Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, статины, дисфункция эндотелия, дислипидемия, оксид азота, оксидантный стресс, С-реактивный белок

Значительный успех в снижении смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультов, достигнутый в ряде стран, связывают, главным образом, со вторичной профилактикой и внедрением в клиническую практику статинов [1–4]. Как показали результаты многочисленных рандомизированных исследований (AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, 4S, HPS, CARE, LIPID, MIRACL, AVERT), применение препаратов этой группы приводит к снижению коронарной смертности на 25–40 % и на 26–30 % уменьшает риск развития ишемических эпизодов [4, 6]. Следует отметить, что положительный результат, достигнутый при использовании статинов, невозможно объяснить лишь их способностью снижать уровень липидов [1, 8–10, 17]. Терапевтический каскад нелипидных эффектов статинов начинает реализовываться уже через несколько недель лечения и включает, прежде всего, улучшение функционального состояния эндотелия, то есть восстановления баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными медиаторами, которое объясняют увеличением продукции оксида азота (NO) вследствие повышения активности эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) [14], а также повышением биодоступности NO благодаря ограничению оксидантного стресса и угнетению воспалительных реакций [4, 6, 7, 13, 15].

В результате сочетания этих эффектов с антиагрегационным действием, стабилизацией атеросклеротической бляшки за счет объединения антипролиферативных и противовоспалительных свойств следует ожидать улучшения перфузии миокарда и ограничения ишемии при назначении статинов [8]. Однако в клинической практике существуют лишь единичные подтверждения антиишемической эффективности статинов [1, 8].

Цель исследования – изучить эндотелийпротекторный и антиишемический эффекты симвастатина, сроки их проявления и возможность ис пользования для потенцирования антиангинальной терапии у больных с ишемической болезнью сердца.

Материал и методы

Обследовано 62 больных в возрасте (52,4±6,8) года с ИБС со стабильной стенокардией напряжения III функционального класса, которые не менее чем за 3 мес до включения в исследование перенесли инфаркт миокарда с зубцом Q. Все пациенты получали селективный b₁-адреноблокатор метопролол в индивидуально подобранной дозе (100–200 мг/сут), аспирин – 100 мг/сут. 34 (55 %) обследованных принимали периндоприл в дозе 4–8 мг/сут. Препараты и их дозы не меняли на протяжении всего периода наблюдения. 18 больных (1-я группа), у которых в анамнезе были указания о побочных эффектах статинов, получали только базисную терапию. 44 больным (2-я группа) был назначен симвастатин (вазилип, “KRKA”, Словения) в дозе 20 мг/сут. Контрольную группу составили 10 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту с пациентами основных групп.

Тредмил-тест проводили на цифровой кардиодиагностической системе с беговой дорожкой производства “Cardio-Control” (Нидерланды) по протоколу ACIP. Измеряли время до начала приступа стенокардии (Т₁), до развития депрессии сегмента ST больше чем 1 мм (Т₂) и до появления ангинозной боли, которая требовала прекращения нагрузки (Т₃).

Функциональное состояние эндотелия оценивали по пробе с реактивной гиперемией, которую выполняли на ультразвуковой системе “General Electric Logic 5” (США) с использованием линейного мультичастотного датчика 7 МГц. Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении на 5–10 см выше локтевого сгиба. Измеряли диаметр плечевой артерии в покое, после чего вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра и накачивали ее до давления, на 50 мм рт. ст. превышающего систолическое артериальное давление. Длительность окклюзии составляла 5 мин. Через 60–90 с после снятия манжеты измеряли диаметр плечевой артерии. Потокзависимую дилатацию рассчитывали как процент прироста диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии по сравнению с исходным значением (DD) [11]. Также оценивали скоростные характеристики кровотока: максимальную линейную и объемную скорость кровотока. Изучали прирост этих показателей, рассчитанный в процентах от исходных значений.

Липидный спектр крови – уровни общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) – определяли ферментативным методом с использованием наборов реактивов “Human” (Германия). Уровень С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови больных определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы “ИМТЕК” (Россия). Про- и антиоксидантный статус крови оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) и SH-групп. Содержание стабильного метаболита оксида азота – нитрита (NO₂) в плазме крови определяли фотометрическим методом по реакции Грисса, сумму метаболитов – нитрита и нитрата (NO₂+NO₃) – при помощи набора реактивов “Total nitric oxide” (“R&D Systems”, Великобритания) после восстановления нитрата до нитрита нитратредуктазой.

