КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, комбинированные антигипертензивные препараты, фиксированная низкодозовая комбинация периндоприла и индапамида

Несколько десятилетий назад было установлено, что артериальная гипертензия (AГ) является важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. С тех пор были предприняты многочисленные усилия, направленные на профилактику и лечение АГ, в результате которых отмечено значительное снижение заболеваемости пациентов с АГ, уменьшение смертности от инсульта на 60 % и от ишемической болезни сердца – на 50 %. Однако, с 1991 г. прослеживается замедление темпов снижения смертности от ИБС и инсульта у пациентов с АГ даже при применении антигипертензивных препаратов [7].

После десятилетий активного лечения АГ, пропагандируемого национальными и международными рекомендациями, было установлено, что у большинства пациентов, которым назначают монотерапию, не удается достичь нормальных величин артериального давления (АД).

Достичь целевого уровня АД при использовании одного антигипертензивного препарата, даже с постепенным повышением его дозы, удается только у пациентов с мягкой АГ. Большинство антигипертензивных препаратов с повышением дозировки быстро достигают фазы “плато” своего действия, и дальнейшее увеличение дозы лишь способствует появлению неблагоприятных, порой фатальных эффектов [13].

Недавние исследования показали, что для начального лечения АГ альтернативой монотерапии вполне может быть использование фиксированной комбинации двух препаратов с разным механизмом антигипертензивного действия [1, 2, 16].

Комбинация диуретика с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является одной из наиболее эффективных. Сочетанное приме нение этих препаратов патогенетически обосновано и позволяет реализовать все преимущества, которые может дать комбинированная терапия: суммация и увеличение продолжительности антигипертензивного действия, устранение негативных метаболических эффектов монотерапии.

Цель работы – сравнение двух тактик лечения АГ первой линии (последовательная монотерапия и низкодозовая комбинированная терапия) у больных с артериальной гипертензией ІІ стадии (по классификации ВОЗ), у которых проводимая ранее терапия была неэффективной.

Материал и методы

В исследование были включены 44 пациента (25 мужчин и 19 женщин) с АГ II стадии (по классификации ВОЗ) в возрасте 44–57 лет (в среднем (53,2±2,7) года). Эссенциальную гипертензию (ЭГ) диагностировали при обследовании больных в результате исключения вторичных форм АГ. Продолжительность заболевания (с момента выявления АГ) – 3–10 лет. В исследование не включали лиц, перенесших мозговой инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, пациентов с нестабильной стенокардией, клапанными пороками сердца, диффузными заболеваниями соединительной ткани, патологией печени или почек.

У всех больных наблюдали изменения сосудов глазного дна, соответствовавшие ангиопатии 1–2-й степени. По данным эхокардиографии, толщина задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки не превышала 1,2 см. В анализах крови и мочи патологических изменений не отмечали.

Все пациенты были разделены на две группы. Больным 1-й группы (n=23) сразу назначали фик сированную низкодозовую комбинацию периндоприла (2 мг) и индапамида (0,625 мг) (нолипрел, “Servier”, Франция) – в дозе одна таблетка в сутки. Если через 4 нед не удавалось достичь целевого уровня АД, дозу препарата увеличивали вдвое. Пациентов 2-й группы (n=21) вели врачи поликлиники НИИ кардиологии им. Н.Д. Стражеско, назначая препараты по усмотрению: 14 больных получали различные ингибиторы АПФ, 3 пациента – b-адреноблокаторы и 2 – дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия. Оставшимся двум пациентам была назначена комбинированная полнодозовая антигипертензивная терапия: ингибитор АПФ и тиазидный диуретик.

По возрасту, полу, длительности заболевания, среднему уровню исходного АД и сопутствующим заболеваниям больные существенно не различались.

