінійного зв’язку дози–відгуку була прийнята критеріальна статистика (Likelihood Ratio Test) для нульової гіпотези за умови рівності коефіцієнтів нулю, тобто відсутності ефекту факторів впливу, включених в ту чи іншу модель. P – значення, що є мірою статистичної значущості, підтверджувало значущість коефіцієнта. Тести коефіцієнта правдоподібності (Likelihood Ratio Statistic) – імовірна статистика значення P – оцінюють значущість кінцевого розширення моделі. Якщо нульова гіпотеза підтверджувала, що коефіцієнти при цих факторах не дорівнюють нулю, а ризики не є достовірними, то модель ускладнювалася шляхом математичних перетворень. Ризики вважалися достовірними при 95 % рівні значущості.

Розрахунки за моделями 3–7 показали, що абсолютний ризик виникнення ІХС залежав від віку (зростав зі збільшенням віку учасників ліквідації наслідків аварії) і від дозового навантаження (зростав у кожній віковій групі при збільшенні дози зовнішнього опромінення) (Р<0,001). Для гіпертонічної хвороби такої залежності не виявлено.

Відносний ризик виникнення ІХС був достовірно вищим для 5-ї та 6-ї дозових категорій.

Значення відносного ризику для ІХС, розрахованого за експоненціальною моделлю 5, наведено в табл. 1.

Таблиця 1 Відносний ризик виникнення IXC в учасників ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС, розрахований за експоненціальною моделю 5

 
Дозозалежний відносний ризик розвитку ІХС був достовірним лише у вікових групах учасників ліквідації наслідків аварії до 30 років та 31–40 років.

Оцінка ексцесу абсолютного ризику (модель 6) показала, що при зміні дози опромінення на 1 Ґр ексцес абсолютного ризику ІХС змінювався на 0,0063 випадку/людино-рік у віковій групі до 30 років та на 0,0087 випадків/людино-рік у віковій групі 31–40 років. У інших вікових групах коефіцієнт при дозі був недостовірним.

Таким чином, відносно молоді вікові групи виявилися більш чутливими до впливу іонізуючого випромінювання, що у віддалений період проявляється збільшенням ризику виникнення ІХС.

Ексцес відносного ризику (модель 7) виникнення IXC був достовірним лише у віковій групі 31–40 років.

Для гіпертонічної хвороби як ексцес абсолютного, так і ексцес відносного ризику у всіх вікових групах були недостовірними. Ексцес-ризики, розраховані за період спостереження 1992–2001 рр., становили 0,29–0,62 на 1 Ґр.

Подальший аналіз полягав у з’ясуванні впливу різних факторів на формування ризику розвитку хвороб системи кровообігу. Нижче наведено адекватні логістичні моделі відносного ризику (мультиплікативна форма) хвороб системи кровообігу.

Відносний ризик виникнення ІХС:

dose – доза в Ґр;

age – вік на момент участі у ліквідаційних роботах у роках;

time – термін перебування під ризиком у роках.

b4 – коефіцієнти регресійної моделі.

Відносний ризик виникнення гіпертонічної хвороби:

(9)

де RR – відносний ризик;

dose – доза в Ґр;

age – вік на момент участі у ліквідаційних роботах у роках;

time – термін перебування під ризиком у роках.

Аналіз результатів засвідчив, що найбільший вплив на формування захворюваності на ІХС має вік на час опромінення, менший – термін перебування під ризиком і доза опромінення. Це не суперечить даним, опублікованим нами раніше [1].

На розвиток гіпертонічної хвороби вивчені фактори ризику (доза опромінення, вік, термін перебування під ризиком) впливали мало. Результати порівняння розрахованих за моделлю 9 і емпіричних ризиків гіпертонічної хвороби дозволяють припустити наявність у групі діагнозів “Гіпертонічна хвороба” внутрішньої нерівномірності, тому в подальших дослідженнях ми плануємо оцінити окремо ризики її клінічних різновидів.

Наведені на рис. 3 графічні дані свідчать про адекватність моделей відносного ризику захворювання на серцево-судинні хвороби (на прикладі ІХС) у віддалений період після отримання радіаційного опромінення. Спостерігають дозозалежне зростання відносного ризику розвитку ІХС. Аналіз моделі показує, що відносний ризик є достовірно вищим вже для осіб, які отримали опромінення у дозі 0,25 Ґр. Водночас відносний ризик виникнення гіпертонічної хвороби для жодної з дозових груп не був достовірно вищим.

