Ключевые слова: артериальная гипертензия, лечение, профилактика осложнений, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Продолжающаяся пандемия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) к сегодняшнему дню охватила не только высокоразвитые государства Западной Европы и США, но и все развивающиеся страны, несмотря на внедрение активных и эффективных методов их лечения. Это заставило кардиологов и смежных специалистов (неврологов, эндокринологов и др.) коренным образом пересмотреть глобальную политику профилактики на популяционном уровне. Результатом стало опубликование 8-ю научными сообществами совместных рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых осложнений (3-rd Joint Task Force) [10, 29]. В них была подчеркнута необходимость понимания того, что смерть, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт часто развиваются внезапно и трагически заканчиваются до возможности применения современных методов терапии, что делает эти методы в большей мере паллиативными в борьбе с ССЗ в целом.

Частота ССЗ в популяции напрямую связана с образом жизни и модифицируемыми факторами риска, и коррекция факторов риска способна значительно и достоверно снизить заболеваемость и смертность у лиц как с клинически выраженными, так и с нераспознанными ССЗ. Это привело к закономерному осознанию необходимости изменения характера вмешательств и оценки популяций, в которых их нужно проводить. Поскольку концепция профилактики сегодня означает выявление и предупреждение не столько ишемической болезни сердца (ИБС), сколько ССЗ в целом, начало профилактики основывается на оценке поражения сосудов любой этиологии, риска возникновения любого сосудистого события и состоит в раннем распознании и стратификации риска развития любого ССЗ. Для уточнения индивидуального прогноза могут использоваться и дополнительные промежуточные прогностические точки: гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), состояние систолической и диастолической функций, электрическая нестабильность миокарда, наличие бляшек в сонных артериях и дисфункция эндотелия как интегральный показатель состояния сосудистого русла. Впервые прозвучало, что для эффективной профилактики требуются не только модификация образа жизни и диета, но и профилактическое применение ряда препаратов.

Препараты, рекомендуемые для первичной профилактики, должны соответствовать следующим требованиям:

• высокий профиль безопасности, учитывая более раннее начало и длительный, иногда пожизненный прием;
• позитивное влияние на ведущие патогенетические механизмы возникновения и прогрессирования ССЗ на всех этапах. Это означает нормализацию артериального давления (АД) до целевого уровня при артериальной гипертензии (АГ), модификацию течения атерогенеза, метаболического синдрома, сахарного диабета (СД) и их различных сочетаний; обязательное сочетание благоприятных гемодинамических и метаболических эффектов;
• снижение количества впервые возникших либо повторных клинических событий, обусловленных ИБС, инсультом, СД, периферическими заболеваниями артерий любой локализации;
• снижение инвалидности и смертности от сосудистых катастроф у больных с явными клиническими признаками заболеваний и у больных, не имеющих симптомов, с основными (множественными) факторами риска;
• все рекомендации по их применению должны основываться на достоверных позитивных результатах многоцентровых масштабных клинических исследований.

• нормализация и стабилизация уровня АД, поскольку АГ является наиболее распространенным фактором риска в популяции;
• нормализация функции эндотелия;
• противовоспалительный и антитромботический эффект;
• антиатеросклеротическое действие;
• замедление ремоделирования сердца и сосудов;
• увеличение чувствительности тканей к инсулину либо метаболическая нейтральность.

Большой интерес в качестве возможной популяционной стратегии представляет терапия сартанами, учитывая первоначально полученный в исследованиях довольно высокий антигипертензивный эффект этих препаратов, сопоставимый с таковым при использовании антагонистов кальция (CASTLE, MOSES) и b-AБ (LIFE), при более выраженной нефропротекции и уменьшении частоты возникновения СД и даже инсульта (MOSES) [5, 8]. Но в одном из недавних крупномасштабных исследований VALUE (более 15 000 участников в течение 6 лет) при сравнении эффективности длительной терапии валсартаном и амлодипином не выявлено преимуществ сартана из-за меньшего антигипертензивного эффекта [17]. Для применения сартанов как препаратов первой линии эксперты видят следующие ограничения: высокая стоимость препаратов и отсутствие, по крайней мере сейчас, убедительных данных об интенсивности и достаточной клинической значимости препаратов этого класса для профилактики фатальных и нефатальных коронарных событий.

Вышеперечисленным требованиям к препаратам для первичной профилактики ССЗ в большей мере соответствуют современные ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты кальция (АК).