Всем больным было проведено комплексное обследование, включающее оценку клинического состояния, измерение офисного АД, частоты сокращений сердца, суточное мониторирование АД, эхокардиографическое исследование, определение ряда биохимических показателей крови. В течение первых 5–7 сут наблюдения контроль “офисного” АД осуществляли ежедневно, в последующем – не реже одного раза в неделю. Измерение АД проводили троекратно с интервалами в 2 мин, анализировали среднеарифметические величины систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. Целевым считали уровень АД менее 140/90 мм рт. ст. Повторное комплексное обследование больных проводили через 4, 6, 8 и 10 нед лечения.

Результаты и их обсуждение

Через 4 нед лечения целевого уровня АД удалось достичь у 15 (65 %) больных 1-й группы и 5 (23,8 %) пациентов 2-й группы.

Больным 1-й группы, у которых через 4 нед лечения наблюдали антигипертензивный эффект, но не был достигнут целевой уровень АД, увеличивали дозу комбинированного препарата в два раза. При повышении дозы препарата еще у 6 пациентов удалось достичь целевого уровня АД. Таким образом, через 6 нед лечения целевого уровня АД достигли у 21 (91,3 %) больного 1-й группы, причем у 15 (65 %) из них – при использовании низкодозовой комбинации. Двум больным, у которых не удалось достичь оптимального АД при повышении дозы комбинированного препарата в 2 раза, дополнительно назначали b-адреноблокатор атенолол в дозе 50 мг/сут, через 8 нед лечения у них также был зафиксирован целевой уровень АД.

Во 2-й группе через 4 нед лечения снижения АД до целевого уровня удалось достичь лишь у 5 (23,8 %) больных (4 пациента ответили на монотерапию и один – на комбинацию ингибитора АПФ с диуретиком).

Врачи поликлиники в дальнейшем использовали следующую тактику: у 9 больных, которым проводили монотерапию, увеличили дозу препаратов, четырем пациентам дополнительно назначали диуретик и у двух больных первоначально назначенный препарат заменили препаратом из другой группы. Пациенту, принимавшему комбинированную терапию (ингибитор и диуретик), дополнительно назначали антагонист кальция.

Через 6 нед терапии во 2-й группе целевого уровня АД удалось достичь еще у 6 пациентов. Таким образом, к этому сроку целевого уровня АД достигли 11 (52,3 %) больных 2-й группы по сравнению с 21 (91,3 %) пациентом 1-й группы.

У 10 пациентов 2-й группы, не достигших оптимального уровня АД, была произведена коррекция терапии: 6 пациентам назначали второй антигипертензивный препарат, а 4 – комбинацию из трех антигипертензивных препаратов.

Таким образом, через 8 нед лечения целевого уровня АД удалось достичь у 17 (80,9 %) пациентов 2-й группы и у всех больных 1-й группы. Через 10 нед терапии во 2-й группе целевой уровень АД отмечен у 18 (85,7 %) пациентов из 21. При этом все больные получали комбинированную терапию из двух, а 9 пациентов – из трех антигипертензивных препаратов.

Данные сравнительного клинического исследования, проведенного нами, показали, что фиксированная низкодозовая комбинация периндоприла и индапамида более эффективно снижала показатели АД по сравнению с последовательной монотерапией. Эти результаты подтверждают возможность применения препарата в качестве терапии первой линии у пациентов с АГ. При его использовании удается достичь отличного или хорошего антигипертензивного эффекта у большего количества больных с АГ, чем при применении монотерапии с использованием b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов АПФ.

В многоцентровых рандомизированных плацебо-контролированных исследованиях было показано, что у большинства больных с АГ достижение адекватного антигипертензивного эффекта возможно только при применении двух и даже трех препа ратов. Так, в исследованиях SHEP (1991) комбинированную терапию получали 45 % пациентов, МАPHY (1988) – 48,5 %, ALLHAT – 62 %, STOP-Hypertension – 66 %, INVEST – 80 %, LIFE – 92 %, СООРЕ – 94 % больных, хотя ранее предусматривали применение монотерапии [5, 8–10, 17].

Низкая эффективность проведения монотерапии у больных с АГ убедительно показана в исследовании НОТ: монотерапия была эффективной лишь у 30 % больных, в остальных случаях целевые уровни АД достигались лишь при проведении комбинированной терапии препаратами разных групп [12].

