Ключевые слова: сахарный диабет, гипертензия, диабетическая нефропатия, гемодинамика, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, спираприл, лосартан

Сегодня продолжительность жизни больных с сахарным диабетом (СД) увеличилась в несколько раз. Смертность от острых осложнений СД, таких как диабетическая кома, не превышает 1 %. Тем не менее одновременно с увеличением продолжительности жизни больных с СД появилась новая проблема – возникновение сосудистых осложнений. Диабетическая нефропатия (ДН) – одно из наиболее серьезных сосудистых осложнений СД, которое приводит к ранней инвалидизации больных и их смерти от терминальной почечной недостаточности [1, 2, 4]. В настоящее время ДН занимает первое место среди причин возникновения хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей проведения гемодиализа. ДН – одна из основных причин развития терминальной стадии почечной недостаточности в странах Европы и Соединенных Штатах Америки (E. Ritz и соавт., 1999). Только в США ежегодно расходуется около 10 млрд долларов на лечение 340 000 больных с терминальной почечной недостаточностью, чаще обусловленной ДН. ДН может возникать у больных с СД как 1-го типа (инсулинозависимого), так и 2-го (инсулинонезависимого). По прогнозам, у 25–45 % пациентов с СД 1-го типа на протяжении жизни будут наблюдать развитие клинически манифестированной нефропатии с появлением протеинурии. У 19–30 % пациентов вывляют субклиническую микроальбуминурию. Пиком развития нефропатии у пациентов с СД 1-го типа принято считать 10–15 лет после возникновения заболевания [3, 4]. Учитывая это, предотвращение развития ДН или, по крайней мере, замедление патологического процесса является крайне актуальным социальным вопросом и одним из ключевых направлений исследований в клинике внутренних болезней и нефрологии в частности.

Из препаратов выбора для лечения артериальной гипертензии (АГ) у больных с СД и ДН, учитывая отрицательную роль активации ренин-ангиотензиновой системы и нарушения функции почек, первое место занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с двойным путем элиминации. С этих позиций значительный интерес представляет спираприл – ингибитор АПФ с 24-часовым антигипертензивным действием (период полувыведения 30–40 ч), для которого характерно: простой режим дозирования (6 мг/сут), элиминация через печень и почки, способность уменьшать уровень фибриногена плазмы крови и тем самым улучшать реологические свойства крови, чрезвычайно низкая частота возникновения побочных эффектов [8]. Но во многих случаях монотерапия АГ у больных с СД и ДН не приводит к полной коррекции артериального давления (АД) [5]. Учитывая необходимость жесткого контроля АД, наибольший интерес представляет комбинация ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II, поскольку сегодня препаратами выбора для лечения больных с поражением паренхимы почек являются ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ или их комбинация [6, 11, 14–16].

Целью работы стало изучение клинической эффективности и воздействия на гемодинамику и состояние функции почек ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла в качестве монотерапии и в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II лосартаном у больных с умеренной и выраженной артериальной гипертензией, с сопутствующим сахарным диабетом и диабетической нефропатией II–V стадии.

Материал и методы

У 46 больных с АГ, СД и ДН II–V стадии по классификации C.E. Mogensen и соавторов (1983) [13] проведено лечение ингибитором АПФ спираприлом (квадроприлом, “AWD.pharma”, Германия, подраздел “Pliva Hrvatska d.о.o.”, Хорватия) в качестве монотерапии и в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II лосартаном. Средний возраст больных – (45,6±4,5) года, продолжительность заболевания СД – в среднем (8,9±2,8) года. Контрольные показатели определяли до назначения терапии, после достижения целевого уровня АД (через 10–14 сут) и через 3 мес после начала терапии.

Больным с умеренной АГ, СД 2-го типа, и ДН ІI–ІІІ стадии (n=22) без проявлений сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности спираприл назначали в дозе 6 мг одноразово. При эффективности терапии – снижении АД до целевого уровня (меньше 130/85 мм рт. ст.) через10–14 сут от начала лечения – терапию спираприлом продолжали в течение 3 мес. Больным с СД 2-го типа, с выраженной АГ и ДН ІV стадии (n=12) спираприл назначали в дозе 6 мг одноразово. При неэффективности терапии через 14 сут дозу спираприла увеличивали до 12 мг/сут еще на 2 нед. При отсутствии эффекта дополнительно назначали лосартан в дозе 25–50 мг/сут. Больным с выраженной АГ, ДН V стадии, с проявлениями ХПН (n=12) назначали комбинацию спираприла в дозе 6 мг/сут и лосартана в дозе 25–50 мг/сут. При эффективности терапии (снижении АД до целевого уровня) ее продолжали до 3 мес, при неэффективности – к комбинации спираприла с лосартаном добавляли нифедипин пролонгированного действия в дозе 40 мг/сут. Организация исследования представлена на рисунке.

