КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, лечение, фиксированная низкодозовая комбинация

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из главных причин возникновения сердечно-сосудистой и цереброваскулярной смерти. Проведенные метаанализы многоцентровых исследований показали более значительное снижение риска развития коронарных событий, инсультов при интенсивном снижении артериального давления (АД), по сравнению с этими показателями у пациентов с меньшим снижением АД [7].

До какого уровня необходимо снижать АД? Критерием эффективности лечения гипертонической болезни является целевой уровень АД, который у пациентов с неосложненной АГ и лиц пожилого возраста должен быть менее 140/90 мм рт. ст.; у больных с сахарным диабетом – ниже 130/85 мм рт. ст.; у пациентов c хронической почечной недостаточностью и протеинурией более 1 г/сут – менее 125/75 мм рт. ст.

Какая схема лечения позволяет достичь целевого уровня АД у больных с АГ?

Эти дискуссионные вопросы достаточно часто возникают у практикующего врача. Использование собственного клинического опыта не всегда является достаточным, чтобы сделать правильный выбор: назначить определенный антигипертензивный препарат или комбинацию препаратов для эффективного контроля АД.

Цель обзора состоит в освещении современных положений о тактике ведения больных с повышенным артериальным давлением на основании результатов международных исследований и рекомендаций ВОЗ, Международного и Европейского общества по изучению артериальной гипертензии.

Недостатки и преимущества монотерапии и комбинированной терапии

В эволюционном плане отношение к монотерапии видоизменялось. В обзоре, опубликованном в 2002 г., М. Moser рассматривает тактику лечения больных с АГ как историю мифов, различных концепций, противоположных взглядов [20].

В рекомендациях 1993 г. переход на комбинированную терапию считали целесообразным только в тех случаях, когда при монотерапии не удавалось достичь целевого уровня АД. В докладе Объединенного Национального Комитета США (JNC-VI) комбинацию низких доз антигипертензивных препаратов рассматривали как дополнительную медикаментозную начальную тактику лечения больных [29]. Вместе с тем, в рекомендациях Всемирной организации здравоохранения и Международного общества артериальной гипертензии (1999) подчеркивается приоритет комбинированной терапии в качестве начального этапа в лечении больных [11]. Такая трансформация взглядов произошла в результате проведения многоцентровых исследований, в которых была сопоставлена эффективность моно- и комбинированной терапии АГ.

Ограничения монотерапии для достижения целевого уровня АД было показано в исследовании НОТ [12].

В это исследование было включено 6264 пациента, ранее получавших лечение, с уровнем АД в среднем 161/98 мм рт. ст. В процессе наблюдения (в течение 3,6 года) лечение было интенсифицировано и удалось достичь снижения уровня АД до 142/83 мм рт. ст. Было выявлено, что лучший контроль АД наблюдали у пациентов, получавших комбинированную терапию. К концу наблюдения лишь 32 % пациентов получали монотерапию по сравнению с 59 % больных в начале исследования. В группе комбинированной терапии в результате лечения достигались более низкие уровни АД. Эти наблюдения были подтверждены в метаанализе 5 различных клинических исследований у больных с сахарным диабетом, почечной недостаточностью и сочетанной патологией: UKPDS, ABCD, HOT, MDRD, AASK. Исследования убедительно показали, что для достижения целевого уровня АД количество антигипертензивных препаратов, ис пользованных в комбинированной терапии, составляло 2,5–3,7 [2].

При выборе терапии АГ необходимо учитывать, что лечение требует длительного применения лекарственных препаратов и должно не только эффективно снижать АД, улучшая (не ухудшая) перфузию органов, не изменяя гуморальные реакции и электролитный обмен в организме, но и оказывать положительный субъективный эффект, улучшая качество жизни конкретного пациента, предупреждать поражения органов-мишеней, предотвращать развитие осложнений и позитивно влиять на продолжительность жизни больных. Такие высокие требования к антигипертензивной терапии стимулируют поиски новых путей к ее дальнейшему совершенствованию.

Несмотря на наличие большого количества антигипертензивных препаратов и научное обоснование принципов терапии больных с АГ, было бы ошибкой считать, что проблема полностью решена. Одним из сложнейших аспектов лечения остается несоответствие ожидаемого эффекта терапии и реально развившегося, при условии “своевременного и адекватного подбора препарата” по мнению врача.

Установлено, что антигипертензивные препараты первого ряда (диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты кальция и др.) оказывают практически одинаковый антигипертензивный эффект, что подтверждено в исследовании TOMHS (1997) [31]. Каждая из этих групп имеет свои преимущества и особенности применения в клинике внутренних болезней, отличаясь по частоте и характеру побочных эффектов, а также в доказанности или отсутствии данных, подтверждающих влияние на выживаемость и заболеваемость больных с АГ. Препараты всех этих групп можно использовать для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии, однако на выбор препарата влияет множество факторов как клинического, так и социально-экономического характера.

