Ключові слова: інфаркт міокарда, стратифікація ризику, варіабельність ритму серця

Незважаючи на впровадження новітніх методів діагностики та лікування гострого інфаркту міокарда (ІМ), це захворювання залишається однією з основних причин серцево-судинної смертності, а оцінка рівня післяінфарктного ризику з метою здійснення своєчасної вторинної профілактики – пріоритетним завданням сучасної кардіології. Дослідження варіабельності ритму серця (ВРС) – один з найбільш цінних методів прогнозування виживання пацієнтів після перенесеного ІМ [4, 5, 11, 16]. Низькі показники ВРС при добовому моніторуванні ЕКГ дозволяють передбачати підвищений ризик раптової смерті, причому є більш інформативним маркером ризику, ніж знижена фракція викиду лівого шлуночка (ЛШ), шлуночкові аритмії високих градацій, пізні потенціали шлуночків, частота скорочень серця (ЧСС) та дисперсія інтервалу Q-T [7, 8, 12, 15]. Утім, до цього часу зберігаються проблеми інтерпретації різних показників ВРС, пов’язані зі значними коливаннями межових значень ВРС у здорових осіб [2]. До кінця не з’ясовано, яким показникам ВРС надавати перевагу при стратифікації ризику у хворих після перенесеного ІМ, через неоднорідність отриманих результатів щодо прогностичної цінності окремих показників ВРС [9, 14].

Мета роботи полягала у встановленні прогностичної цінності показників варіабельності ритму серця, визначених у ранній період інфаркту міокарда, та оцінка їх інформативності для передбачення несприятливого довготривалого прогнозу після перенесеного інфаркту міокарда.

Матеріал і методи

Із 436 пацієнтів з першим гострим ІМ, послідовно госпіталізованих в інфарктне відділення Львівського обласного кардіологічного центру у 2002–2004 рр., у 273 хворих на 7–10-ту добу після початку захворювання здійснили холтерівське моніторування ЕКГ у біполярних відведеннях за Небом з оцінкою ВРС. Дослідження передбачало оцінку часових та спектральних показників ВРС: SDNNindex, SDANN, rMSSD, pNN50, VLF, LF, HF, LF/HF, згідно з узгодженими рекомендаціями [17]. Застосовували холтерівську систему “Сольвейг”, монітори 03100 та 03500 (Україна). За результатами холтерівського моніторування ЕКГ відібрали 115 хворих (101 чоловіка і 14 жінок) віком 27–71 рік (медіана віку 55 років) з першим гострим ІМ, які відповідали критеріям включення: синусовий ритм, не більше 9 шлуночкових екстрасистол за годину, відсутність інших шлуночкових порушень ритму та надшлуночкових тахіаритмій, кількість надшлуночкових екстрасистол не більше 100 за добу, відсутність ознак гострої лівошлуночкової недостатності 2-го і вище класів за T. Killip (1969). Гострий ІМ діагностували на основі клінічних, інструментальних та лабораторних даних, згідно з критеріями, запропонованими консенсусом Європейського товариства кардіологів та Американської колегії кардіологів [18]. У 5 (4,8 %) осіб виявляли супутній інсулінонезалежний цукровий діабет 2-го типу в стадії компенсації. У дослідження не включали пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою будь-якого ступеня, вродженими та набутими вадами серця, супутньою патологією нирок та печінки, дихальною недостатністю різного ступеня, онкологічними та інфекційними захворюваннями, артеріальною гіпертензією 2-го і 3-го ступеня у післяінфарктний період (рівнем артеріального тиску при кількох вимірюваннях 160/100 мм рт. ст. і більше).