Рис. 1. Организация исследования.

Для оценки состояния почек определяли суточную альбуминурию [7], рассчитывали скорость клубочковой фильтрации по уровню эндогенного креатинина. Статистический анализ проводили сиспользованием компьютерных пакетов программ Microsoft Excel. Достоверной считали вероятную погрешность менее 5 % (Р<0,05).

Результаты и их обсуждение

У 22 больных с умеренной АГ и ДН ІІ–ІІІ стадии под влиянием монотерапии спираприлом на протяжении 14 сут достоверно уменьшалось систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД по сравнению с исходным уровнем, в среднем соответственно на 17,2 и 24,8 % (Р<0,05), а также снижался уровень суточной альбуминурии, являющейся маркером тяжести ДН (Р<0,05) (табл. 1).

Таблица 1 Динамика функционального состояния клубочков почек и показателей системной гемодинамики у больных с умеренной АГ, СД и ДН ІІ–ІІІ стадии под влиянием терапии спираприлом

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05). То же в табл. 2, 3.

У 12 больных с выраженной АГ и ДН ІV стадии при лечении спираприлом в дозе 6 мг/сут не удалось достичь целевого уровня АД через 2 нед от начала лечения, хотя у них наблюдали достоверное (Р<0,05) уменьшение уровня альбуминурии (табл. 2). У этих больных для нормализации АД доза препарата была увеличена до 12 мг/сут, тем не менее и через 2 нед после увеличения дозы спираприла снижения АД не наблюдали. Желательного эффекта достигли через 3 мес от начала лечения в результате дополнительного применения лосартана в дозе 25–50 мг/сут в зависимости от уровня АД (Р<0,05). При этом наблюдали дополнительное снижение уровня альбуминурии по сравнению с исходным уровнем (см. табл. 2). Установлена тенденция к уменьшению частоты сокращений сердца (ЧСС) при приеме спираприла, но различия этих показателей не были достоверными.

Таблица 2 Динамика функционального состояния клубочков почек и показателей системной гемодинамики у больных с тяжелой АГ, СД и ДН ІV стадии под влиянием монотерапии спираприлом и комбинации спираприла и лосартана

12 больным с выраженной АГ с сопутствующими СД и ДН V стадии назначали комбинацию спираприла в дозе 6 мг/сут и лосартана в дозе 25–50 мг/сут (в зависимости от уровня АД). Через 2 нед терапии наблюдали снижение САД и ДАД (Р<0,05). При этом достоверно увеличилась скорость клубочковой фильтрации (Р<0,05), а уровень альбуминурии – уменьшился (Р<0,05). Поскольку в результате лечения спираприлом и лосартаном на протяжении 2 нед не достигли целевого уровня АД, терапию дополнили антагонистом кальция пролонгированного действия нифедипином (коринфаром ретардом) в дозе 40 мг/сут. Через 3 мес лечения уровень АД достоверно снизился до целевого (Р<0,05). При этом не наблюдали дополнительного уменьшения уровня альбуминурии и увеличения скорости клубочковой фильтрации (табл. 3).

Таблица 3 Динамика функционального состояния клубочков почек и показателей системной гемодинамики у больных с тяжелой АГ, СД
и ДН V стадии с проявлениями ХПН, под влиянием комбинированной терапии

При применении как монотерапии спираприлом, так и комбинации спираприла и лосартанапобочных эффектов данных препаратов, которые привели бы к отмене лечения, не было. У 2 больных, которые принимали комбинацию спираприла, лосартана и нифедипина ретарда, отмечали покраснение лица, связанное, вероятно, с приемом антагониста кальция дигидропиридинового ряда. При наблюдении в течение 3 мес не наблюдали ослабления антигипертензивного эффекта у больных, которые получали спираприл.