 
Рис. 3. Емпіричний та розрахований за моделлю відносний ризик захворюваності на ІХС. 1 – емпіричний ризик; 2 – ризик, розрахований за моделлю (віком 31–40 років, період перебування під ризиком – 15 років).

На основі моделі 8 розраховано прогноз відносних ризиків розвитку ІХС залежно від зовнішньої дози опромінення, віку і часу перебування під ризиком (див. табл. 2). За наведеними даними є тенденція до зростання ризику зі збільшенням дозового навантаження, дещо менше виражена у старших вікових групах. Менший вплив радіаційного фактора у старших вікових групах пояснюється, на нашу думку, більшою поширеністю ІХС у старших вікових групах, що виявляється як у радіаційно опромінених осіб [1], так і в контролі.

Таблиця 2 Прогноз розвитку ІХС в учасників ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС різних вікових груп (відносні ризики для різних періодів після радіаційного впливу, за моделлю 8)

 
Таким чином, застосування методу математичного моделювання дозволило створити моделі розрахунку та прогнозування відносного ризику формування ІХС та гіпертонічної хвороби в учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС 1986–1987 рр.

Доведено, що вплив іонізуючого випромінювання є фактором ризику розвитку ІХС у віддалений період після опромінення. Результати прогнозування засвідчили тенденцію до збільшення ризику появи ІХС зі збільшенням дозового навантаження, менш виражену у старших вікових групах. Таким чином, показано, що ризик виникнення ІХС, зумовленої радіаційним опроміненням, є дозозалежним. Продемонстрована також залежність ризику розвитку ІХС у осіб, що зазнали радіаційного опромінення від віку на час опромінення (відносно молоді вікові групи виявилися більш чутливими до впливу іонізуючого випромінювання).

Розрахований за моделлю ризик захворюваності на гіпертонічну хворобу в цілому в групі учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС у 1986–1987 рр. достовірно не залежав від дозового навантаження, часу перебування під ризиком і навіть віку. Аналіз моделі виявив чіткі ознаки наявності внутрішньої нерівномірності у групі діагнозів “Гіпертонічна хвороба”. Тому при проведенні подальших досліджень у галузі радіаційної епідеміології гіпертонічної хвороби ми плануємо виділити окремо ризик виникнення її різних клінічних різновидів.

Література

1. Бузунов В.О., Антомонов М.Ю., Стрій Н.І. та ін. Вплив віку і дози опромінення на поширеність ішемічної хвороби серця в учасників аварійних робіт на Чорнобильській АЕС // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 5. – С. 33-35.
2. Иванов В.К., Цыб А.Ф., Иванов С.И. и др. Ликвидаторы Чернобыльской катастрофы: радиационно-эпидемиологический анализ медицинских последствий. – М: Галанис, 1999. – 312 с.
3. Кокс Д.Р., Оукс Д. Анализ данных типа времени жизни. – М.: Финансы и статистика, 1988. – 189 с.
4. Поллард Дж. Справочник по вычислительным методам статистики. Перев. с англ. В.С. Занадворова. – М.: Финансы и статистика, 1982. – 344 с.
5. Руководство по программному обеспечению пакетов прикладных программ SYSTAT , EPICURE и EGRET.
6. Сердюк А.М., Бобылева О.А. Чернобыль и здоровье населения Украины // Материалы 2-й Международной конференции “Отдаленные медицинские последствия Чернобыльской катастрофы”. – К., 1998. – С. 132-133.

Risk assessment of ischemic heart disease and arterial hypertension for the Chornobyl catastrophy liquidators

V.O. Buzunov, P.A. Fedirko, N.I. Striy

Mathematical modelling of risk of cardiovascular system diseases in a remote period after the irradiation on the basis of results of cohort research for Chornobyl accident consequences liquidators (n=4017) was carried out. It has been ascertained that the ionizing radiation is a risk factor for development ischemic heart disease. The hypertensive disease development risk did not depend reliably on the radiation dose. The computation and prognostication models for relative risk of forming ischemic heart disease in liquidators of 1986–1987 have been created. The prognosis is indicative of an ischemic heart disease appearance risk increase tendency with the increase of the dose loading.