Ехокардіографічне дослідження серця здійснювали у В-режимі на ехокардіографі “Sonоline Versa Plus” (“Siemens”, Німеччина), використовуючи секторний датчик з частотою 3,5 МГц. Сумарну скоротливість міокарда ЛШ оцінювали за 16 сегментами з використанням шкали: нормальна скоротливість – 1 бал, гіпокінезія – 2 бали, акінезія – 3 бали, дискінезія – 4 бали. Індекс маси міокарда (ІММ) ЛШ розраховували як відношення маси міокарда ЛШ, визначеної за формулою ASE-cube [10], до площі поверхні тіла. Як гіпертрофію ЛШ розцінювали збільшення ІММ ЛШ до 125 г/м2 і більше [13].

Усі пацієнти під час госпітального періоду лікування отримували стандартизовану терапію нітратами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, b-адреноблокаторами, антиагрегантами, антикоагулянтами. Упродовж добового моніторування ЕКГ пацієнти не отримували внутрішньовенно препаратів з групи нітратів. Тромболітична терапія у групі обстежених не проводилася.

В обстеженій групі 58 осіб (50,4 %) були курцями, у 67 хворих (58,3 %) була наявна артеріальна гіпертензія до виникнення ІМ, у 58 осіб (50,4 %) – стенокардія напруження II–ІII функціональних класів. Гіперхолестеринемія, ожиріння та обтяжений сімейний анамнез щодо раннього виникнення ішемічної хвороби серця були виявлені відповідно у 43 (37,4 %), 55 (47,8 %) та 68 (59,1 %) пацієнтів. На початку захворювання типовий ангінозний напад спостерігали у 84 (73 %) хворих, атипову клінічну картину ІМ – у 31 (27 %) пацієнта; при обстеженні у 70 (60,9 %) хворих діагностували ІМ із зубцем Q, у 45 (39,1 %) – ІМ без зубця Q. Передню локалізацію некрозу спостерігали у 69 (60,0 %) осіб, систолічну дисфункцію ЛШ через 18–21 діб після виникнення ІМ (фракція викиду 40 % і менше) – у 21 (18,3 %) пацієнта, гіпертрофію ЛШ діагностували у 69 (60 %) осіб; аневризму ЛШ – у 14 (12,1 %) хворих. Медіана індексу руху стінки ЛШ, оціненого за 16 сегментами, становила 1,375 (1,0–2,5). У 28 (24,3 %) осіб виникла рання післяінфарктна стенокардія. Ознаки ішемії при холтерівському моніторуванні ЕКГ були виявлені в 11 пацієнтів (9,6 %).

У всіх хворих спостереження тривало принаймні впродовж 6 міс після розвитку ІМ, майже половина хворих (53 (46,1 %) особи) вибули зі спостереження після 6 міс, максимальна тривалість спостереження становила 25,3 міс у 11 (9,6 %) хворих. Комбінованою кінцевою точкою вважали суму випадків розвитку серцевої недостатності, повторного ІМ, нової систолічної дисфункції ЛШ та повторних госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії. Протягом 6 міс спостереження комбінованої кінцевої точки досягнули 23 (20 %) пацієнти. Серед них 11 пацієнтів повторно були госпіталізовані з приводу гострого коронарного синдрому, в тому числі у 2 осіб виник повторний ІМ; у14 хворих виникли ознаки серцевої недостатності; нову систолічну дисфункцію ЛШ діагностували у 4 осіб. Упродовж подальшого спостереження ще 17 (38,6 %) хворих досягли комбінованої кінцевої точки спостереження. Серед них 8 осіб були госпіталізовані з приводу гострого коронарного синдрому, в тому числі у 2 осіб виник повторний ІМ; серцева недостатність виникла в 11 хворих, нова систолічна дисфункція ЛШ – у 3 осіб. Летальних випадків у хворих протягом періоду спостереження не було зареєстровано.