Все обследования проводили до лечения, через 2 и 4 нед лечения. Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики с оценкой достоверности по t-критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

До лечения у больных 1-й и 2-й групп уровни NO₂ и (NO₂+NO₃) были достоверно ниже, чем в контрольной (табл. 1), что отражает снижение синтеза, то есть абсолютный дефицит NO у больных с ИБС [12]. По данным литературы известно, что уменьшение продукции оксида азота эндотелием при атеросклерозе обусловлено угнетением экспрессии гена еNOS и снижением активности этого фермента [12, 14]. Следует отметить, что одними из наиболее вероятных факторов угнетения активности еNOS являются пероксидмодифицированные ЛПНП, которые образуются вследствие оксидантного стресса и играют ведущую роль в развитии атеросклероза [4, 6, 13].

Таблица 1 Влияние симвастатина на гуморальные показатели, связанные с метаболизмом оксида азота, и на уровень С-реактивного белка в сыворотке крови

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе, ° – до лечения (P<0,05). То же в табл. 2, 3.

Содержание в крови вторичного продукта перекисного окисления липидов – МДА – у пациентов 1-й и 2-й групп было значительно выше, тогда как показатель мощности антиоксидантной защиты – SH-групп – был ниже, чем в контрольной группе, что можно расценивать как свидетельство смещения равновесия между анти- и прооксидантными системами в сторону последних и развитие оксидантного стресса.

Неблагоприятным фактором для синтеза NO в группах больных также является гиперхолестеринемия, что подтверждает наличие обратной корреляционной связи между уровнями ХС ЛПНП и нитрита (r=-0,59; Р<0,05).

Таким образом, создаются условия для окислительной модификации липидов, в частности ЛПНП, с дальнейшим угнетением еNOS и углублением абсолютного дефицита NO. В то же время активация процессов пероксидации обусловливает ускорение деградации эндогенного NO, что может усугублять дисфункцию эндотелия за счет относительного дефицита оксида азота и образо вания высокотоксичного производного NO – пероксинитрита [13, 18].

Уже через 2 нед в группе больных, которые получали симвастатин, отмечено увеличение содержания нитрита и суммы (NO₂+NO₃) соответственно на 18 и 14 % (Р<0,05), что сочеталось с повышением уровня SH-групп на 11 % (Р<0,05) и уменьшением МДА на 21 % (Р<0,05). Через 4 нед сохранялась направленность изменений названных показателей, что свидетельствует о дальнейшем повышении синтеза и стабильности эндогенного NO.

Функциональное состояние эндотелия, по результатам пробы с реактивной гиперемией, улучшилось уже через 2 нед лечения: у больных 2-й группы прирост диаметра плечевой артерии увеличился на 3,5 % (Р<0,05), прирост линейной скорости кровотока – на 6,6 % (Р<0,05), прирост объемной скорости кровотока – на 4,6 % (Р<0,05). Через 4 нед лечения симвастатином отмечено дальнейшее увеличение прироста скоростных характеристик кровотока и диаметра плечевой артерии, однако ни один из исследованных показателей не достиг значений контрольной группы (табл. 2).

Таблица 2 Влияние симвастатина на скоростные характеристики кровотока и диаметр плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии

В группе больных, получавших симвастатин, достоверный липидоснижающий эффект установлен через 4 нед лечения: общий ХС снизился на 10 % – с (5,75±0,11) до (5,19±0,13) ммоль/л (Р<0,05); ХС ЛПНП – на 14 % – с (3,75±0,11) до (3,22±0,13) ммоль/л (Р<0,05) по сравнению с исходными значениями, хотя все показатели липидного спектра оставались выше соответствующих целевых уровней.

В нашем исследовании развитие липидоснижающего эффекта симвастатина сопровождалось достоверным снижением уровня СРБ (см. табл. 1). В настоящее время этот белок является признанным маркером напряженности воспалительного процесса, который ассоциируется с частотой индуцированной ишемии миокарда, степенью атеросклеротического поражения венечных артерий (по данным коронароангиографии) и определяет прогноз у больных со стабильным течением ИБС [5, 7, 8].

В исследовании PRINCE показано, что уровень СРБ наиболее значимо снижается при максимальном влиянии правастатина на концентрации атерогенных фракций липопротеидов, и это рассматривается как подтверждение гипотезы о ведущей роли окисленных ЛПНП в инициации воспалительного звена патогенеза атеросклероза [7]. Кроме влияния на модифицированные окислением липопротеиды, другими возможными механизмами противовоспалительного действия статинов следует считать снижение уровней провоспалительных цитокинов и внутриклеточных молекул адгезии [10, 16, 17].

До начала лечения по показателям толерантности к физической нагрузке группы больных не отличались (табл. 3). Через 2 нед терапии в обеих группах отмечена воспроизводимость изучаемых показателей физической нагрузки (Т₁, Т₃ и Dt). Прием симвастатина через 4 нед способствовал потенцированию антиишемического эффекта проводимой терапии: время до развития ишемических смещений сегмента ST возросло с (132±11,0) до (156±10,3) с (Р<0,05).

