Ключевые слова: стенокардия, коронарография, липиды, инсулин, функция эндотелия, аторвастатин

Сердечно-сосудистые заболевания и, в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются ведущей причиной смерти в развитых странах [14]. Патоморфологическим субстратом развития ИБС, в том числе ее наиболее распространенной формы – стенокардии напряжения, является атеросклероз венечных артерий [1]. Одним из наиболее изученных факторов риска развития атеросклеротического процесса является повышение уровня общего холестерина и атерогенных липидных фракций плазмы крови [2, 9]. В настоящее время активно изучается ряд других маркеров атеросклероза – повышенные уровни инсулина, гомоцистеина, С-реактивного протеина, дисфункция эндотелия, которые объясняют развитие атеросклероза в условиях нормохолестеринемии [7, 11]. Так, по данным Фремингемского исследования, гиперинсулинемия, наряду с другими факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, является предиктором развития ИБС и ее осложнений, что позднее нашло подтверждение в ряде исследований [11]. Гиперинсулинемия приводит к дисфункции эндотелия сосудов и нарушению фибринолитической активности крови, таким образом способствуя развитию атеросклеротического процесса [6]. Дисфункция эндотелия, в свою очередь, является независимым фактором развития атеросклероза венечных артерий и, зачастую, выявляется задолго до проявления клинических симптомов заболевания, способствуя прогрессированию ИБС и развитию осложнений [1].

Лечение больных с ИБС должно быть направлено не только на уменьшение количества и выраженности симптомов заболевания, но и на коррекцию факторов риска атеросклероза. Обязательными препаратами у больных с ИБС являются статины, как наиболее эффективные лекарственные средства воздействия на конечные точки: смертность, частоту фатальных и нефатальных реинфарктов, внезапной смерти [3, 10]. Один из наиболее эффективных и современных препаратов из группы статинов – аторвастатин. В исследовании AVERT получены данные о сопоставимом влиянии терапии аторвастатином в максимальной дозе (80 мг/сут) и коронарной ангиопластики на прогноз заболевания у больных с ИБС [10]. В исследовании GREАCE доказана эффективность аторвастатина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений [3]. Однако вопрос о том, какая дозировка аторвастатина является приоритетной, минимальная или максимальная, остается открытым. Исследование TNT показало преимущество высоких доз аторвастатина при стабильной стенокардии напряжения по влиянию на показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, развития инфаркта миокарда и сердечной недостаточности [13]. В исследовании ASCOT-LLA [12] доказана эффективность и низких доз аторвастатина для предотвращения коронарных событий у больных с гипертонической болезнью, а исследовании CARDS [5] – у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Поэтому все больше внимания уделяют плейотропным эффектам статинов: влиянию на эндотелиальную функцию, механизмы воспаления, фибринолитические свойства крови. Данные литературы о влиянии статинов на уровень инсулина противоречивы [8, 15]. Цель нашего исследования – оценить влияние низких доз статинов (аторвастатина в дозе 10 мг/сут) на уровень инсулина, эндотелиальную функцию и обмен липидов у больных со стенокардией напряжения.

Материал и методы

Обследовано 56 пациентов с ИБС (стенокардия напряжения II–IІІ функциональных классов (ФК)) в возрасте 44–72 лет (в среднем (55,12±2,84) года) с длительностью заболевания в среднем (5,31±4,38) года. Диагноз ИБС был верифицирован на основании данных анамнеза и инструментальных методов исследования (велоэргометрия, холтеровское мониторирование ЭКГ, стресс-тест). Для оценки состояния коронарного кровообращения пациентам проводили коронарографию на аппарате “Integris 3000” (Германия). Стеноз венечных артерий более 70 % расценивали как гемодинамически значимый. В исследование не включали пациентов с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, неконтролируемой артериальной гипертензией, сахарным диабетом, почечной и печеночной недостаточностью, аритмиями высоких градаций. 24 (42,9 %) пациента перенесли инфаркт миокарда (более 3 мес назад), 22 (39,3 %) обследованным в анамнезе выполнена реваскуляризация. У 24 больных (42,9 %) на момент обследования верифицирована стенокардия ІІ ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов, у 32 (57,2 %) – ІІІ ФК. У 45 пациентов (80,4 %) выявлено артериальную гипертензию, которую контролировали медикаментозно. У 13 (23,2 %) обследованных фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) была менее 40 %, у 43 (76,8 %) – более 40 %. По Нью-Йоркской классификации сердечной недостаточности І ФК диагностирован у 13 (23,2 %) пациентов, ІІ – у 25 (44,6 %), ІІІ – у 18 (32,1 %) больных.

