Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, дислипидемия диабетическая, лечение, оптимизация, энтеросорбент

В последние годы определены факторы, достоверно связанные с развитием первого инфаркта миокарда (ИМ): высокий коэффициент ароВ/ароА, курение, сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, психо-социальные факторы, недостаточное употребление фруктов и овощей, сниженная физическая нагрузка и регулярное употребление алкоголя (более 3 раз в неделю). Риск развития ИМ при наличии у больного всех 9 перечисленных условий достигает 90,4 %. В то же время смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с СД 2-го типа составляет 65–75 % [4], причем клиническая картина развития острого ИМ часто отличается атипичностью течения [3]. Так, у 30 % больных наблюдают развитие острого ИМ на фоне нормального или даже сниженного содержания в крови общего холестерина (ХС), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при гемодинамически не значимом стенозировании венечных артерий. Это часто обусловлено наличием СД 2-го типа [25], при котором выраженные нарушения метаболизма глюкозы сочетаются с диабетической дислипидемией в виде увеличенного содержания в плазме крови свободных жирных кислот, триглицеридов (ТГ), мелких плотных высокоатерогенных частиц ЛПНП, уменьшением содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [16]. Эти метаболические нарушения закономерно сопровождаются развитием системного воспаления, оксидантного стресса, что в совокупности приводит к нарушению функции эндотелия сосуда, а затем к развитию воспаления непосредственно в стенке сосуда [13].

Принято считать, что активность воспаления при атеросклерозе определяется уровнем в крови таких воспалительных маркеров, как С-реактивныйбелок (СРБ), сывороточный амилоид А, фибриноген, фактор фон Виллебранда, церуллоплазмин, интерлейкин-6, а также в некоторой мере общим количеством лейкоцитов и СОЭ [15].

Многочисленные исследования демонстрируют связь между содержанием в крови СРБ и степенью тяжести, распространенности атеросклеротического повреждения сосудов, частотой сердечно-сосудистых событий [20, 23, 26]. Повышенная концентрация СРБ является более значимым предиктором сердечно-сосудистых катастроф, чем уровень ЛПНП [22].

Повреждение эндотелия, предшествующее дестабилизации атеромы, сопровождается высвобождением воспалительных медиаторов, активирующих соответствующие сигнальные молекулы. Многие иммунологические факторы, такие как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли a, высвобождаются при повреждении стенки сосуда, стимулируя синтез СРБ гепатоцитами [7, 24]. СРБ индуцирует продукцию хемокинов, молекул адгезии и собственных рецепторов, обеспечивающих привлечение в зону повреждения моноцитов/макрофагов и дальнейшее развитие воспалительной реакции [8]. Результатом сосудистого воспаления является снижение продукции NO и вазодилатирующих свойств конституциональной NO-синтазы [19]. Сочетание массивного депонирования липидных частиц в субэндотелиальном матриксе, воспалительной реакции в стенке сосуда и уменьшения компенсаторной вазодилатации может приводить к снижению миокардиальной перфузии и в результате – к ишемии миокарда.

Вследствие этого можно использовать концентрацию СРБ в качестве маркера для определения пути медикаментозной коррекции у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Вряде работ продемонстрировано снижение концентрации СРБ у больных с острым ИМ, инсультом или атеросклеротическим поражением периферических артерий на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, b-адреноблокаторами, нитратами, триметазидином, статинами [10, 11, 12, 17, 21].

Широко известен метод использования гемосорбции в лечении ишемической болезни сердца (ИБС). Но клиническая практика показала, что лечебный эффект 3–4-разового применения энтеросорбента в течение нескольких дней равняется эффекту гемосорбции [1, 6]. Кроме того, следует отметить, что при применении энтеросорбции больной избегает риска развития осложнений, связанных с оперативным вмешательством, контактом с кровью и лимфой. Также существует возможность применения энтеросорбционной терапии при амбулаторном лечении. Одним из перспективных путей решения проблемы детоксикации продуктов воспаления у больных с ИБС можно считать применение энтеросорбента, который содержит кремний, – гидрогеля метилкремниевой кислоты.