Применение АК в клинике для снижения уровня АД и стабилизации АГ было более эффективным по сравнению с использованием традиционной начальной терапии комбинацией b-AБ и диуретиков (INSIGHT, NORDIL, STOP-2), однако предупреждения основных неблагоприятных клинических исходов, а именно коронарных событий, в отличие от частоты развития инсульта (Syst-Euro), с помощью монотерапии антагонистами кальция (STOP-2) добиться не удалось [3, 11, 12, 28]. Ахиллесовой пятой АК, несмотря на успехи в лечении АГ, остается также более частое развитие клинически явной сердечной недостаточности (STOP-2, ALLHAT). В итоге АК не могут рассматриваться как новая оптимальная монотерапевтическая популяционная стратегия первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, в том числе у больных с АГ. Однако имеются все основания для рассмотрения использования препаратов этого класса в качестве одного из основных компонентов такого терапевтического воздействия. Это подтвердили и результаты недавно закончившегося проекта ACTION, включавшего около 6000 больных со стабильной стенокардией без проявлений сердечной недостаточности, принимавших нифедипин GITS (30 мг/сут). Показано достоверное снижение АД в среднем на 6/3 мм рт. ст. с недостоверным ростом частоты (+4 %; Р=0,62) нефатального инфаркта миокарда [24]. Данное исследование еще раз продемонстрировало, что снижение АД – условие необходимое, но не единственное, определяющее, “sine qua non” условие снижения частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ.

Основанием для рассмотрения ингибиторов АПФ в качестве второго компонента новой стратегии профилактики сердечно-сосудистых осложнений у лиц с АГ, имеющих и иные факторы риска, является успешное их применение в больших многоцентровых проектах по длительному лечению АГ и профилактике неблагоприятных сердечно-сосудистых событий: CAPPP, ANBP, STOP-2 и др. [12, 13, 26]. Во многих проектах было показано, что каптоприл, эналаприл и лизиноприл являются метаболически нейтральными препаратами, которые эффективно снижают частоту возникновения СД 2-го типа, сохраняют функции почек (ABCD) независимо от расовой принадлежности (AASK), значительно снижают частоту развития застойной сердечной недостаточности (STOP-2 (n=33 249) – 13,9 % по сравнению с 16,4 % при традиционной терапии b-AБ и диуретиком). Однако не отмечено достоверных преимуществ этих препаратов по сравнению с традиционной терапией в предотвращении развития нефатального ИМ и снижении общей и сердечно-сосудистой смертности. С другой стороны, при использовании обладающего большой тропностью ктканевому АПФ рамиприла в известном исследовании НОРЕ, посвященном профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных со стабильной ИБС или атеросклеротическим поражением сосудов иных локализаций, наблюдали высокодостоверное снижение частоты всех основных неблагоприятных исходов по сравнению с плацебо [14]. Этот проект открыл серию исследований по профилактической эффективности ингибиторов АПФ, однако не все они были одинаково успешны (табл. 1).

Таблица 1 Сравнительная эффективность различных ингибиторов АПФ в предотвращении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий

Примечание. АКШ – аортокоронарное шунтирование; ЧКВ – чреcкожное коронарное вмешательство.

Цитируемые 4 исследования включили огромное количество больных со стабильной ИБС (n=31 555), получавших ингибиторы АПФ в дополнение к современной антитромбоцитарной и антиишемической терапии. Максимальной интенсивности базисная терапия достигла в исследовании EUROPA [9], в котором 92 % пациентов принимали антитромбоцитарные препараты, 62 % принимали b-AБ и 69 % принимали статины (в HOPE – соответственно 76, 39 и 29 %). Несмотря на максимально интенсивную базисную терапию, применение периндоприла с профилактической целью оказалось таким же успешным, как и рамиприла, в отличие от негативных результатов сопоставимых по контингенту больных в исследованиях QUIET и PEACE [21, 23]. При этом периндоприл снижал относительный риск неблагоприятных исходов независимо от фракции выброса ЛЖ (меньше 40 % – на 14,3 %; свыше 40 % – на 21,6 %), оказав позитивное влияние во всех группах риска неблагоприятных исходов – от низкого (на 15 %) до среднего (на 34 %) и высокого (на 11 %).