Всем больным для оценки морфо-функционального состояния миокарда и показателей гемодинамики была проведена эхокардиография с использованием аппарата “Sonos-1000” (США) по стандартной методике с определением конечно-систолического (КСР) и конечно-диастолического (КДР) размеров ЛЖ, конечно-систолического (КСО), конечно-диастолического (КДО) и ударного (УО) объемов ЛЖ, ФВ ЛЖ, толщины задней стенки ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП). Также определяли уровень глюкозы, инсулина и показатели липидного обмена крови, взятой утром натощак из локтевой вены после 12-часового голодания, включая уровень общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Уровни общего ХС и ТГ определяли иммуноферментным методом на биохимическом ана лизаторе фирмы “Backman” (США) с помощью колометрического набора “Human” (Германия), ХС ЛПВП – иммуноферментным методом с последующим центрифугированием приципитирующего реактива на основе фосфорно-вольфрамовой кислоты “Cholesterol Liquicolor Test кit – Human” (Германия). Уровни ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП рассчитывали по формуле, предложенной А.Н. Климовым. Уровень инсулина определяли иммунноферментным методом с помощью набора “DRG инсулин ELISA”. Базальный уровень инсулина более 25 мЕД/мл расценивали как гиперинсулинемию. В качестве группы контроля были обследованы 14 здоровых лиц без отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям, сопоставимые по полу и возрасту.

Для изучения функции эндотелия использовали допплерографию плечевой артерии в средней трети по методу D.S. Celermajer до и после окклюзии манжетой тонометра и сублингвального приема 500 мкг нитроглицерина с оценкой показателей эндотелийзависимой (ЭЗВД), по результатам пробы с реактивной гиперемией, и эндотелийнезависимой (ЭНВД), по результатам пробы с нитроглицерином, вазодилатации. Наличие дисфункции эндотелия верифицировали при снижении показателей ЭЗВД плечевой артерии менее 10 % от исходного уровня.

Всем больным проводили терапию ИБС согласно общепринятым стандартам с включением аспирина (96,4 %), b-адреноблокаторов (92,5 %), при необходимости – антагонистов кальция (46,6 %), нитратов пролонгированного действия (72,7 %). В качестве холестериноснижающей терапии назначали аторвастатин (липримар, “Pfizer”, США) в дозе 10 мг/сут в течение 6 мес на фоне холестериноснижающей диеты. Группа сравнения у больных с ИБС (стенокардией напряжения) без назначения статинов не была выделена из этических соображений, так как это влекло бы за собой прогнозируемое снижение эффективности проводимой терапии. Статистическую обработку данных осуществляли путем корреляционного анализа и определения достоверности различий средних величин с помощью t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

По результатам коронарографии, поражение одного сосуда выявлено у 20 (35,7 %) больных, двух сосудов – у 24 (42,9 %) и многих сосудов – у 12 (21,4 %). Таким образом, среди обследованных преобладали пациенты с поражением одной и двух венечных артерий (78,6 %), для лечения которого могут быть применены эндоваскулярные методы реваскуляризации.