Статистичну обробку матеріалу виконали за допомогою пакета прикладних програм Statistica for Windows 5,0. Параметричні показники порівнювали за допомогою непараметричного критерію Манна–Уітні та подавали їх як медіану, мінімум, максимум, нижній–верхній квартилі, оскільки у багатьох випадках їх розподіл у вибірках був негаусівським (перевірка на нормальність розподілу за критерієм Шапіро–Вілкса). Для порівняння якісних характеристик (таблиці частот) застосовували критерій c2. Оскільки хворі, в яких не було подій, вибували з-під спостереження на різних термінах, то вплив прогностичних чинників на виникнення події вивчали шляхом оцінки кривих виживання (Каплана–Мейера) з визначенням значущості різниці між групами за допомогою F-критерію Кокса. Обчислювали також чутливість, специфічність, позитивну і негативну передбачувальну цінність показників ВРС щодо прогнозування несприятливого перебігу захворювання. Для виявлення незалежних предикторів несприятливого прогнозу у хворих з ІМ проводили багатофакторний дискримінантний аналіз з подальшою загальною оцінкою точності такої моделі.

Результати та їх обговорення

Першим етапом роботи було порівняння показників ВРС у 40 пацієнтів, що досягнули кінцевої точки спостереження із такими у хворих, які мали неускладнений перебіг захворювання (табл. 1). Гемодинамічні показники в обох групах достовірно не відрізнялися, спостерігали тенденцію до збільшення лівого передсердя (Р=0,07) та ІММ ЛШ (Р=0,08) у пацієнтів з несприятливим прогнозом перебігу захворювання. Хворі, які досягнули комбінованої кінцевої точки, були старші за віком, 32 (80 %) з них були чоловіки, 17 (42,5 %) пацієнтів – курці, 3 (7,5 %) хворіли на цукровий діабет. Передінфарктну стенокардію реєстрували у 26 (65 %) хворих, післяінфарктну стенокардію – у 22 (55 %), артеріальну гіпертензію до початкуІМ – у 30 (75 %), ознаки ішемії при холтерівському моніторуванні ЕКГ – у 8 (16,1 %), ІМ з зубцем Q – у 22 (55 %), передню локалізацію некрозу – у 25 (62,5 %), аневризму ЛШ – у 8 (20 %). У пацієнтів із несприятливим перебігом були нижчими всі часові та спектральні показники ВРС, однак статистично достовірними були лише відмінності LF/HFакт., SDANNпас., VLFпас. Також спостерігали чітку тенденцію до зниження у пацієнтів з подіями при довготривалому спостереженні таких показників: SDNNindex (Р=0,07), SDANN (Р=0,054), SDNNindex акт. (Р=0,051), SDANNакт. (Р=0,059), VLFакт. (Р=0,07), LFакт. (Р=0,051), SDNNindex пас. (Р=0,1). Отже, у пацієнтів, у яких упродовж спостереження виникли події, спостерігали достовірне зниження показників ВРС, що може вказуватина вегетативний дисбаланс з активацією симпатоадреналової системи, а також зниження чутливості адренорецепторів до вегетативних впливів. Отримані дані дають підстави вважати, що наявність низької ВРС у хворих з ІМ через 7–10 діб може асоціюватися з несприятливим прогнозом перебігу захворювання у післяінфарктний період.

Таблиця 1 Порівняльна характеристика вихідних гемодинамічних показників та показників ВРС у пацієнтів з гострим ІМ, які досягнули або не досягнули комбінованої кінцевої точки впродовж періоду спостереження

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими у пацієнтів без подій (Р<0,05–0,001); акт. – активний період доби, пас. – пасивний період доби.

За даними порівняльного аналізу, факторами, пов’язаними із виникненням подій у післяінфарктний період, можуть бути наявність стенокардії до розвитку ІМ (Р<0,05), ознак ішемії при холтерівському моніторуванні ЕКГ (Р<0,05), розвиток аневризми ЛШ у гострий період захворювання (Р<0,05), наявність післяінфарктної стенокардії (Р<0,05) та гіпертонічної хвороби в анамнезі (Р<0,05). Спостерігали тенденцію до більш частого несприятливого перебігу післяінфарктного періоду у жінок (Р=0,06). Натомість, імовірність виникнення подій не залежала від наявності ІМ із зубцем Q чи без нього, а також локалізації ІМ.