Анализ результатов этих исследований поставил перед экспертами два вопроса: является ли эффект ингибиторов АПФ классовым, групповым или индивидуальным и важным ли аспектом является наличие высокой тропности к тканевому АПФ. На первый вопрос ответил профессор М. Bertrand(Франция) на последнем Европейском конгрессе кардиологов (Стокгольм, 2005) при обсуждении результатов окончившегося исследования IMAGINE. Оно было посвящено изучению влияния квинаприла на сердечно-сосудистую смертность, остановку сердца, нефатальный ИМ, повторную реваскуляризацию, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии и частоту документированной стабильной стенокардии без госпитализации у 2500 больных, подвергшихся АКШ (в среднем 3 шунта), без АГ, гиперхолестеринемии, систолической дисфункции ЛЖ и СД 2-го типа, осложненного микроальбуминурией и почечной недостаточностью. Лечение начиналось в среднем через 4,2 сут после АКШ и продолжалось в среднем 2,95 года на фоне максимальной базисной терапии (антитромбоцитарные препараты – 92–97 %; b-AБ – 84 %; статины – 77–90 %). Квинаприл назначали в дозе около 40 мг до максимально переносимых, на фоне терапии уровень АД снижался на 4,8/2,7 мм рт. ст. К сожалению, позитивного влияния данной дополнительной терапии не отмечено. В течение первых 3 мес относительный риск неблагоприятных событий в группе квинаприла составил 1,52 усл. ед., снизившись впоследствии до 1,08 усл. ед. (в среднем 1,15).

Профессор М. Bertrand, учитывая также данные исследования PARIS, в котором лечение квинаприлом после стентирования усилило процессы рестеноза (36 % по сравнению с 24 % при применении плацебо) у лиц с ИБС и генотипом DD, высказал предположение о возможном индивидуальном негативном влиянии данного препарата. Однако эти результаты не следует переносить на эффективность других ингибиторов АПФ – рамиприла и периндоприла, обладающих позитивным прогностическим влиянием.

В исследовании PREAMI, в котором со 2–3-й недели пожилым больным с перенесенным ИМ, безсердечной недостаточности назначали периндоприл в дозе 4–8 мг, отмечено снижение на 46 % (Р<0,001) выраженности процессов постинфарктного ремоделирования ЛЖ (с 51,2 до 27,7 %).

Таким образом, подытоживая результаты всех основных исследований профилактической роли ингибиторов АПФ, следует констатировать преимущества периндоприла и рамиприла, имеющих более выраженное влияние на тканевой АПФ, по данным сравнительных исследований [7]. Метаанализ влияния отдельных ингибиторов АПФ на годичную выживаемость пациентов с перенесенным ИМ, проведенный L. Pilote и соавторами [22], выявил более высокую эффективность периндоприла по сравнению с рамиприлом. Возможно, преимущества периндоприла связаны с его максимальной тропностью к тканевому АПФ, исходя из последних концепций роли ренин-ангиотензиновой системы и ее отдельных компонентов в дестабилизации ИБС.

Как известно, активность АПФ в сыворотке крови – меньше 10 % , основное содержание фермента – в тканях. В норме наибольшим является легочный пул фермента, который по мере прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний сменяется большей активностью АПФ в сердце и ремоделированием сердца и сосудов. Особенно значимой становится роль тканевого АПФ при развитии даже микротравм миокарда, а также прогрессировании атеросклеротической бляшки. Макрофаги проникают в такой миокард и сосуды, имея высокий уровень активности АПФ, приводя к локальному накоплению ангиотензина II [7], что, в свою очередь, вызывает резкое увеличение образования свободных радикалов и цитотоксическое повреждение миокарда [18], ведущее к аритмиям, расширению очага повреждения, чрезмерному фиброзированию, ремоделированию камер сердца с дальнейшим возникновением сердечной недостаточности и ее прогрессированием.

Важным источником дестабилизации атеросклеротической бляшки и триггером острых коронарных синдромов является ранее не изученная локальная тканевая активность металлопротеиназ в атеросклеротической бляшке, которые секретируются в большом количестве нейтрофилами, макрофагами, Т-лимфоцитами и мастоцитами. Протеолиз межклеточного матрикса является тем самым процессом, который связывает локальное воспаление, последующую дестабилизацию бляшки и ее разрыв с развитием острых коронарных синдромов [19]. Этот протеолиз осуществляется металлопротеиназами ММР-1, ММР-9, гранзимами, химазой, триптазой, катепсином G; иными словами – это либо тканевые АПФ, либо родственные им ферменты, активность которых успешно подавляется именно ингибитором АПФ с высокой тканевой аффинностью, которым является периндоприл.