В чем же состоят недостатки монотерапии? Основные последствия этого вида терапии:

• возникновение контррегуляторных механизмов в ответ на снижение АД;
• недостаточный антигипертензивный эффект;
• воздействие на отдельные звенья патогенеза АГ;
• увеличение количества побочных эффектов;
• изменение соотношения польза/риск.

При монотерапии наблюдают недостаточный антигипертензивный эффект. Антигипертензивная терапия одним препаратом, независимо от его класса, позволяет снизить систолическое АД (САД) в среднем на 7–13 мм рт. ст., а диастолическое АД (ДАД) – на 4–8 мм рт. ст. Даже при применении современных препаратов уменьшения ДАД ниже 95 мм рт. ст. удается достичь только у 40–60 % больных [26]. При повышении дозы препарата в процессе лечения возрастает количество специфических побочных реакций. Более того, нет параллелизма между приростом терапевтического эффекта и частотой нежелательных проявлений, которые будут превалировать при достижении определенной дозы, а при дальнейшем повышении дозы усиливается только токсический эффект, не влияя на гипертензивный, то есть изменяется соотношение польза/риск. Именно эти данные могут объяснить тот факт, что часть больных прекращает лечение, не достигнув нормального уровня АД. В этой ситуации врачу необходимо назначать пациенту комбинированную терапию, которая имеет ряд преимуществ:

• воздействие на различные нейрогуморальные и гемодинамические механизмы повышения АД;
• потенцирование защитного действия на органы-мишени;
• суммация антигипертензивного эффекта и уменьшение побочных эффектов;
• предупреждение активации контррегуляторных механизмов в ответ на снижение АД.

Необходимым и первым требованием к комбинированной антигипертензивной терапии является воздействие на различные механизмы повышения АД, поскольку по своим патогенетическим и патофизиологическим проявлениям АГ представляется гетерогенной.

Комбинация антигипертензивных препаратов может быть рациональной по нескольким причинам. Прежде всего, один препарат способен повышать эффективность другого. Именно такой аддитивный эффект служит основным показанием для комбинации препаратов у одного больного. Следующим обоснованием комбинированной терапии можно рассматривать ситуацию, когда один препарат имеет побочный эффект, который снижается при добавлении другого препарата. Благоприятное воздействие на конечные точки оказывают комбинации препаратов, уменьшающих или устраняющих факторы риска, которые имеют высокий процент в популяции. Безусловно, преимущество комбинированной антигипертензивной терапии состоит в предупреждении активации контррегуляторных механизмов в ответ на снижение АД (рис. 1).

Рис. 1. Синергизм комбинации низких доз диуретика и ингибиторов АПФ (A.C. Pessina, G.P. Rossi, 2002) [23].

Важный аргумент в пользу комбинированной терапии – уменьшение побочных эффектов и возможность оказывать защитное действие на органы-мишени.

Терапевтическая стратегия начала лечения АГ представлена в Рекомендациях Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов в 2003 г. следующим образом (рис. 2).

Рис. 2. Терапевтическая стратегия начала лечения АГ (Guidelines for the management of arterial hypertension, ESH–ESC, 2003) [10].

В зависимости от уровня АД и наличия/отсутствия осложнений целесообразно начинать лечение АГ либо с низких доз одного препарата, либо с низких доз комбинаций двух препаратов. Эти две стратегии ведения больных рассматривают как равноправные.

Существуют две тактики назначения комбинации антигипертензивных препаратов. Первая состоит в оптимальном сочетании препаратов различных групп, отличающихся своим воздействием на отдельные патогенетические механизмы АГ. Вторая – предусматривает использование готовых лекарственных форм, содержащих сочетания антигипертензивных препаратов в полной или низкой дозах.

Применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в низких дозах – новая стратегия в лечении артериальной гипертензии

В рекомендациях JNC-VI (1997) впервые в качестве препаратов выбора были предложены низкодозовые комбинации препаратов. Это положение было подтверждено в рекомендациях ВОЗ и Меж дународного общества АГ в 1999 г., а в дальнейшем Европейское руководство (ESH/ESC) одобрило назначение фиксированных комбинированных доз антигипертензивных препаратов в качестве медикаментозных средств для начальной терапии АГ.

Новый подход в лечении АГ расширил терапевтические возможности врача и увеличил приверженность пациента к постоянному, систематическому контролю АД. При использовании двух препаратов с разными механизмами действия существует большая вероятность того, что удастся контролировать уровень АД и осложнения. Назначение препаратов в низких дозах обеспечивает минимизацию побочных эффектов препаратов. Удобство для больного состоит в возможности приема двух агентов в одной таблетке, что улучшает комплайенс.

