Ключові слова: серцева недостатність, хронічна, ендотелій, дисфункція

Останніми роками зростає інтерес клініцистів до вивчення феномену дисфункції ендотелію при хронічній серцевій недостатності (ХСН). Цей феномен спостерігається незалежно від етіології останньої і зумовлений, зокрема, пригніченням експресії або підвищеною руйнацією низки тих ендотеліальних факторів, що різною мірою виявляють вазорелаксуючу, вазопротекторну, антипроліферативну та антитромбогенну активність, – брадикініну, оксиду азоту (NO), простацикліну, ендотелійзалежного фактора реполяризації, натрійуретичного пептиду типу С [9].

До нейрогуморальних та метаболічних чинників пригнічення або інактивації зазначених субстанцій при ХСН належать, насамперед, підвищена активність кінінази II (ангіотензинперетворюючого ферменту), дія прозапальних цитокінів, ангіотензину II та утворюваних у значно підвищеній кількості супероксидних аніонів [10]. Як суттєвий гемодинамічний чинник дисфункції ендотелію при ХСН розглядають зниження так званої напруги зсуву (сили гідродинамічної дії потоку крові на клітини ендотелію) внаслідок уповільнення системного кровотоку, в результаті чого пригнічується експресія ензиму ендотеліальної NO-синтетази (eNOS), а отже – знижується утворення NO [4]. Окрему роль у погіршенні функції ендотелію при ХСН відіграють підвищення синтезу ендотеліну-1 та зниження чутливості мускаринових рецепторів ендотеліоцитів [8]. Нещодавно з’явилися дані про гіршу виживаність тих хворих з ХСН, які мають більший ступінь дисфункції ендотелію [16].

Стандартними методами дослідження функції ендотелію, а саме ендотелійзалежної вазодилатуючої здатності судин є проба з ацетилхоліном [15], а також тест з реактивною гіперемією, так званою потікзалежною вазодилатацією (ПЗВД) [5]. Оскільки останній за своєю інформативністю зіставний з ацетилхоліновою пробою та є практично безпечним, переважно саме він застосовується у клінічних дослідженнях хворих [14].

З огляду на обмежену кількість відповідних публікацій, метою цієї роботи було дослідження зв’язку між станом потікзалежної вазодилатації та клініко-гемодинамічними показниками і прогнозом виживання у хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Матеріал і методи

Було обстежено 162 пацієнта (131 чоловік, 31 жінка) із ХСН та систолічною дисфункцією ЛШ IIA–IIБ стадій (за чинною класифікацією Українського наукового товариства кардіологів), зумовленою ішемічною хворобою серця (ІХС) (n=119) та дилатаційною кардіоміопатією (ДКМП) (n=43), віком 17–79 років (у середньому (55,6±12,4) року) з фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) менше 40 %, клініко-функціональний стан яких відповідав II–IV функціональному класу (ФК) ХСН за критеріями NYHA. ФВ ЛШ у середньому становила (32,4±7,9) %, ФК – (2,9±0,6). У дослідження не включали пацієнтів з підвищеним рівнем артеріального тиску (АТ) (систолічним – понад 140 мм рт. ст., діастолічним – понад 90 мм рт. ст.), цукровим діабетом, гострими формами ІХС.

У контрольну групу ввійшли 30 осіб, зіставних за віком, без клініко-інструментальних ознак серцево-судинних захворювань.

Для оцінки систолічної функції серця використовували ультразвуковий апарат “Siemens Sonoline Omnia” (Німеччина), застосовували стандартну методику реєстрації та розрахунку показників: кінцево-систолічного (КСО) та кінцево-діастолічного (КДО) об’ємів ЛШ, ФВ ЛШ [1].

Для дослідження характеристик плечової артерії використовували лінійний датчик, з частотним діапазоном 7 МГц, ультразвукової системи “Siemens Sonoline Omnia” (Німеччина). Застосовували триплексний режим сканування (В-режим, кольорове доплерівське картування потоку, спектральний аналіз доплерівського зрушення частот).