Одним из доказательств клинической значимости подобного механизма является также изменение характера деградации фибронектина (один из базисных компонентов матрикса атеросклеротической бляшки) у больных, получавших терапию периндоприлом. Так, нами было отмечено (метод иммуноблоттинга) снижение в крови данных пациентов количества фрагментов фибронектина с молекулярной массой 40–50 kDa, которые являются продуктом активности металлопротеиназ и химазы и ранее отмечены нами в крови больных с ИМ, имевших тромботические осложнения [1].

Эти результаты подтверждаются также другими экспериментальными данными. Так, J.L. Zhuo и соавторы [31] иммуногистофлюориметрическим методом непосредственно в срезах сосудов выявили практически полное подавление периндоприлом избыточной активности тканевого АПФ; снижение уровня локального воспаления (по экcпрессии молекулы адгезии VCAM-1), что предотвращало развитие атеросклеротических поражений аорты у мышей [4]. В клинике это трансформировалось в устранение дисфункции эндотелия и спастической активности венечных сосудов [2].

Эти эффекты были комплексно изучены в исследовании PERTINENT [15]. Доказано, что под воздействием периндоприла улучшается функция эндотелия (усиление активности NO-синтазы, уменьшение процессов апоптоза эндотелиальных клеток, содержания провоспалительного фактора некроза опухоли a и протромботического фактора фон Виллебрандта). Значимые для популяции эффекты длительной терапии периндоприлом были установлены и в многоцентровых плацебо-контролированных исследованиях. Результаты PERSUADE [20] показали, что терапия периндоприлом снижает частоту возникновения серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД и без него, PROGRESS [25] – у больных, перенесших инсульт, EUROPA – у больных со стабильной ИБС и различной степенью риска развития осложнений (табл. 2).

Таблица 2 Снижениие частоты возникновения основных неблагоприятных исходов в многоцентровых исследованиях эффективности периндоприла

Несмотря на столь убедительные экспериментальные, клинические данные и позитивные результаты многоцентровых исследований, практикующим врачам известно, что общая популяция, как правило, отличается от когорты пациентов, включенных даже в очень крупные проекты, своей неоднородностью, меньшей податливостью и другими трудно учитываемыми факторами. Поэтому для того, чтобы внедрить какую-либо терапию, особенно столь массового заболевания как АГ, необходимы результаты исследований, максимально приближенных по организации к рутинной клинической практике. S. Julius и соавторами было проведено большое исследование по изучению антигипертензивной эффективности периндоприла (2004), участниками которого стали 13 220 пациентов и 2124 врачей общей практики [16]. Больным с АГ, у которых не удалось достичь медикаментозно (различными антигипертензивными препаратами, в том числе другими ингибиторами АПФ) целевого уровня АД , назначали лечение периндоприлом в дозе 4–8 мг в течение 12 нед. У 48,8 % больных к 12-й неделе с помощью периндоприла удалось достичь целевого уровня АД (меньше 140/90 мм рт. ст.). При этом эффективность терапии не зависела от пола, расы и возраста. Препарат хорошо переносился. Однако авторы отметили большую приверженность врачей к преимущественному контролю систолического АД и весьма умеренную приверженность к следованию современным рекомендациям по лечению АГ.

Включенное в американские рекомендации положение о начале лечения АГ тиазидными диуретиками в качестве монотерапии или в комбинации (базирующееся в том числе и на данных достаточно обоснованно критиковавшегося проекта ALLHAТ) не вошло в европейские рекомендации. С другой стороны, в последних отмечена возможность использования для начального лечения АГ комбинированной терапии без указания, какая именно комбинация является более эффективной.

Многоцентровое клиническое исследование ASCOT-BLA [6] было посвящено сравнительной оценке клинической эффективности различных начальных стратегий лечения АГ: комбинации амлодипина с периндоприлом по сравнению с комбинацией атенолола и тиазидного диуретика. Цель и задачи исследования явились необычайно актуальными, а полученные позитивные результаты имели несомненную глобальную значимость для разработки новой стратегии профилактики сердечно-сосудистых осложнений в популяции.