По данным литературы, АГ и протеинурия являются факторами риска прогрессирования почечной недостаточности, и блокада ренин-ангиотензиновой системы с помощью ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ снижает уровень протеинурии и замедляет прогрессирование почечной недостаточности у пациентов как с СД, так и без него [12]. Комбинированное применение ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина ІІ для усиления их влияния на течение ДН привлекает внимание клиницистов, начиная с конца ХХ века, с того времени, как появился новый класс антигипертензивных препаратов – антагонистов ангиотензина ІІ. Но вопрос, дает ли дополнительный положительный эффект добавление антагонистов ангиотензина ІІ к терапии ингибиторами АПФ у пациентов с ДН, определенное время оставался открытым. В результате многоцентрових исследований было доказано, что такая комбинация имеет дополнительный органопротекторний эффект. Хотя первое исследование RESOLVD, в котором изучали эффективность комбинации кандесартана и эналаприла, было прекращено по причине увеличения количества побочных эффектов и возрастания летальности при применении комбинированной терапии, в дальнейшем эффективность такого лечения все же была доказана.

Данные исследования CALM, в котором использовали комбинацию кандесартана в дозе 16 мг/сут и лизиноприла в дозе 20 мг/сут, а также исследования, в котором использовали лосартан и эналаприл, показали, что через 24 нед нефропротекторный и антигипертензивный эффекты были более значимыми в группах комбинированной терапии [11, 14]. Возможно, эти эффекты были обусловлены брадикинином. В двойном слепом исследовании у пациентов с ДН и АГ было доказано, что комбинированная терапия кандесартаном в дозе 16 мг/сут и лизиноприлом/эналаприлом в дозе 40 мг/сут или каптоприлом в дозе 150 мг/сут на протяжении 2 мес приводит к дополнительному снижению уровня протеинурии на 28 % (Р<0,001) по сравнению с монотерапией ингибиторами АПФ. При этом снижение уровня альбуминурии не коррелировало с дополнительным снижением АД в группе комбинированной терапии [16]. По данным P. Jacobsen и соавторов, двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы у больных с ДН приводит к дополнительному достоверному снижению на 37 % уровня альбуминурии и на 7/5 мм рт. ст. – АД по сравнению с применением ингибиторов АПФ в качестве монотерапии (Р<0,01) [9]. В другом двойном слепом исследовании у пациентов с СД 1-го типа и ДН в результате применения комбинации ингибитора АПФ беназеприла в дозе 20 мг/сут и антагониста ангиотензина ІІ валсартана в дозе 80 мг/сут наблюдали дополнительное снижение уровня альбуминурии на 43 % по сравнению с таким при монотерапии как ингибитором АПФ, так и антагонистом ангиотензина ІІ [10]. При этом было выявлено, что комбинированная терапия по сравнению с монотерапией приводит к дополнительному снижению САД и ДАД соответственно на 6 и 7 мм рт. ст.

В недавно опубликованном анализе рандомизированных исследований эффективности комбинированной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензина ІІ у пациентов с ДН было показано, что применение ингибиторов АПФ в качестве монотерапии не приводит к полной блокаде ренин-ангиотензиновой системы у больных с ДН. В результате применения комбинации ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина ІІ у больных с СД и ДН по сравнению с монотерапией ингибиторами АПФ наблюдали дополнительное статистически достоверное уменьшение альбуминурии на 11–43 % [17].

Выводы

1. Спираприл в качестве монотерапии при умеренной артериальной гипертензией и в комбинации с лосартаном и нифедипином при тяжелой артериальной гипертензии имеет достаточный антигипертензивний эффект у больных с сахарным диабетом и разными стадиями диабетической нефропатии.
2. Спираприл в качестве монотерапии у больных с умеренной артериальной гипертензией и сахарным диабетом, осложненным развитием диабетической нефропатии ІІ–ІІІ стадии, имеет достаточный нефропротекторний эффект, который через 3 мес лечения проявляется достоверным снижением уровня альбуминурии на 70,9 % по сравнению с исходным.
3. Применение комбинации спираприла и лосартана у больных с тяжелой артериальной гипертензией с сопутствующим сахарным диабетом и диабетической нефропатией ІV стадии приводит к более выраженному нефропротекторному эффекту, чем монотерапия спираприлом.
4. Комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла с антагонистом ангиотензина ІІ лосартаном и нифедипином пролонгированного действия более эффективно снижает артериальное давление у больных с тяжелой артериальной гипертензией с сопутствующим сахарным диабетом, диабетической нефропатией V стадии и хронической почечной недостаточностью, чем комбинация спираприла и лосартана.
5. Основной целью лечения больных с артериальной гипертензией с сопутствующим сахарным диабетом и диабетической нефропатией различной степени тяжести следует считать не только снижение артериального давления до уровня менее 130/85 мм рт. ст., а и предотвращение прогрессирования почечной недостаточности путем применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, блокатора рецепторов ангиотензина ІІ или их комбинации.