Вивчення функціонального стану ендотелію проводили за допомогою проби з реактивною гіперемією. Дослідження починали після 10-хвилинного перебування пацієнта у горизонтальному положенні. У режимі двомірного ультразвукового сканування фіксували зміни діаметра плечової артерії у відповідь на збільшення потоку крові при проведенні проби з реактивною гіперемією (ендотелійзалежна реакція) і у відповідь на сублінгвальний прийом 500 мкг нітрогліцерину (ендотелійнезалежна реакція). У ході дослідження діаметр плечової артерії вимірювали у стані спокою, потім навколо плеча накладали манжету сфігмоманометра і накачували її до 200 мм рт. ст. Тривалість фази оклюзії становила 5 хв. Через 90 с після зняття манжети (декомпресії) вимірювали діаметр плечової артерії. Вимірювання здійснювали лінійним методом, який полягає у вимірюванні діаметра артерії з використанням двох точок, установлюваних ультразвуковим курсором: однієї – на межі адвентиція-медіа передньої стінки артерії, другої – на межі медіа-адвентиція задньої стінки [7]. В усіх випадках розраховували ПЗВД як характеристику ендотелійзалежної відповіді, що дорівнює відношенню зміни діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії до діаметра артерії у стані спокою, вираженому в процентах до вихідного діаметра. Нормальною реакцією плечової артерії прийнято вважати її дилатацію на фоні реактивної гіперемії більше ніж на 10 % від вихідного діаметра. Менше її значення або вазоконстрикцію розцінювали як патологічну реакцію [13].

Визначали також ендотелійнезалежну вазодилатацію (ЕНВД). Для цього пацієнт відпочивав протягом 15–20 хв, потім приймав сублінгвально 0,005 мг нітрогліцерину, і через 5 хв після цього дослідження повторювали.

В усіх пацієнтів, які пройшли ультразвукове обстеження, було отримано якісне зображення плечової артерії, що дозволило оцінити зміни діаметра і швидкісні параметри кровотока.

Дані обробляли на персональному комп’ютері з використанням пакета статистичних програм Statistica v.5.5A. Для визначення виду розподілузастосовували критерії Ліллієфорса и Шапіро–Уілка. Якщо розподіл ознаки відрізнявся від нормального, для його описання використовували медіану та інтерквартильний розмах (інтервал, що включає 50 % значень ознаки у вибірці). Гіпотезу про розходження значень показників у групах перевіряли за допомогою непараметричного критерію Манна–Уітні. Для дослідження кумулятивного виживання використовували метод Каплана–Мейера, а для порівняння виживання у групах – F-критерій Кокса, логарифмічний ранговий критерій, узагальнений критерій Вілкоксона–Гехана, критерій Кокса–Ментела.

Аналіз кумулятивного виживання хворих залежно від рівня приросту плечової артерії у фазу реактивної гіперемії здійснювали у двох групах хворих, сформованих за принципом “більше або менше величини, близької до медіани, визначеної для всієї групи”.

Результати та їх обговорення

Показники діаметра плечової артерії у спокої і у фазу реактивної гіперемії у групі контролю та у хворих з ХСН наведено в табл. 1. Досліджувані групи не розрізнялися за віком. У стані спокою середній діаметр плечової артерії у пацієнтів обох груп не розрізнявся. У фазу реактивної гіперемії у відповідь на зростання швидкості кровотоку діаметр плечової артерії у групі контролю збільшився достовірно більше, ніж у хворих з ХСН; у 9 хворих з ХСН спостерігали парадоксальну реакцію – вазоконстрикцію плечової артерії (див. табл. 1). Таким чином, у хворих з ХСН відзначають істотне зниження або навіть нівелювання ПЗВД у відповідь назбільшення “напруги зсуву” під час проби з реактивною гіперемією.

Таблиця 1 Зміни діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії у хворих з ХСН

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими у контрольній групі (Р<0,01). ПА – плечова артерія.

У табл. 2 наведені показники внутрішньосерцевої гемодинаміки, діаметра плечової артерії у спокої, у фазу реактивної гіперемії та після прийому нітрогліцерину у хворих з ХСН залежно від їх клініко-функціонального стану та етіологічного походження ХСН. Оцінка ПЗВД показала, що з погіршенням клініко-функціонального стану хворих вираженість дисфункції ендотелію зростала: так, відносний приріст діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії був достовірно вищим у хворих II ФК, ніж у хворих III–IV ФК, при відсутності достовірної різниці показників гемодинаміки (КСО ЛШ, КДО ЛШ, ФВ ЛШ) у групах пацієнтів з різним ФК (див. табл. 2). Кореляційний аналіз величини приросту діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії з величиною дистанції 6-хвилинної ходьби у хворих з ХСН виявив прямий помірний, але достовірний зв’язок між вищезазначеними показниками (r=0,20, Р=0,03). При кореляційному аналізі між величинами приросту діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії з рівнем АТ, тривалістю ХСН та показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки (КСО ЛШ, КДО ЛШ, ФВ ЛШ) значущого взаємозв’язку не виявлено.