Целью работы стала оценка эффективности энтеросорбционной терапии гидрогелем метилкремниевой кислоты на фоне стандартной терапии у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа.

Материал и методы

Обследованы 25 больных с ИБС и СД 2-го типа, находившихся на лечении в Институтe эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комисаренко АМН Украины в отделении диабетологии. Обследования проводились на кафедре кардиологии и функциональной диагностики Киевской медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика. Практически у всех больных наблюдали гипертоническую болезнь II стадии, все они получали антигипертензивную терапию. У всех обследованных выявили стабильную гипергликемию – уровень глюкозы утром натощак превышал 6,2 ммоль/л. Возраст пациентов в среднем составил (54,3±5,7) года, а индекс массы тела – (30,7±7,3) кг/м2. Длительность существования клинически выраженной ИБС при наличии СД 2-го типа составила (10,0±7,1) года, стенокардия II–III функционального класса выявлена у 72,7 % больных, IV функционального класса – у 27,2 %. Большинство (n=19) обследованных с СД получали таблетированные сахароснижающие препараты, 6 – былипереведены на получение инсулина. Диабетическая нефропатия 1–2-й степени (по классификации А.С. Ефимова [2]) выявлена у 6 больных.

Гидрогель метилкремниевой кислоты (“Энтеросгель”, “Креом-Фарма”, Украина) применяли в дозе 15–20 г 2 раза в сутки в течение 1 мес на фоне стандартной антиангинальной и гипогликемической терапии. Пациенты, включенные в исследование, не принимали липидокорригирующих препаратов. В контрольную группу вошли 15 больных, сопоставимых по возрасту, полу, характеру клинического течения заболевания, состоянию кардиогемодинамики, толерантности к физической нагрузке и выраженности гипергликемии, которые принимали стандартную антиангинальную и гипогликемическую терапию.

В крови больных определяли основные показатели обмена липидов и липопротеидов: содержание общего ХС, ТГ, ЛПНП, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПВП, показатели обмена углеводов – содержание в крови глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Наличие и активность системного воспаления определяли по уровню СРБ в плазме крови.

Использовали полуавтоматический биохимический анализатор “Cormay Plus” (Польша) с применением стандартных наборов фирмы “Cormay” (Польша).

Исследования проведены при поступлении больных в клинику и через 1 мес наблюдения. Полученные результаты обработаны статистически с применением разностного метода и t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Полученные данные свидетельствуют о существенном корригирующем действии гидрогеля метилкремниевой кислоты на исследованные биохимические показатели, о нормализации обмена липидов, липопротеидов и глюкозы, уменьшении выраженности системного воспаления. В результате терапии достоверно уменьшалось содержание в крови глюкозы (на 19 %, P<0,05) и гликозилированного гемоглобина (на 17 %, P<0,01).

Существенно снижалась активность системного воспаления и содержание липидов в крови. Так, уровень СРБ в крови снизился на 31 % (P<0,01), ТГ – на 15 % (P<0,02) (таблица). В результате уменьшился атерогенный потенциал плазмы: содержание в ней ЛПОНП уменьшилось на 5 % (P<0,05), тогда как ЛПНП – на 20 % (P<0,01), а уровень ЛПВП увеличился на 39 % (P<0,05). Также наблюдали тенденцию к снижению содержания общего ХС в крови – на 4 % (P<0,05). В результате снижения атерогенного потенциала плазмы индекс атерогенности уменьшился на 13 % (Р<0,05).

Таблица Влияние гидрогеля метилкремниевой кислоты на биохимические показатели крови у больных с ИБС и сахарным диабетом 2-го типа

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (P<0,05–0,01). АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартаттрансаминаза.

Гидрогель метилкремниевой кислоты оказывал существенное влияние и на обмен АЛТ и АСТ. Эти показатели достоверно снизились соответственно на 13 и 14 %.