Можно выделить два основных фактора неадекватного контроля АД – низкая приверженность пациентов к лечению и невозможность для большинства больных с АГ достичь желаемого уровня АД, несмотря на наличие множества антигипертензивных средств. При применении монотерапии все препараты, независимо от класса, в течение года нормализуют АД у 40–60 % пациентов с АГ (ДАД менее 95 мм рт. ст.) [15].

Одной из причин ограничения контроля АД при монотерапии является многофакторный патогенез ЭГ. Согласно мозаичной теории Пейджа о происхождении ЭГ, на уровень АД влияют сердечный выброс, вязкость крови, калибр сосудов, их реактивность, объем циркулирующей крови и многочисленные нейрогуморальные механизмы. Назначая монотерапию, мы действуем лишь на один или два патологических звена, а другие продолжают “работать”. Включение второго препарата может ослабить или уравновесить механизмы противодействия снижению АД, которые возникают при применении монотерапии. Одновременное использование препаратов различных фармакологических групп более активно снижает АД за счет их действия на разные патогенетические механизмы, что является существенным аргументом в пользу назначения комбинированного лечения [4].

Во-вторых, при проведении монотерапии в течение длительного периода постепенно снижается ее эффективность. Так, в первые месяцы лечения для достижения АД ниже 90 мм рт. ст. монотерапия была эффективной при приеме дилтиазема у 80 % пациентов, клонидина – у 70 %, атенолола – у 70 % больных. Близкие результаты отмечали при назначении празозина и каптоприла. Однако к концу года при применении одних и тех же доз препаратов наблюдали закономерное снижение эффективности терапии. Причиной этого было угнетение одних прессорных факторов с одновременной активацией других. В частности, мочегонные препараты, уменьшая запасы натрия, стимулируют ренин-ангиотензин-альдостероновую (раас) и симпатоадреналовую системы (САС); b-адреноблокаторы вызывают вазоконстрикцию; периферические вазодилататоры и антагонисты кальция рефлекторно стимулируют САС и РААС; на фоне приема ингибиторов АПФ компенсаторно усиливается секреция ренина [7].

Для начальной терапии АГ не совсем подходит и последовательная монотерапия, когда эффективный антигипертензивный препарат подбирается эмпирически. Иными словами, вначале больному назначают один препарат. Если после нескольких недель терапии этот препарат оказывается неэффективным или недостаточно эффективным, его заменяют препаратом с другим механизмом антигипертензивного действия. И так до тех пор, пока не будет подобран препарат, который обладает достаточно высокой антигипертензивной эффективностью при хорошей переносимости. Последовательная монотерапия отнюдь не способствует укреплению доверия больного к лечащему врачу, который, как кажется больному, не знает, как лечить АГ.

Добиться приверженности пациента к лечению – это самая большая проблема при лечении АГ. Пациента с бессимптомным или малосимптомным течением заболевания очень тяжело убедить в необходимости длительного приема лекарств. Согласно рекомендациям ВОЗ, рациональная фармакотерапия предусматривает эффективное и безопасное лечение, а также улучшение качества жизни. Для увеличения приверженности больных к лечению необходимо установить доверительные взаимоотношения между врачом и пациентом, настойчиво и регулярно разъяснять опасность АГ и преимущества лечения, максимально упростить режим приема лекарств. Чтобы больной охотно принимал предписанные антигипертензивные препараты, начальная терапия должна быть эффективной, простой в применении и не вызывать существенных побочных эффектов.

Использование фиксированной низкодозовой комбинированной терапии способствует усилению эффективности лечения, увеличению приверженности больных к проводимой терапии при одновременном снижении побочных эффектов вследствие использования низких доз препаратов, входящих в комбинацию. Поскольку фиксированная низкодозовая комбинированная терапия более эффективно уменьшает показатели АД, защищает от опасности органы-мишени, снижает количество побочных эффектов, по сравнению с другими подходами к лечению (ступенчатой схемой лечения и непрерывной монотерапией), ее можно рассматривать как лечение АГ первой линии, не имеющее достойной альтернативы [6, 11, 18].