Таблиця 2 Показники внутрішньосерцевої гемодинаміки, змін діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії та після прийому нітрогліцерину у хворих з ХСН

Необхідно зазначити, що механізм ПЗВД забезпечує адаптацію серця та скелетних м’язів до підвищеної потреби міокарда у кисні при фізичному навантаженні. Окрім оптимізації доставки крові до тканин, потікзалежний механізм забезпечує інтеграцію центральної і локальної гемодинаміки та збереження циркуляторного гомеостазу [12]. Наведені результати свідчать на користь раніше висловленої гіпотези [3] про те, що на етапі розгорнутих клінічних проявів ХСН порушення систолічної функції, очевидно, відіграє меншу роль у зниженні функціональної спроможності хворих, ніж порушення регуляції периферичного кровотоку та відповідні зміни сили та витривалості скелетних м’язів [2, 17].

При вивченні стану ПЗВД у хворих з різним етіологічним походженням ХСН (ДКМП та ІХС) спостерігали достовірно більш низькі значення відносного приросту діаметра плечової артерії у групі хворих з ДКМП, ніж у хворих з ІХС, при відсутності достовірної різниці середніх величин ФК, КСО ЛШ, КДО ЛШ, ФВ ЛШ (див. табл. 2), що може бути обумовлене більш вираженою активацією цитокінової ланки імунозапальної відповіді у хворих з ДКМП [11]. ЕНВД у досліджуваних групах достовірно не розрізнялася.

Аналіз кумулятивного виживання хворих протягом 12 міс залежно від величини приросту діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії виявив, що менші значення приросту діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії (DD менше 6,8 %) асоційовані з достовірно менш сприятливим прогнозом життя (Р=0,047), ніж у хворих з більшим значенням цього показника (DD більше 6,8 %) (рисунок). З урахуванням того, що величини КСО, КДО та ФВ ЛШ у зазначених групах хворих практично не розрізнялися (табл. 3), наведені дані можуть свідчити про самостійну патогенетичну роль дисфункції ендотелію у прогресуванні ХСН. Один з гіпотетичних механізмів такого впливу полягає, зокрема, у стимуляції утворення прозапальних цитокінів імунокомпетентними клітинами за рахунок активації останніх молекулами адгезії [6], активність яких, у свою чергу, зростає в умовах дефіциту оксиду азоту [9].

Таблиця 3 Показники внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих з ХСН

 
Отримані дані свідчать про істотну клінічну роль дисфункції ендотелію при ХСН та обґрунтовують доцільність оцінки медикаментозних та немедикаментозних підходів до її лікування з урахуванням їх впливу на показники функціонального стану ендотелію.

Рисунок. Криві кумулятивного виживання хворих з ХСН (за методом Каплана–Мейера) залежно від приросту діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії.

Висновки

1. У хворих з гемодинамічно стабільною хронічною серцевою недостатністю спостерігають достовірне зниження ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії.
2. Вираженість дисфункції ендотелію зростає з погіршенням клініко-функціонального стану хворих (зростання функціонального класу, зменшення дистанції 6-хвилинної ходьби), а також при неішемічному (дилатаційна кардіоміопатія) походженні хронічної серцевої недостатності. Ендотелійнезалежна вазодилатація у досліджуваних групах достовірно не розрізнялася.
3. Виживаність хворих з хронічною серцевою недостатністю упродовж 12 міс залежить від величини приросту діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії. Предиктором достовірно гіршого виживання протягом року є величина приросту плечової артерії менше 6,8 %.