Первой фиксированной низкодозовой комбинацией, используемой для лечения АГ в качестве препарата первого выбора, является низкодозовая комбинация периндоприла/индапамида (Нолипрел, “Servier”, Франция), включающая 1/2 терапевтической дозы ингибитора АПФ периндоприла (2 мг) и 1/4 терапевтической дозы диуретика индапамида (0, 625 мг). Выбор препаратов для такой комбинации следует считать оптимальным, так как ингибиторы АПФ имеют хороший антигипертензивный эффект, обладают протекторным действием по отношению к органам-мишеням, обеспечивают благоприятный метаболический профиль при длительном применении, тиазидоподобный диуретик индапамид эффективно снижает АД, уменьшает гипертрофию левого желудочка, не влияет на уровень глюкозы и холестерина в плазме крови. Международные исследования показали, что периндоприл (2 мг)/индапамид (0,625 мг) улучшает контроль АГ в популяции и приводит к значительному уменьшению сердечно-сосудистой смертности и количества осложнений у пациентов с АГ.

Клиническая эффективность периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) как препарата первого выбора была доказана в международных, многоцентровых исследованиях с применением двойного слепого, плацебо-контролируемого метода в рандомизированных группах. Сравнивали эффективность периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) с другими препаратами. Были проведены экспериментальные и клинические наблюдения с целью оценки влияния этого препарата на различные звенья патогенеза АГ и защиты органов-мишеней. Было установлено, что периндоприл (2 мг)/индапамид (0,625 мг) эффективен при приеме 1 таблетки в день, что подтверждается при проведении 24-часового мониторирования АД почти у 1000 пациентов в исследовании REASON project [16]. В ходе исследования было показано, что отношение остаточного эффекта к пиковому (Т:Р) достигало 80 % для САД и 67 % для ДАД, при этом периндоприл (2 мг)/индапамид (0,625 мг) обеспечивал контроль АД на протяжении 24 ч.

Периндоприл (2мг)/индапамид (0,625 мг) более эффективно по сравнению с плацебо снижал САД и ДАД при лечении больных на протяжении 4 нед [14]. При длительном, в течение 12 нед, плацебо-контролируемом исследовании с участием 383 пациентов пожилого возраста вторичным критерием эффективности было количество пациентов, у которых нормализовалось АД (САД 150 мм рт. ст. и менее для пациентов с изолированной систолической АГ), и ответ на лечение (нормализация АД, изменение прироста ДАД 10 мм рт. ст. и более и изменение прироста САД 10 мм рт. ст. и более и/или прирост САД 20 мм рт. ст. и более в соответствии с типом гипертензии) [4]. У 362 пациентов, завершивших исследование, наблюдали хорошее соотношение “эффективность/переносимость” со значительным снижением АД и хорошим ответом на терапию: более чем 8 пациентов из 10 ответили на лечение в течение 3 мес. Из иссле дования выбыл 21 больной: из них 15 получали плацебо, 6 – периндоприл (2 мг)/индапамид (0,625 мг), причем трое – из-за побочных эффектов.

Оценку эффективности длительной антигипертензивной терапии периндоприлом (2 мг)/индапамидом (0,625 мг) проводили в Австралии и Франции у больных обоих полов, лечившихся амбулаторно [5]. Около 33 % больных, включенных в исследование, были в возрасте старше 75 лет и у 33 % отмечена изолированная систолическая АГ. Пациенты были рандомизированы и получали на протяжении 12 нед либо плацебо, либо периндоприл (2 мг)/индапамид (0,625 мг). Через 12 нед все пациенты, у которых нормализовалось АД, сохранили предыдущий режим приема препаратов в течение 48 нед. Пациентам, которые не ответили на плацебо, назначили периндоприл (2 мг)/индапамид (0,625 мг). У 95 % больных, у которых до лечения уровень АД составлял более 160/95 мм рт. ст., и у 80 % с изолированной систолической АГ удалось достичь целевого уровня АД. Ряд исследований был посвящен сравнению эффективности периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) и препаратов первой линии при лечении АГ, при этом было установлено, что низкодозовая комбинация обеспечивает лучший ответ на лечение и нормализацию АД по сравнению с полнодозовой монотерапией. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании были сформированы параллельные группы: 134 больных получали периндоприл (2 мг)/индапамид (0,625 мг), 131 больной – лосартан в стандартной дозе 50 мг в сутки [6]. Через 3 мес лечения в группе больных, получавших периндоприл (2 мг)/индапамид (0,625 мг), отмечена достоверно большая частота ответа на лечение и нормализация АД по сравнению с больными, получавшими монотерапию лосартаном. Через 6 нед 84,4 % больных, получавших периндоприл (2 мг)/индапамид (0,625 мг), ответили на лечение, у 64,8 % – отмечена нормализация АД.