В исследование было включено 19 257 больных с АГ в возрасте 40–79 лет, имевших не менее3 дополнительных из следующих факторов риска: гипертрофия ЛЖ по данным ЭКГ или эхокардиографии, СД 2-го типа, заболевания периферических артерий, инсульт или транзиторные ишемические атаки в анамнезе, мужской пол, возраст старше 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, дислипидемия, семейный анамнез ИБС. Исходный уровень АД составил выше 160/100 мм рт. ст. у больных, не принимавших антигипертензивных препаратов, и выше 140/90 мм рт. ст. – у принимавших. Больные получали либо амлодипин в дозе 5–10 мг при необходимости в сочетании с периндоприлом в дозе 4–8 мг, либо атенолол в дозе 50–100 мг с добавлением при необходимости диуретика в дозе 1,25–2,5 мг и калия.

Первичной точкой для оценки эффективности терапии было избрано сочетание нефатального ИМ (в том числе немого) и фатальной ИБС. Следует отметить объем, длительность терапии (5,5 года), репрезентативность выборки, ее характерный для общей популяции состав, а также ограничение целей профилактикой только коронарных осложнений (не включая инсульт) с помощью антагониста кальция, хотя и с успешно зарекомендовавшим себя для этих целей периндоприлом. Исследование было досрочно прекращено, вследствие достоверно большего количества неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в группе традиционной терапии (b-AБ и диуретик). В течение 1-го года исследования терапию периндоприлом получало 46,2 % больных, к концу исследования их количество возросло до 58,5 % (амлодипин – 79 %), что дает основания говорить о преимуществах именно комбинированной терапии и именно данной комбинации. Новая стратегия оказалась более эффективной в степени и быстроте снижения АД. Различия составили 5,9/2,4 мм рт. ст. в первые 3 мес и 2,7/1,9 мм рт. ст. за все исследование. Однако они, даже по мнению авторов исследования, не были существенными, и поэтому ими нельзя полностью объяснить различия в позитивных эффектах лечения. Также у лиц, леченных комбинацией амлодипина и периндоприла, зафиксирован достоверно более высокий уровень ХС ЛПВП, а индекс массы тела, уровень триглицеридов, креатинина и глюкозы в сыворотке крови были более низкими. Исходы лечения также высокодостоверно различались (табл. 3).

Таблица 3 Степень снижения риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых и иных событий у больных, принимавших комбинации амлодпипина с периндоприлом и атенолола с тиазидным диуретиком

Хотя формально в исследовании не выявлено статистических различий по первичной эффективности терапии: нефатальный ИМ и фатальная ИБС (Р=0,1052), впервые в нем было отмечено достоверное снижение общей смертности на 11 %. Учитывая результаты многочисленных предшествовавших исследований, посвященных сравнению влияния монотерапии антагонистами кальция и ингибиторами АПФ на частоту отдельных неблагоприятных клинических исходов заболевания, можно предполагать, что весомый вклад в снижение коронарной смертности и дестабилизации ИБС, отсутствие увеличения частоты застойной сердечной недостаточности, нарушений функций почек и выраженное снижение количества новых случаев СД внесло включение периндоприла в схему лечения.

Какие практические уроки следует извлечь из данного наглядного сравнения различных лечебных профилактических стратегий? Несомненно, именно комбинация амлодипина и периндоприла на сегодняшний день является оптимальной начальной терапией у пациентов с АГ для профилактики основных фатальных сердечно-сосудистых осложнений, соответствует всем основным требованиям новой европейской политики по предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний и требованиям к препаратам, изложенным в начале статьи. Пока нет оснований для перенесения этих результатов на комбинацию любых препаратов из класса антагонистов кальция и ингибиторов АПФ, поскольку, как было показано ранее, свойства отдельных препаратов этих классов существенно различаются. С другой стороны, это не дает оснований полностью отрицать терапию АГ с помощью современных b-AБ, имеющих и позитивные метаболические свойства, дальнейшие исследования в этом направлении были бы желательными. Особенно важным результатом для терапии АГ в Украине (а по комментариям авторов ASCOT – также в Англии и скандинавских странах) является прекращение рутинной практики механического назначения атенолола (с диуретиком или без него) большинству больных с АГ.

Таким образом, после получения позитивных результатов мегаисследований, подкрепленных теоретическими предпосылками, ингибиторы АПФ, и периндоприл в частности, можно считать препаратами первой линии для первичной профилактики всех основных сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ.