1. Балаболкин М.И. Диабетология. – М.: Медицина, 2000. – 512 с.
2. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология. – К.: Здоров’я, 2002. – 320 с.
3. Іванов Д.Д. Діабетична нефропатія та сучасний погляд на її лікування // Ліки України. – 2002. – № 6 (59). – С. 6-8.
4. Эллиот Г.Л. Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла при хронической почечной недостаточности, гипертонии и диабетической нефропатии // Терапевт. арх. – 2000. – № 10 (Том 72). – С. 78-82.
5. Сіренко Ю.М. Ангіотензинова система та нирки: погляд крізь призму артеріальної гіпертензії // Укр. кардіол. журн. – 1997. – № 7. – C. 32-34.
6. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – К., 2001. – 54 с.
7. Шют Ота. Функциональное исследование почек: Пер. с чеш. – M., 1981. – C. 180-188.
8. Grass P., Gerbean C., Kutz K. Spirapril: pharmacokinetic properties and drug interaction // Blood Pressure. – 1994. – Vol. 3 (Suppl. 2). – P. 7-12.
9. Jacobsen P., Parving H.H. Beneficial impact on cardiovascular risk factors by dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic nephropathy // Kidney Int. Suppl. – 2004. – Vol. 92. – P. 108-110.
10. Jacobsen P., Andersen S., Jensen B.R. еt al. Additive effect of ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade in type I diabetic patients with diabetic nephropathy // Amer. J. Soc. Nephrology. – 2003. – Vol. 14. – Р. 992-999.
11. Kuriyama S., Tomonari H., Abe A. et al. Beneficial effect of combination therapy with an angiotensin II receptor antagonists and angiotensin-converting enzyme inhibitor on overt proteinuria in patient with type I diabetic nephropathy // Nephron. – 2000. – Vol. 86, № 4. – Р. 529-530.
12. Luno J., Praga M., de Vinuessa S.G. The reno-protective effect of the dual blockade of the renin-angiotensin system // Curr. Pharm. Des. – 2005. – Vol. 11, № 10. – Р. 1291-3000.
13. Mogensen C.E., Christensen C.K., Vittingus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on stage of incipient diabetic nephropathy // Diabetes. – 1983. – Suppl. 2. – P. 64-78.
14. Mogensen S.E., Neldam S., Tikkanen I. et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study // Brit. Med. J. – 2000. – Vol. 9, № 321. – Р. 1440-1444.
15. Neaton J., Grimm R., Prinnes R. et al. Treatment of mild hypertension stady. Final resalts // JAMA. – 1993. – Vol. 270. – P. 713-724.
16. Rossing K., Jacobsen P., Pietraczek L. et al. Renoprotective effects of adding angiotensin II receptor blocker to maximal recommended doses of ACE inhibitor in diabetic nephropathy: a randomized double-blind crossover trial // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26, № 8. – Р. 2268-2274.
17. Wade V.L., Gleason B.L. Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic nephropathy // Ann. Pharmacother. – 2004. – Vol. 38, № 7-8. – Р. 1278-1282.

Application of spirapril and its combination with losartan in the treatment of patients with arterial hypertension and diabetic nephropathy

I.I. Topchiy, V.P. Denisenko, A.A. Nesen

The results of application of ACE inhibitor spirapril and its combination with losartan in the treatment of diabetic nephropathy and arterial hypertension are presented. The positive influence of the spirapril treatment on hemodynamics and kidney function was shown. The result of clinical research enables to recognize spirapril as a highly effective hypotensive drug, which both in monotherapy, and in a combination with losartan considerably improves clinical manifestation of diabetic nephropathy and slows down their progression.