При аналізі кривих виживання хворих з гострим ІМ виявили достовірну відмінність (Р<0,05) імовірності виникнення подій у післяінфарктний період залежно від показника SDNNindex через 7–10 діб після розвитку захворювання (межовий рівень SDNNindex 35 мс). Найбільш несприятливий прогноз спостерігали у пацієнтів із SDNNindex 35 мс і менше. Кумулятивна частка хворих із SDNNindex 35 мс і менше, у яких не виникало подій упродовж 25 міс, становила близько 30 %, тоді як у хворих з SDNNindex більше 35 мс – близько 60 % (рис. 1).

Рис. 1. Криві виживання без подій (за методом Каплана–Мейера) хворих з ІМ залежно від показника SDNNindex.

Здійснена оцінка інформативності показника SDNNindex для прогнозування несприятливого перебігу захворювання. Його чутливість становила лише 25 %, але специфічність досягла 89 %. Позитивне передбачувальне значення становило 56 %, негативне – 69 %. Очевидно, такі показники інформативності SDNNindex свідчать про його найбільшу інформативність у пацієнтів із сприятливим перебігом післяінфарктного періоду.

Аналіз виживання хворих з гострим ІМ дозволив також виявити достовірну відмінність імовірності виникнення подій у післяінфарктний період (Р<0,01) залежно від показника SDАNN (межове значення 70 мс) (рис. 2).

Рис. 2. Криві виживання без подій (за методом Каплана–Мейера) хворих з ІМ залежно від показника SDАNN.

Чутливість середньодобового SDАNN для прогнозування несприятливого перебігу становила35 %, специфічність – 84 %, позитивне передбачувальне значення – 53 %, негативне – 71 %. Отже, подібно до SDNNindex, нормальне значення показника SDANN спостерігали у більшості хворих із сприятливим перебігом післяінфарктного періоду.

Серед інших показників ВРС, які мали зв’язок із виникненням подій у післяінфарктний період, найбільш специфічними були SDNNindex і SDANNпас., найбільш чутливими – VLFакт. і LF/HFакт. (табл. 2).

Таблиця 2 Інформативність показників ВРС у хворих з гострим ІМ щодо прогнозування перебігу післяінфарктного періоду (n=115)

При аналізі кривих виживання залежно від спектральних характеристик ритму серця встановили достовірну залежність виникнення подій у післяінфарктний період від показників VLFакт. (Р=0,001), VLFпас. (Р=0,03) і LF/HFакт. (Р=0,03). Межовим рівнем для VLFакт. був 1200 мс2, для VLFпас. – 2000 мс2. Кумулятивна частка хворих без подій упродовж періоду спостереження з VLFакт. більше 1200 мс2 становила 70 %, тоді як серед хворих з VLFакт. менше 1200 мс2 подій не було лише у 33 %. Чіткої інтерпретації показника VLF на сьогоднішній день немає. Вважають, щоколивання дуже низької частоти можуть бути пов’язаними із різноманітними гуморальними чинниками, концентрацією катехоламінів у крові, напруженням системи терморегуляції, активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи [2, 8, 17]. Низька потужність спектра в діапазоні VLF більшою мірою, ніж інші показники, дозволяє передбачити виникнення раптової аритмічної смерті у хворих з ІМ [2, 8].