Литература

1. Пелешенко Г.Б., Коваль О.А., Іванов А.П., Шевцова А.І. Зміна ступеня деградації фібронектину при гострому Q-інфаркті міокарда та під дією антитромботичних препаратів // Медична хімія. – 2004. – Т. 6, № 3. – C. 48-50.
2. Antony I., Lerebours G., Nitemberg A. Angiotensin-converting enzyme inhybition restores flow-dependent and cold pressor test-induced dilations in coronary arteries of hypertensive patients // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 3115-3122.
3. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 366-372.
4. Candido R. et al. Prevention of accelerated atherosclerosis by angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic apolipoprotein E-deficient mice // Circulation. – 2002. – Vol. 2. – P. 246-253.
5. Dahlоf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 995-1003.
6. Dahlof B., Sever P., Poulter N. et al. for the ASCOT Investigators Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet Published online. – 2005. – Р. 191.
7. Dzau V., Bernstein K., Celemajer D. et al. The relevance of tissue angiotensin converting enzyme: manifestation in mechanistic and endpoint data // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 88 (Suppl. L). – P. 1-20.
8. MOSES: Eprosartan vs nitrendipine to reduce risk of subsequent events after stroke // www.theheart.org.16/09/2004
9. EURopean trial On reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease investigators efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 782-788.
10. Guidelines committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypetension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.
11. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P. et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and в-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 359-365.
12. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 1751-1756.
13. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the CAptopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 611-616.
14. HOPE study investigators Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145-153.
15. Is perindopril PERTINENT to endothelial health? // Тhe heartwire news.-www.theheart.org. – 31.08.2004
16. Julius S., Cohn N., Neutel J. et al. Antihypertensive utility of perindopril in a large, general practice-based clinical tial // J. Clin. Hypertension. – 2004. – P. 10-17.
17. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P. 2022-2031.
18. Leter L., Lewanchuk R. Of the renin-angiotensin system and reactive oxygen species // Amer. J. Hypertension. – 2005. – Vol. 18. – P. 121-128.
19. Linstedt K., Kovanen P. Ptroteolysis of pericellular matrix:a process linking inflammation to plaque destabilization and rupture // Arteriosler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 2205-2206.
20. Optimizing CAD therapy: new evidence from EUROPA //www.theheart.org. Satellite programs Spotlight; Feb 23, 2004.
21. PEACE trial investigators angiotensin-converting enzyme inhibition in stable coronary artery disease // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 2058-2068.
22. Pilote L. et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute miocardial infarction: a class effect? // Ann. Intern. Med. – 2004. – Vol. 141. – P. 102-112.
23. Pitt B., O’Neill B., Feldman R. et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function // Amer J. Cardiology. – 2001. – Vol. 87. – P. 1058-1063.
24. Poole-Wilson P.A., Lubsen J., Kirwan B-A. et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 849-857.
25. PROGRESS Collaborative Group Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1033-1041.
26. Reid C.M., Nelson M., Beckinsale P. et al. Feasibility of conducting cardiovascular outcome research in Australian general practice: results from the ANBP2 pilot study // Clin. Exp. Pharmacol. Physiology. – 1997. – Vol. 24. – P. 370-373.
27. Simpson R.J.Jr., Cascio W.E., Schreiner P.J. et al. Prevalence of premature ventricular contractions in a population of African American and white men and women: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // Amer. Heart J. – 2002. – Vol. 143. – P. 535-540.
28. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension // Lancet. – 1997. – Vol. 350. – P. 757-764.
29. The JNC 7 report. The seventh report of the joint National committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure // JAMA. – 2003. – Vol. 289. - P. 2560-2572.
30. The major outcomes in high-risk patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. ALLHAT // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2981-2997.
31. Zhuo J.L. et al. Perindoril alters vascular angiotensin-converting enzyme, AT1 receptor, and nitric oxide synthase expression in patients with coronary heart disease // Hypertension. – 2002. – Vol. 39. – P. 634-638.

E.A. Koval

Requirements to modern antihypertensive therapy according to the latest European recommendations on cardio-vascular diseases prevention are reviewed; the results of arterial hypertension treatment effectiveness with 5 main drug classes: beta-blockers, diuretics, ACE inhibitors, calcium antagonists, and sartans are analyzed; the role of ACE inhibitors in achieving blood pressure goal levels and in prevention of cardiovascular diseases, i.e. myocardial infarction, stroke, CAD destabilization, diabetes mellitus appearance and its complications. The perindopril effectiveness in complex therapy, primary and secondary prevention of hypertension complications due to antihypertensive activity, prevention of cardiac and vascular remodeling, decrease of endothelial dysfunction, antiinflammatory and antiatherogenic drug activity are proved.