В настоящее время Международные руководства (JNC-7, ВОЗ/МОАГ, ЕОГ–ЕОК) для лечения больных с АГ в качестве первого шага рекомендуют два равноценных подхода: монотерапию пятью основными классами препаратов или комбинированную низкодозовую терапию. Европейское общество по гипертензии и Европейское общество кардиологов, так же как и Немецкое общество по лечению гипертензии, рассматривают фиксированную низкодозовую комбинированную терапию как альтернативу монотерапии. Американский Объединенный Национальный Комитет рекомендует данный подход в тех случаях, когда уровень АД до лечения превышает целевой примерно на 20/10 мм рт. ст., то есть составляет у пациентов с АГ 160/100 мм рт. ст., а у пациентов с диабетом или нефропатией – 150/90 мм рт. ст. и выше.

Среди всевозможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам, далеко не все можно использовать для длительного лечения АГ.

Комбинированные антигипертензивные препараты должны обладать такими свойствами: действие на различные прессорные механизмы, аддитивность (простое добавление или усиление эффекта), синергизм действия, отсутствие отрицательного влияния на факторы риска и метаболические параметры, благоприятное действие на органы-мишени, отсутствие побочных эффектов при применении в комбинации, удобство приема – 1–2 раза в сутки [2].

При комбинированной терапии стойкого снижения АД удается достичь при использовании более низких доз препаратов, что позволяет предотвратить возникновение дозозависимых побочных эффектов, которые возможны при монотерапии.

При использовании комбинированной терапии снижение АД регистрируют в более ранние сроки, чем при проведении монотерапии. Поэтому больные больше доверяют такой терапии и более склонны к продолжительному лечению, поскольку сразу ощущают желательный результат.

Следовательно, комбинированная антигипертензивная терапия имеет преимущества, повышающие приверженность больного к лечению за счет:

1. более эффективного снижения АД;
2. простоты назначения и удобства для больного;
3. простоты процесса титрования;
4. потенцирования антигипертензивных эффектов за счет аддитивности или синергизма действия;
5. ослабления побочных эффектов поскольку используются более низкие дозы компонентов;
6. снижения стоимости лечения.

Современные подходы к лечению АГ значительно расширяют показания к назначению комбинированной антигипертензивной терапии. Лечение пациентов, у которых АГ диагностирована впервые, рекомендуют начинать с использования комбинированной антигипертензивной терапии, минуя стадию монотерапии. Кроме того, необходимо назначать комбинированную терапию больным, у которых монотерапия была недостаточно эффективной. Назначение комбинированной терапии в 2 раза повышает вероятность ответа на лечение, а следовательно, и приверженность больных к лечению.

Первым препаратом, отвечающим указанным требованиям, была фиксированная комбинация периндоприла (2 мг) и индапамида (0,625 мг). Диуретик индапамид уменьшает объем циркулирующей крови, а ингибитор АПФ периндоприл – общее периферическое сопротивление. Диуретик стимулирует РААС, поэтому будет эффективной комбинация с ингибитором АПФ, который ее блокирует. Кроме того, комбинация ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида имеет хороший метаболический профиль. При использовании фиксированной низкодозовой комбинации улучшается приверженность пациентов к предписанному режиму приема препаратов. Результаты исследований по применению данной комбинации свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности препарата при лечении АГ [3, 4, 14, 15].

Итак, по современным представлениям, лечение больных с мягкой и умеренной формами АГ не обязательно следует начинать с монотерапии. Во многих случаях вместо последовательной терапии можно и нужно сразу назначать комбинированный антигипертензивный препарат, отдавая предпочтение специально созданной для начальной терапии АГ фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида.