При оцінці виживання хворих з ІМ залежно від співвідношення LF/HF в активний період доби спостерігали достовірну різницю розподілу кривих виживання при межовому значенні 2,3. Отримані дані загалом свідчать, що значення LF/HF понад 2,3 асоціюється з більш сприятливим прогнозом щодо виникнення подій у післяінфарктний період (рис. 3). Водночас, величини співвідношення LF/HF у хворих на ІМ вищі за верхні межі норми у здорових осіб [2], що можна пояснити активацією симпатичного відділу вегетативної нервової системи та зростанням ролі низькочастотної компоненти. Втім, події у післяінфарктний період частіше виникали у хворих з ІМ з нижчими значеннямиLF/HF. Очевидно, у хворих з ІМ з важчим перебігом захворювання знижується чутливість синусового вузла до вегетативних впливів, що призводить до зниження LF/HF.

Рис. 3. Криві виживання (за методом Каплана–Мейера) хворих з ІМ залежно від співвідношення LF/HF в активний період доби.

Заключним етапом дослідження був багатофакторний дискримінантний аналіз для встановлення незалежних факторів, що можуть визначати прогноз у післяінфарктний період. У дискримінантний аналіз включали критерії, які мали достовірний зв’язок із виникненням подій: вік, стать, стенокардію до і після ІМ, ознаки ішемії при холтерівському моніторуванні ЕКГ, наявність артеріальної гіпертензії, аневризми ЛШ, показники ВРС (SDNN, SDANN, VLF, LF/HF). Оскільки показники ВРС оцінювали окремо в активний та пасивний період доби та за добу в цілому, було створено 3 варіанти моделі покроковим методом (forward stepwise). Найкращу загальну точність (83,5 %) мала модель із включенням показників ВРС у пасивний період доби. Кінцева модель складалася з таких показників: післяінфарктна стенокардія (Р<0,0001), вік (Р=0,0002), SDANNпас. (Р=0,05), ознаки ішемії при холтерівському моніторуванні ЕКГ та розвиток аневризми ЛШ. Включення інших факторів не впливало на точність моделі.

Отримані нами результати підтверджують дані досліджень щодо зв’язку низьких показників ВРС з несприятливим перебігом післяінфарктного періоду [1, 3, 6]. Встановлені межові значення для показників ВРС, що асоціюються із несприятливим перебігом ІМ, та достатня специфічність показників ВРС для прогнозування перебігу захворювання. Однак, не всі показники ВРС мали однакове значення для прогнозування подій у післяінфарктний період, а для деяких із них, зокрема для rMSSD, pNN50, LF і HF, достовірних зв’язків з виникненням подій не було встановлено. Показники SDANN і VLF були інформативними і в активний, і в пасивний періоди доби. Натомість, співвідношення LF/HF мало достовірний зв’язок із несприятливим перебігом захворювання лише в активний період.

Загалом, проведене дослідження дозволяє визначити показники ВРС, найбільш цінні для стратифікації ризику у пацієнтів після перенесеного ІМ. Це, зокрема, SDNNindex, SDANN, LF/HF і VLF. Незалежними факторами, які визначають несприятливий прогноз перебігу післяінфарктного періоду, є наявність післяінфарктної стенокардії, вік понад 60 років, показник SDANNпас. менше 70 мс, наявність ознак ішемії при холтерівському моніторуванні ЕКГ та розвиток аневризми ЛШ у ранній період захворювання.