Таблица 3 Антиишемическая эффективность симвастатина по результатам тредмил-теста

В нашем исследовании установлена обратная корреляционная зависимость между уровнем СРБ и показателем Т₂ при проведении тредмил-теста в исходном состоянии (r=-0,63, Р<0,05). У больных, получавших статины, через 4 нед терапии сохранялись направленность и выраженность корреляционной зависимости между Т₂ и СРБ, а также установлена новая зависимость между Т₂ и ХС ЛПНП (r=-0,58, Р<0,05).

Таким образом, симвастатин обладает собственной антиишемической эффективностью, развитие которой, по-видимому, связано с реализацией липидоснижающего и противовоспалительного эффектов препарата.

Выводы

1. Эндотелийпротекторный эффект симвастатина развивается уже через 2 нед лечения, о чем свидетельствует улучшение гуморальных показателей, характеризующих синтез (NO₂+NO₃) и стабильность (МДА и SH-группы) оксида азота, а также восстановление функционального состояния эндотелия по результатам пробы с реактивной гиперемией.
2. Через 4 нед лечения реализуются липидоснижающие (влияние на уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности) и противовоспалительные (влияние на уровень С-реактивного белка) эффекты симвастатина и отмечается дальнейшее восстановление функционального состояния эндотелия.
3. Симвастатин обладает собственной антиишемической эффективностью, которая связана с развитием липидоснижающего и противовоспалительного эффектов препарата.

1. Аронов Д.М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. – М: Триада-Х, 2002. – 80 с.
2. Бубнова М.Г. Аторвастатин: гиполипидемическая активность, плейотропные свойства и эффективность в профилактике атеросклероза и коронарной болезни сердца // Кардиология. – 2004. – № 8. – С. 96-104.
3. Волков В.И., Запровальная О.Е. Первичная профилактика и лечение атеросклероза // Укр. терапевт. журн. – 2002. – № 4. – С. 6-15.
4. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. – 2003. – № 4. – С. 70-75.
5. Грацианский Н.А. Применение статинов (симвастатина) показано всем больным с высоким риском осложнений коронарной болезни сердца независимо от уровня холестерина липопротеинов низкой плотности // Кардиология. – 2002. – № 2. – С. 84-86.
6. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra // Кардиология. – 2004. – № 2. – С. 72-81.
7. Фомин В.В., Козловская Л.В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике // Consilium. – 2003. – Т. 5. – № 5. – Р. 53-59.
8. Beattie M.S., Shlipak M.G., Liu H. et al. C-reactive protein and ischemia in users and nonusers of beta-blockers and statins: data from the Heart and Soul Study // Circulation. – 2003. – Vol.107, № 2. – P. 245-250.
9. Bocan T.M. Pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors // Curr. Opin. Investig. Drugs. – 2002. – Vol. 3, № 9. – P. 1312-1317.
10. Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli C., Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering – are they clinically relevant? // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 225-248.
11. Celemajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial disfunction in children and adults at risk atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.
12. Channon K.M., Qian H.S., George S.E. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biology. – 2000. – Vol. 20. – P. 1873-1881.
13. Li D., Mehta J.L. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors protect against oxidized low-density lipoprotein-induced endothelial dysfunction // Endothelium. – 2003. – Vol. 10, № 1. – P. 17-21.
14. Li H., Wallerath T., Munzel T., Fostermann U. Regulation of endothelial-tipe NO-synthase expression in pathophysiology and in responce to drugs // Nitric. oxide. – 2002. – Vol. 7, № 3. – P. 149-164.
15. Mason J.C. Statins and their role in vascular protection // Clin. Sci (Lond.). – 2003. – Vol. 105, № 3. – Р. 251-266.
16. Omi H., Okayama N., Shimizu M. et al. Statins inhibit high glucose-mediated neutrophil-endothelial cell adhesion through decreasing surface expression of endothelial adhesion molecules by stimulating production of endothelial nitric oxide // Microvasc. Res. – 2003. – Vol. 65, № 2. – P. 118-124.
17. Wierzbicki A.S., Poston R., Ferro A. The lipid and non-lipid effects of statins // Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 99, № 1. – P. 95-112.
18. Wolfrum S., Jensen K.S., Liao J.K. Endothelium-dependent effects of statins // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biology. – 2003. – Vol. 23, № 5. – P. 729-736.

Simvastatin: antiischemic and endothelium-protective efficiency

V.I. Volkov, L.N. Yakovleva, T.N. Bondar, T.A. Сhenchyk

It has been established, that endothelium-protective properties of simvastatin are revealed already after 2 weeks of treatment due to enhancement of synthesis and stability of endogenic nitric oxide. Antiischemic efficiency was realized by the end of 4 weeks of therapy in relation to development of lipid-lowering (total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol) and antiinflammatory (by CRP level) effects of simvastatin.