Известно, что нарушения липидного обмена имеют общие этиопатогенетические механизмы, не зависящие от нозологии. Изменения метаболизма при дислипидемии носят системный характер, сопровождающийся также нарушением функций печени, которая часто является органом-мишенью при липидном дистресс-синдроме (ЛДС). ЛДС развивается как системная патологическая реакция организма на основе нарушений липидного обмена в виде патобиохимических и патоморфологических процессов, выходящих за рамки органа-мишени, способствующая возникновению новых или прогрессированию имеющихся заболеваний [5].

Известно, что основную роль в развитии морфо-функциональной патологии печени играет ее ретикулоэндотелиальная система, гепатоциты и микрофлора желудочно-кишечного тракта. Наиболее важным звеном патогенеза ЛДС является нарушение энтерогепатической циркуляции свободных желчных кислот (ЖК) – природного механизма холестеринового гомеостаза.

Первичные ЖК синтезируются в гепатоцитах из ХС и поступают в желчь в составе конъюгата сглицином и таурином. В тонкой кишке под воздействием многочисленных пищеварительных ферментов происходит деконъюгация ЖК. Образуются их соли, участвующие в образовании мицелл, необходимых для всасывания жиров. После всасывания жиров ЖК остаются в полости тонкой кишки и по механизму обратной связи абсорбируются в подвздошной кишке в кровь (около 85–89 %). Всосавшиеся ЖК с кровью по воротной вене транспортируются в печень и вновь включаются в состав желчи. Остальные 10–15 % ЖК выводятся в основном в составе кала. Эта потеря ЖК восполняется их синтезом в гепатоцитах, для чего используется ХС.

Усиленное размножение бактерий в тонкой кишке способствует повышенной деконъюгации связанных ЖК с образованием их токсичных эндогенных солей, нарушающих микроциркуляцию в стенке кишки, что приводит к всасыванию практически всего пула ЖК. Уменьшается их синтез в гепатоцитах, повышается содержание ХС в плазме крови, что обусловлено отсутствием потребности для его использования в синтезе ЖК. Нарушается природный механизм холестеринового гомеостаза ЖК, формируется дислипопротеинемия [5].

В патогенезе атерогенной дислипопротеинемии при СД ведущую роль играет нарушенный метаболизм липопротеидов, богатых ТГ [18]. Он включает возрастание секреции гепатоцитами ЛПОНП, что сопровождается нарушением клиренса ЛПОНП и хиломикронов, накоплением в крови их ремнантных частиц, обладающих высокой атерогенностью [14]. Возрастание содержания в плазме ЛПОНП коррелирует с появлением мелких плотных частиц ЛПНП и ЛПВП, которые обладают соответственно усиленным проатерогенным и ослабленным антиатерогенным действием [9].

При изменении ЖК в печень с кровью поступает большое количество эндотоксина, продуцируемого грамотрицательной микрофлорой. Для его связывания вначале используются антиатерогенные ЛПВП. Сохранение повышенной эндотоксемии приводит к депрессии ретикулоэндотелиальной системы печени и гепатоцитов, активизации многочисленных цитокиновых каскадов и системы пероксидации крови, подавлению антиоксидантной защиты организма. В крови увеличивается количество модифицированных форм ЛПНП, обладающих значительным атерогенным потенциалом. Создаются реальные дисметаболические условия для реализации холестериновой агрессии в органах-мишенях и формирования ЛДС. Следует отметить, что существует линейная зависимость между всасыванием ХС и уровнем ЛПНП в плазме крови.

Применение гидрогеля метилкремниевой кислоты уменьшает поступление ХС из кишечника в печень, что, в свою очередь, индуцирует синтез рецепторов ЛПНП. Конечным результатом является снижение ЛПНП в крови пациента. Гидрогель метилкремниевой кислоты не проникает в клетки эпителия слизистой кишечника, а осуществляет активную чрезмембранную сорбцию среднемолекулярных метаболитов из крови.

При применении гидрогеля метилкремниевой кислоты не зарегистрировано ни одного случая развития побочных или отрицательных эффектов, которые потребовали бы отмены препарата.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что применение гидрогеля метилкремниевой кислоты у больных с ИБС и СД
2-го типа сопровождается не только выраженной нормализацией обмена глюкозы, но и отчетливым липидокорригирующим эффектом, снижением активности системного воспаления и уменьшением проатерогенного потенциала плазмы крови.