Література

1. Жук В.С., Болдуева С.А., Леонова И.А. и др. Вариабельность сердечного ритма при вегетативных пробах у больных инфарктом миокарда и ее прогностическое значение для внезапной сердечной смерти // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2002. – № 4. – С. 102-106.
2. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. и др. Анализ вариабельности ритма в клинической практике. – К., 2002. – 191 с.
3. Рябыкина Г.В., Соболев А. В. Вариабельность ритма сердца. – М.: Стар’Ко, 1998. – 199 с.
4. Сметнев А.С., Жаринов О.И., Чубучный В.Н. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти // Кардиология. – 1995. – № 4. – С. 49-52.
5. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Зуйков Ю.А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (часть 1) // Кардиология. – 1997. – № 2. – С. 61-69.
6. Явелов И.С., Зуйков Ю.А., Деев А.Д. и др. Опыт изучения вариабельности ритма сердца при острых коронарных синдромах // Рос. кардиол. журн. – 1999. – № 1. – С. 1-9.
7. Abildstrom S.Z., Jensen B.T., Agner E. et al., BEAT Study Group. Heart rate versus heart rate variability in risk prediction after myocardial infarction // J. Cardiovasc. Electrophysiology. – 2003. – Vol. 14. – Р. 168-173.
8. Bigger J.T., Albrecht P., Steinman R. et al. Comparison of time and frequency domain based measures of cardiac parasympathetic activity in Holter recordings after myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. – 1989. – Vol. 64. – Р. 536-538.
9. Carpeggiani C., L’Abbate A., Landi P. et al. Early assessment of heart rate variability is predictive of in-hospital death and major complications after acute myocardial infarction // Int. J. Cardiology. – 2004. – Vol. 96. – Р. 361-368.
10. Devereux R.B., Alonso D.R., Lutas E.M. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings // Amer. J. Cardiology. – 1986. – Vol. 57. – Р. 450-458.
11. Doulalas A.D., Flather M.D., Pipilis A. et al. Evolutionary pattern and prognostic importance of heart rate variability during the early phase of acute myocardial infarction // Int. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 77. – Р. 169-179.
12. Farrell T., Bashir Y., Cripps N. et al. Risk stratification for arrhythmic events in postinfarction patients based on heart rate variability, ambulatory electrocardiographic variables and signal-averaged electrocardiogram // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1991. – Vol. 18. – Р. 687-697.
13. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension // Ann. Intern. Med. – 1991. – Vol. 114. – Р. 345-352.
14. Liu P.Y., Tsai W.C., Lin L.J. Time domain heart rate variability as a predictor of long-term prognosis after acute myocardial infarction // J. Formos. Med. Assoc. – 2003. – Vol. 102. – Р. 474-479.
15. Monmeneu J.V., Chorro F., Bodi V. et al. Relationships between heart rate variability, functional capacity, and left ventricular function following myocardial infarction: an evaluation after one week and six months // Clin. Cardiology. – 2001. – Vol. 24. – Р. 313-320.
16. Tapanainen J.M., Thomsen P.E., Kober L., Torp-Pedersen C. Fractal analysis of heart rate variability and mortality after an acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. – 2002. – Vol. 90. – Р. 347-352.
17. Task force of the European Society of Cardiology and the North American Society of pacing and electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurements, physiological interpretation, and clinical use // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – Р. 1043-1065.
18. The joint European Society of Cardiology and American College of Cardiology committee. A consensus document on the redefinition of myocardial infarction // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – Р. 1502-1513.

U.P. Chernyaha-Royko, О.J. Zharinov, М.S. Sorokivsky, І.М. Тumak

Heart rate variability (HRV) is one of the most informative methods of prognosis after myocardial infarction (MI). The aim of this study was to evaluate HRV parameters in early period of MI for purpose of risk stratification and to estimate their informative value to predict poor long-term outcomes after MI. 115 patients with MI were assessed by means of 24-hour Holter recording and HRV analysis 7–10 days after MI. End-points occurred in 23 (20 %) patients during six-month observation and 17 (38,6 %) patients had complications in post-MI period during further follow-up. Significant differences were observed between LF/HF act., SDANN pass., VLF pass. parameters in patients with and without end-points after MI. Limit parameters of SDNN index, SDANN, LF/HF, VLF associated with poor long-term prognosis in post-MI patients were calculated which were characterized by high specificity. SDNNindex, SDANN, LF/HF and VLF are important parameters for risk stratification in patients after MI. Independent factors of poor long-term outcomes after MI are post-MI angina, age over 60 years, SDANN during passive period less then 70 ms, signs of ischemia during Holter recording and left ventricular aneurysm in early period of MI.