Выводы

1. При применении фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида анти гипертензивный эффект наблюдали в более ранние сроки по сравнению с монотерапией. Так, через 4 нед лечения целевого уровня артериального давления достигли 15 (65 %) больных, принимавших комбинированный препарат, и лишь 5 (23,8 %) пациентов, получавших стандартную терапию.
2. При использовании фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида в качестве начальной терапии наблюдали отличный или хороший антигипертензивный эффект у большего количества больных с артериальной гипертензией, чем при проведении монотерапии: через 8 нед лечения целевого уровня артериального давления удалось достичь у всех пациентов, принимавших комбинированный препарат, и только у 80,9 % больных, получавших последовательную монотерапию.
3. Применение фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида позволило уменьшить количество принимаемых таблеток в сутки, что способствует повышению приверженности больных к лечению артериальной гипертензии (в 1-й группе количество таблеток составило в среднем 1,5; во 2-й – 2,9).

1. Бобров В.О., Давидова І.В., Шликова Н.О. та ін. Сучасні принципи комбінованої антигіпертензивної терапії у хворих з есенціальною гіпертензією: Метод. рекомендації. – К., 2001. – 16 с.
2. Глезер М.Г., Абильдинова А.Ж. Применение комбинированной терапии лацидипином с бета-адреноблокаторами у больных АГ // Кардиология. – 2002. – № 9. – С. 43-48.
3. Ипатов А.И., Арабидзе Г.Г., Теблоев К.И. и др. Клиническая оценка эффективности и безопасности терапии нолипрелом больных с АГ // Кардиология. – 2002. – № 9. – С. 49-52.
4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Савченко М.В. и др. Подходят ли комбинированные антигипертензивные препараты для начальной терапии гипертонической болезни? // Кардиология. – 2001. – № 6. – С. 80-87.
5. Bulpitt C.J., Fletcher A.E., Amery A. et al. The Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET). Rationale, methodology and comparison with previous trials // Drugs Aging. – 1994. – Vol. 5. – P. 171-183.
6. Chobanian A.V., Bakris G.I., Black H.R. et al. Seventh report of the Join National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 42. – P. 1206-1252.
7. Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: Short-term reduction in blood pressure: Overview of randoomised drug trials in their epidemiological context // Lancet. – 1990. – Vol. 335. – P. 827-838.
8. Dahlof B., Lindholm L.N., Hansson L. et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) // Lancet. – 1991. – Vol. 338. – P. 1281-1285.
9. Davis B.R. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Herat Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. – 2000. – Vol. 283. – P. 1967-1975.
10. Gong L., Zhang W., Zhu Y. et al. Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE) // J. Hypertension. – 1996. – Vol. 14. – P. 1237-1245.
11. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.
12. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 1755-1762.
13. Hypertension-Stroke Coopertive Study Group: Effect of antihypertensive treatment on stroke recurrence // JAMA. – 1974. – Vol. 229. – P. 409-418.
14. Kaplan N.M. Clinical Hypertension. – Baltimore: Willians, Wilkins, 1998. – 444 p.
15. Materson I.U., Reda I.M., Cushman W.C. et al. Single-drug therapy for hypertension in men // New Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 328. – P. 914-921.
16. Opie L.H. Principles of combination therapy for hypertension: What we learn from the HOT and other studies – a personal point of view // Cardiovasc. Drug. Ther. – 1998. – Vol. 12. – P. 425-429.
17. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA. – 1991. – Vol. 265. – P. 3255-3264.
18. WHO–ISH Guidelines Sub-Committee. 1999 WHO–ISH Guidelines for the management of mild hypertension // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17. – P. 151-183.

Does optimal combined antihypertensive therapy increase hypertensive patients’ compliance to the treatment?

V.A. Bobrov, I.V. Davydova, V.I. Zaitseva, N.A. Shlykova

The advantages of combined antihypertensive regimens instead of recommended today monotherapy for arterial hypertension are discussed. Up-to-date low dose fixed hypotensive agent perindopril/indapamide allows to gain excellent or adequate antihypertensive effect faster and more often than monotherapy with beta-adrenoblockers, calcium channel blockers or angiotensin-converting enzyme inhibitors.