По показателям гемодинамики у пациентов с поражением многих сосудов ФВ была ниже (Р<0,01), чем у пациентов со стенозом одной и двух венечных артерий, а также у лиц группы контроля (табл. 1). Также у пациентов с поражением многих сосудов выявляли увеличение КСО, КДР и КДО по сравнению с группой лиц со стенозом одной венечной артерии, что свидетельствует о преобладании дилатации полостей сердца среди указанной группы (Р<0,01).

Таблица 1 Показатели центральной гемодинамики и морфо-функционального состояния миокарда у больных c ИБС: стенокардией напряжения

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: ° – в группе контроля (Р<0,01); * – у пациентов с поражением одной венечной артерии (Р<0,01). То же в табл. 2. САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; ЧСС – частота сокращений сердца.

Согласно Европейским рекомендациям по профилактике и лечению ИБС в качестве целевых определены уровень общего ХС ниже 5,0 ммоль/л (190 мг/дл) и ХС ЛПНП менее 3,0 ммоль/л (115 мг/дл). У 42 (75 %) пациентов из группы обследования выявлен уровень общего ХС более 5 ммоль/л, у 44 (78,6 %) – ХС ЛПНП более 3 ммоль/л. Выявлено достоверное (Р<0,01) повышение уровня ХС ЛПНП у пациентов с поражением многих сосудов по сравнению с пациентами с поражением одного сосуда (табл. 2). Это согласуется с данными литературы о том, что ХС ЛПНП является наиболее значимым биохимическим маркером высокого риска возникновения коронарного атеросклероза [9].

Таблица 2 Показатели липидного обмена у больных с ИБС: стенокардией напряжения в зависимости от состояния коронарного кровообращения

 
Гиперинсулинемия, наряду с гиперлипидемией, является фактором риска развития ИБС [6]. По данным литературы, уровень инсулина натощак входит в число параметров, влияющих на прогноз развития инфаркта миокарда в течение ближайших 5 лет; повышенный уровень базального инсулина в крови значительно увеличивает риск развития ИБС у мужчин [11]. По нашим данным, средний уровень инсулина у обследованных больных составил (24,60±8,38) мМЕ/мл, что приближается к верхней границе нормы (25 мМЕ/мл). Существует мнение, что неблагоприятное действие инсулина в виде усиления пролиферации гладкомышечных клеток проявляется уже при уровне 12,7 мЕД/мл. Средний уровень глюкозы крови у обследованных составил (4,9±1,07) ммоль/л, индекс Кетле – (26,56±3,78). Выявлены положительные корреляционные связи между уровнем инсулина и глюкозы натощак (r=0,84, Р<0,01), уровнем инсулина и индексом Кетле (r=0,68, Р<0,05), уровнем ТГ и инсулина (r=0,79, Р<0,01), уровнем общего ХС и инсулина (r=0,56, Р<0,05). Гиперинсулинемию в плазме крови ве рифицировали у 28,57 % пациентов. Хроническая гиперинсулинемия приводит к снижению количества инсулиновых рецепторов, вследствие чего возникает инсулинорезистентность, гипер- и дислипопротеидемия, способствующая развитию атеросклеротического процесса [4]. Гиперинсулинемия способствует нарушению фибринолитической активности крови через механизм синтеза в жировой ткани ингибитора активации тканевого плазминогена, вследствие чего замедляется скорость расщепления фибрина [4]. При гиперинсулинемии и инсулинорезистентности развивается дисфункция эндотелия сосудов и, в частности, наблюдается снижение реакции на вазодилатационное и усиление – на вазоконстрикторное воздействие, что обусловлено снижением активности NO и увеличением продукции вазоконстрикторных субстанций.