1. Бобров В.О., Стаднюк Л.А., Крижанівський В.О. Ехокардіографія. – К.: Здоров’я, 1997. – 152 с.
2. Л.Г. Воронков, Є.М. Бесага. Функціональний стан скелетних м’язів при хронічній серцевій недостатності: взаємозв’язок із клінічними проявами // Серце і судини. – 2003. – № 1. – С. 49-54.
3. Воронков Л.Г., Шкурат И.А. Магистральный периферический кровоток и эндотелийзависимая вазодилатация у больных с хронической сердечной недостаточностью: связь с показателями гемодинамики и клинико-функциональным статусом // Кровообіг та гемостаз. – 2003. – № 1. – С. 93-97.
4. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В., Никольский В.П. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия // Физиол. журн. – 1993. – № 8. – С. 1-21.
5. Anderson E.A., Mark A.L. Flow-mediated and reflex changes in large peripheral artery tone in humans // Circulation. – 1989. – Vol. 79. – P. 93-100.
6. Anderson T.J. Oxidative stress, endothelium function and coronary atherosclerosis // Cardiologia. – 1997. – Vol. 42. – P. 701-710.
7. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial disfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – Р. 1111-1115.
8. Dzau V. Autocrine and paracrine mechanisms in the pathophysiology of heart failure // Amer. J. Cardiology. – 1992. – Vol. 70. – P. 4-11.
9. Ferrari R., Ceconi C., Curello S., Visioli O. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19 (Suppl. F). – P. 45-51.
10. Francis G. Neuroendocrine activity in congestive heart failure // Amer. J. Cardiology. – 1990. – Vol. 66. – Р. 33-39.
11. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J. et al. Tumour necrosis factor and inducible ninric oxide synthase in dilated cardiomyopathy // Lancet. – 1996. – Vol. 346. – P. 1151-1154.
12. Ignarro L.J., Cirino G., Casini A., Napoli C. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1999. – Vol. 34. – P. 879-886.
13. Lieberman E.H., Gerhard M.D., Uehata A. et al. Flow-induced vasodilation of the human brachial artery is impaired in patients // Amer. J. Cardiology. – 1996. – Vol. 78. – P. 1210-1214.
14. Lind L., Granstcim S.-O., Milliard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension: a review // Blood Pressure. – 2000. – Vol. 9. – P. 4-15.
15. Ludmer P.L., Selwin A.P., Shook T.L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in athersclerosic coronary arteries // New Engl. J. Med. – 1986. – Vol. 315. – P. 1046-1051.
16. Nakamura M., Arakawa N., Yoshida H. et al. Blunted peripheral vasodilatory response is a hallmark of progressive deterioration in mild to moderate congestive heart failure // J. Card. Failure. – 2001. – Vol. 7. – P. 38-44.
17. Opasich C., Ambrosino N., Felicetti G. et al. Heart failure-related myopathy. Clinical and pathophysiological insights // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 1191-1200.

Endothelium-dependent vasodilatation and its prognostic value in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction

L.G. Voronkov, I.A. Shkurat, Е.M. Besaga

The aim of study was to evaluate the changes of flow-dependent vasodilating response in patients (pts) with chronic heart failure (CHF). We examined 162 pts (age (55,6±12,4) years) with stable CHF (NYHA II–III) of ischemic (ICMP) and non-ischemic (DCMP) origin with LV ejection fraction < 40 % (average – (32,4±7,9) %) chronically treated with ACE-inhibitor and diuretic. Ultrasonographic measurements of changes of a. brachialis diameter, delta D (Celermajer method), before and after culf test (5 min, 200 mm Hg) were performed in 30 age-matched healthy subjects and in CHF group. To exclude the false-positive response to the culf test one was repeated after 20 min with nitroglycerin 0,5 mg. It was detected that EDV was decreased in patients with CHF than in controls (6,8 [5,2–7,7] vs. 11,1 [10,1–12,2] %, P<0,01 respectively). These changes were more pronounced in patients with NYHA class III–IV than in class II (6,7 [5–7,5] vs. 7,3 [5,7–8,5] %, Р=0,03 respectively). DCMP patients demonstrate significantly lower flow-dependent vasodilatating response than pts with ICMP (5,3 [3,7–7,1] vs. 7,0 [5,9–8,1] %, Р<0,001 respectively). Kaplan–Meier 12-months survival analysis was performed in relation to the degree of EDV. Significantly lower survival was apparent in pts with DD<6,8 %. In conclusion, EDV was decreased in patients with CHF. These changes were more pronounced in patients with NYHA class III–IV. DCMP patients demonstrated significantly lower flow-dependent vasodilatating response. Kaplan–Meier 12-months survival analysis was performed in relation to the degree of EDV. Significantly lower survival was apparent in pts with DD<6,8 %.