В отличие от стандартной терапии ингибиторами гидрометил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (статинами) применение гидрогеля метилкремниевой кислоты у больных с ИБС не только не ухудшало функцию печени, как при терапии статинами, а наоборот – способствовало лечению ЛДС, составляющей которого является диабетическая дислипидемия.

Выводы

1. Применение гидрогеля метилкремниевой кислоты с целью коррекции нарушений обмена липидов, липопротеинов и глюкозы у больных с ишемической болезнью сердца, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа, безопасно и эффективно.
2. Полученные данные позволяют рассматривать гидрогель метилкремниевой кислоты не только как энтеросорбент, обладающий дезинтоксикационными свойствами, но и как эффективный препарат для предупреждения прогрессирования атеросклероза у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2-го типа.
3. Применение гидрогеля метилкремниевой кислоты эффективно при дислипопротеинемии, снижает активность воспаления при атеротромбозе, улучшает функциональное состояние печени, что позволяет рекомендовать его для лечения больных с сочетанием ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2-го типа и заболеваний печени.

1. Гребельний Н.Т., Скибун В.Н., Щербак А.В. Использование энтеросорбции в комплексном лечении инсулинонезависимого сахарного диабета, осложненного поражением гепатобилиарной и мочевыделительной систем // Біосорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці. – Київ, 1997. – С. 72-74.
2. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология. – К.: Здоров’я, 1998. – 320 с.
3. Лутай М.И. Атеросклероз и воспаление // Серце i судини. – 2004. – № 3. – С. 89-100.
4. Нетяженко В., Барна О., Скибчик В., Соломенчук Т. Атеросклероз при цукровому діабеті ІІ типу: стратегія лікування дисліпідемій // Ліки України. – 2003. – № 10. – С. 4-10.
5. Петухов В.А. Липидный дистресс-синдром Савельева: врачи различных специальностей, объединяйтесь! // Фарматека. – 2005. – № 6. – С. 28-33.
6. Шевченко Ю.Н. Современные адсорбционные материалы для энтеросорбции // Біосорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці. – Київ, 1997. – С. 6-10.
7. Bickel C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. et al. Relation of markers of inflammation (C-reactive protein, fibrinogen, von Willebrand factor, and leukocyte count) and statin therapy to long-term mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease // Amer. J. Cardiology. – 2002. – Vol. 89. – P. 901-908.
8. Blake G.J., Ridker P.M. Novel clinical markers of vascular wall inflammation // Circ. Res. – 2001. – Vol. 89. – P. 763-771.
9. Bos G., Scheffer P.G., Vieira D. et al. The relationship of lipoprotein lipase activity and LDL size is dependent on glucose metabolism in an elderly population. The Hoorn Study // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 796-798.
10. Chan C.V., Boucher E.S., Gandhi P.J., Silva. M.A HMG-CoA reducta-se inhibitors for lowering elevated levels of C-reactive protein // Amer. J. Health-Syst Pharm. – 2004. – Vol. 61, № 16. – P. 1676-1681.
11. De Berrazueta J.R., Sampedro I., Garcia-Unzueta M.T. Effect of transdermal nitroglycerin on inflammatory mediators in patients with peripheral atherosclerotic vascular disease // Amer. Heart J. – 2003. – Vol. 146, № 4. – P. 14.
12. Di Napoli M., Papa F. Angiotensin-converting enzyme inhibitor use is associated with reduced plasma concentration of C-reactive protein in patients with first-ever ischemic stroke // Stroke. – 2003. – Vol. 34, № 12. – P. 2922-2929.
13. Evans J., Goldfine I., Maddux B., Grodsky G.M. Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and b-cell dysfunction? // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 1-8.
14. Garvey W.T., Kwon S., Zheng D. et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 453-462.
15. Fichtlscherer S., Heeschen C., Zeiher A.M. Inflammatory markers and coronary artery disease // Curr. Opin. Pharmacology. – 2004. – Vol. 4, № 2. – P. 124-131.
16. Haffner S.M., Greenberg A.S., Weston W.M. et al. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 679-684.
17. Jenkins N.P., Keevil B.C., Hutchinson I.V., Brooks N.H. Beta-blockers are associated with lower C-reactive protein concentrations in patients with coronary artery disease // Amer. J. Med. – 2002. – Vol. 112, № 4. – P. 269-274.
18. Kalant D., Phelis S., Fielding B.A. et al. Increased postprandial fatty acid trapping in subcutaneous adipose tissue in obese women // J. Lipid. Res. – 2000. – Vol. 41. – P. 1963-1968.
19. Laufs U., La Fata V., Plutzky J. et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1129-1135.
20. Magadle R., Weiner P., Beckerman M. et al. C-reactive protein as a marker for active coronary artery disease in patients with chest pain in the emergency room // Clin. Cardiology. – 2002. – Vol. 25, № 10. – P. 456-460.
21. Pudil R., Pidrman V., Krejsek J. et al. The effect of trimetazidineon C-reactive protein, cytokines and adhesion molecules in the course of acute myocardial infarction // Acta Medica (Hradec Kralove). – 2001. – Vol. 44, № 4. – P. 135-140.
22. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // New Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347. – P. 1557-1565.
23. Sakkinen P., Abbott R.D., Curb J.D. et al. C-reactive protein and myocardial infarction // J. Clin. Epidemiology. – 2002. – Vol. 55, № 12. – P. 445-451.
24. Savage D.B., Tan G.D., Acerini C.L. et al. Human metabolicsyndrome resulting from dominant-negative mutations in the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-g // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 910-917.
25. Stavenow L., Kjellstrom T. Influence of serum triglyceride levels on the risk for myocardial infarction in 12 510 middle aged males: interaction with serum cholesterol // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 147, № 2. – P. 243-247.
26. Tataru M.C., Heinrich J., Junker R. et al. C-reactive protein and the severity of atherosclerosis in myocardial infarction patients with stable angina pectoris // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1000-1008.