У обследованных регистрировали нарушение функции эндотелия по результатам пробы с реактивной гиперемией – снижение показателей ЭЗВД до (7,11±1,10) %, ЭНВД оставалась в пределах (20,17±4,50) % (рис. 1). У 2 больных выявлена парадоксальная вазоконстрикторная реакция (у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией и многососудистым поражением коронарного русла). Нарушение ЭЗВД наблюдали у 87,5 % пациентов. При сравнении показателей функции эндотелия у больных с различным количеством пораженных венечных артерий были выявлены более низкие показатели ЭЗВД у больных с многососудистым поражением коронарного русла по сравнению с пациентами с поражениями одной и двух венечных артерий (Р<0,05). Установлена отрицательная прямая корреляционная связь между уровнем общего ХС и ЭЗВД (r=-0,56, Р<0,05), а также уровнем ХС ЛПНП и ЭЗВД (r=-0,61, Р<0,01).

 
Рис. 1. Функциональное состояние эндотелия сосудов у больных с ИБС под влиянием лечения аторвастатином.

Под влиянием проводимой терапии стенокардии напряжения с включением аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение 6 мес целевой уровень общего ХС достигнут у 45 пациентов (80,4 %), а ХС ЛПНП – у 42 (75 %) пациентов. В процентном соотношении от исходного уровня наблюдали достоверное снижение общего ХС в сыворотке крови на 32,6 % (Р<0,01) и ХС ЛПНП – на 34,6 % (Р<0,01), а также снижение ТГ – на 24,2 % (Р<0,01) и повышение уровня ХС ЛПВП на 7,1 % (Р<0,01) (рис. 2).

 
Рис. 2. Динамика показателей обмена липидов у больных с ИБС под влиянием лечения аторвастатином.

Уровень инсулина в плазме крови через 6 мес лечения у 83,9 % пациентов снизился на 44,1 % (Р<0,01), а у 16,1 % – увеличился на 37,9 % (Р<0,01) (рис. 3а). У 28,6 % больных из группы пациентов с повышением уровня инсулина, которым был назначен метопролол, наблюдали увеличение индекса Кетле (в течение 3 мес на 2,8) (Р<0,05). Среди пациентов со снижением уровня инсулина на фоне терапии аторвастатином (рис. 3б) у 5 (10,7 %) больных с исходно повышенным уровнем инсулина отмечали его нормализацию, у 33 (70,2 %) пациентов с исходно нормальным уровнем инсулина выявлено его снижение, у 9 (19,2 %) – больных с высоким уровнем инсулина (более 25 мМЕ/мл) наблюдали его снижение, не достигающее, однако, нормальных показателей (в том числе у больных с исходным уровнем, превышающим норму в 2–2,5 раза). В группе пациентов с повышением уровня инсулина у 3 (18,8 %) больных с исходно нормальным уровнем инсулина выявляли гиперинсулинемию, у 2 (12,5 %) – обнаружено увеличение исходно высоких показателей, у 11 (68,8 %) – уровень ин сулина повысился, не выходя за пределы нормативных показателей (рис. 3в).

В конце наблюдения на фоне благоприятных изменений показателей липидных фракций крови отмечали достоверное увеличение ЭЗВД – на 71,7 % (Р<0,01) и ЭНВД – на 12,5 % (Р<0,05) (см. рис. 2). У больных с исходно более низкими показателями наблюдали более выраженное повышение ЭЗВД. У 88,7 % отмечали нормализацию ЭЗВД. Улучшение функции эндотелия обеспечивает антитромботическую активность стенки сосуда, нормализацию контроля тонуса сосудов, уменьшение инфильтрации липидов, что препятствует прогрессированию атеросклероза [7].

Таким образом, в ходе исследования выявлена зависимость между нарушениями липидного спектра крови, гиперинсулинемией, дисфункцией эндотелия и развитием гемодинамически значимого коронарного атеросклероза, а также возможность коррекции дислипидемии, гиперинсулинемии и дисфункции эндотелия при лечении аторвастатином в низкой дозе (10 мг/сут). Полученные данные свидетельствуют об эффективности применения аторвастатина при лечении пациентов со стабильной стенокардией напряжения.

Выводы

1. У больных со стенокардией напряжения выявлено нарушение функции эндотелия, повышение уровня инсулина, а также дислипидемию.
2. На фоне терапии аторвастатином в низких дозах (10 мг/сут) наблюдали улучшение функции эндотелия, у 83,9 % пациентов – снижение уровня инсулина, что обеспечивало коррекцию дополнительных факторов риска у больных с ишемической болезнью сердца.
3. Использование аторвастатина в дозе 10 мг/сут достоверно снижало уровень общего холестерина в сыворотке крови на 32,6 % (Р<0,01), холестерина липопротеидов низкой плотности – на 34,6 % (Р<0,01), триглицеридов – на 24,2 % (Р<0,01) и повышало уровень холестерина липопротеидов низкой плотности на 7,1 % (Р<0,01).

1. Коваленко В.Н., Гулая Н.М., Семикопная Т.В. и др. Нарушение функции эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 3. – С. 34-37.
2. Лутай М.І., Мхітарян Л.С., Слободський В.А. Корекція дисфункції ендотелію на фоні застосування карведилолу у пацієнтів з ішемічною хворобою серця // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 4. – С. 48-52.
3. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R. Treatment with atorvastatin to the National cholesterol educational program goal versus “usual” care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study // Curr. Med. Res. Opin. – 2002. – Vol. 18. – № 4. – P. 220-228.
4. Brunelli C., Spallarossa P., Cordera R., Caponnetto S. Hyperinsulinemia and cardiovascular risk // Cardiologia. – 1994. – Vol. 39 (Suppl. 1). – P. 163-168.
5. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 685-696.
6. Despres J.P., Lamarce B., Mauriege P. et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor of ischemic disease // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 952-957.
7. Egashira K. Clinical importance of endothelial function in arteriosclerosis and ischemic heart disease // Circ. J. – 2002. – Vol. 66. – № 6. – P. 529-533.
8. Futterman L.G., Lemberg L. Statin pleiotropy: fact or fiction? // Amer. J. Crit. Care. – 2004. – Vol. 13. – № 3. – P. 244-249.
9. Mabuchi H., Kita T., Matsuzaki M. Large scale cohort study of the relationship between serum cholesterol concentration and coronary events with low-dose simvastatin therapy in Japanese patients with hypercholesterolemia and coronary heart disease // Circ. J. – 2002. – Vol. 66. – № 12. – P. 1096-1100.
10. Pitt B., Waters D., Brown W. et al. Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease: Atorvastatin versus Revascularization Treatment (AVERT) Investigators // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – № 2. – Р. 70-76.
11. Pyorala M., Miettinen H., Laakso M., Pyorala K. Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – № 24. – P. 118.
12. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N. at al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average of lower-than-average cholesterol concentration, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipids Lowering ARM (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. – 2003. – Vol. 361. – Р. 1149-1158.
13. Waters D.D, Guyton J.R., Herrington D.M. Treating to New Targets (TNT) Study: does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? // Amer. J. Cardiology. – 2004. – Vol. 93. – №. 2. – P. 154-158.
14. Watkins L.O. Epidemiology and bur den of cardiovascular disease // Clin. Cardiology. – 2004. – Vol. 27 (Suppl. 3). – Р. 2-6.
15. Yoshitomi Y., Ishii T., Kaneki M. et al. Relationship between insulin resistance and effect of atorvastatin in non-diabetic subjects // J. Atheroscler. Thromb. – 2005. – Vol. 12. – № 1. – P. 9-13.

A.V. Kuriata, Yu.V. Yegorova

56 patients with coronary heart disease (CHD) having stable angina pectoris II–III functional class with angiographically significant stenosis of coronary arteries (>70 %) were included into 6-months treatment phase with atorvastatin 10 mg daily. We investigated interrelation between coronary atherosclerosis, exchange of the lipids, hyperinsulinemia and endothelial function. A low-dose treatment with atorvastatin (10 mg daily) is effective to reduce blood lipid and insulin levels and has improved the endothelium vascular function in patients with CHD.