Diabetic dyslipidemia in the patients with coronary heart disease: treatment optimisation with enterosorbent

M.N. Dolzhenko, N.A. Perepelchenko, S.V. Potashev, L.K. Sokolova

Combination of massive subendothelial lipids deposition, vessel wall inflammatory reaction and compensatory vasodilation decrease may lead to decrease in myocardial perfusion and resulting ischemia. One of the perspective ways of solving the problem of inflammation products detoxication in the patients with coronary heart disease (CHD) may be administration of silicon containing enterosorbent – hydrogel of methylsilicon acid – еnterosgel (EG). Objective of the study was the evaluation of efficacy of therapy by hydrogel of methylsilicon acid – еnterosgel, accompanying standard therapy in the patients with CHD combined with type II diabetes mellitus. We examined 25 patients with CHD and DM type II. CHD was verified by the results of stress testing with VEM. Almost all the patients had stage II hypertension and received appropriate treatment. Obtained data suggests significant correction of the studied biochemical indices, lipid, lipoproteids and glucose metabolism normalization with decrease of systemic inflammatory reaction with EG administration. Significant decrease of serum glucose level (by 19 %, P<0,05) and glycated hemoglobin (by 17 %, P<0,01) was observed. Serum CRP level decreased by 31 % (P<0,01), TG – by 15 % (P<0,02) As a result, atherogenous serum potential decreased: VLDL decreased by 5 % (P<0,05), LDL – by 20 % (P<0,01), while HDL increased by 39 % (P<0,05). Total serum cholesterol also decreased by 4 % (P<0,05). Atherogenic index decreased by 13 % (Р<0,05). Administration of hydrogel of methylsilicon acid in the patients with coronary heart disease combined with type II DM is safe and effective regarding dyslipidemia and hyperglycemia correction. Obtained data allow to evaluate hydrogel of methylsilicon acid also as an effective agent for atherosclerosis progression prevention in such patients. Administration of hydrogel of methylsilicon acid is effective at dyslipoproteidemia, decreases inflammation activity in atherothrombosis, improves hepatic function, which suggests it to be recommended for the treatment of patients with coronary heart disease combined with type II diabetes mellitus.