В другом исследовании изучали эффективность использования периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) по сравнению с ирбесартаном [19]. Больные одной группы получали одну таблетку периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) в день, второй группы – ирбесартан в дозе 150 мг/сут, при неэффективности лечения дозу ирбесартана увеличивали в 2 раза после 8 нед лечения. Критериями нормализации АД были: сохранение величины АВРМ 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 24 ч и снижение САД на 10 мм рт. ст. и более. Через 3 мес лечения у больных, получавших периндоприл (2 мг)/индапамид (0,625 мг), наблюдали большую частоту случа ев нормализации АД, чем у тех, кто получал ирбесартан: соответственно 65,2 и 33,3 % (Р=0,02).

В рандомизированном двойном слепом исследовании оценивали эффективность периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) по сравнению с атенололом [1]. Так, 236 больных получали 1 таблетку периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) и 235 больных – атенолол в дозе 50 мг в течение 12 мес, при этом через 3, 6 и 9 мес лечения дозировку могли увеличить в 2 раза. Через год лечения у пациентов обеих групп наблюдали достоверное уменьшение САД, которое было достоверно более выражено в группе периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) по сравнению с группой атенолола (Р<0,001).

Низкодозовая комбинация периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) оказывает защитное действие на органы-мишени при АГ. Эта комбинация предупреждает развитие гипертрофии левого желудочка, что было продемонстрировано в эксперименте на различных моделях крыс с АГ [17]. Это вполне закономерно, так как ингибиторы АПФ (в том числе периндоприл) и диуретики (в том числе индапамид) играют важную роль в регрессе гипертрофии левого желудочка [27, 28]. В исследовании REASON было показано, что в течение 1 года при сочетанном применении периндоприла в дозе 2 мг и индапамида в дозе 0,625 мг отмечали более выраженное уменьшение массы миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка, чем при лечении атенололом в дозе 50 мг [8]. Способность вызывать регресс гипертрофии левого желудочка у больных с АГ значительно выше у периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) по сравнению с монотерапией эналаприлом [9]. Изучали влияние низкодозовой комбинации на эластичность сосудов у человека, которую оценивали с помощью анализа характеристик пульса, измеренных в автоматическом режиме [1]. Низкодозовая комбинация периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) и атенолол одинаково эффективно снижали ДАД. Однако комбинация периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) оказывала более выраженное влияние, чем атенолол, на уровень САД (снижение на 6 мм рт. ст., 95 %) и пульсового давления (снижение на 5,6 мм рт. ст., 95 %). Комбинированное лечение способствовало улучшению показателей стенки сонной артерии в результате селективного снижения САД и пульсового давления. Это важные данные, так как изменения сонной артерии имеют прогностическое значение в отношении инсульта и преходящих ишемических атак.

При структурном ремоделировании мелких артерий повышается сопротивление сосудов, что яв ляется ключевым моментом АГ. Следовательно, целью антигипертензивной терапии является предупреждение и замедление ремоделирования сосудов. В эксперименте на молодых крысах с генетически обусловленной АГ было показано, что комбинация периндоприла (0,76 мг/кг в сутки) и индапамида (0,24 мг/кг в сутки) более эффективно увеличивала количество капилляров в миокарде, чем индапамид после 99 дней лечения [25]. Эта комбинация также более эффективно уменьшала толщину стенки сосуда. Изменения микроциркуляции ассоциировались с увеличением продолжительности жизни крыс. Методом позитронно-эмиссионной компьютерной томографии было выявлено благоприятное влияние на коронарный резерв больных с АГ низкодозовой комбинации периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) через 6 мес лечения [21].

Таким образом, клинические и экспериментальные исследования убедительно показали эффективность комбинации периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) при краткосрочном и длительном применении. Субтерапевтические дозы составляющих этой комбинации препаратов не используются отдельно для лечения АГ, однако в сочетании друг с другом они проявляют мощный синергический эффект, что позволяет рекомендовать низкодозовую комбинацию периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) как препарат выбора для лечения АГ, поскольку он по эффективности превосходит монотерапию.

Механизм антигипертензивного влияния низкодозовой комбинации периндоприла/индапамида

С целью объяснения механизмов антигипертензивного влияния периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) были проведены исследования по изучению роли дисфункции эндотелия в патологии сердечно-сосудистой системы, в частности АГ, и возможности фармакотерапевтической коррекции этих нарушений. В 1990 г. T.F. Luscher выдвинул новую концепцию АГ – как дисбаланс между эндотелийзависимыми факторами вазодилатации и вазоконстрикции [15]. Действительно, имеется достаточно веских доказательств, что эндотелиальные клетки регулируют сосудистый тонус и структуру, а также адгезию и агрегацию тромбоцитов. Стимулируя транскрипцию генов, кодирующих молекулы адгезии и воспалительные цитокины через нуклеарный фактор kb, дисфункция эндотелия является ранним маркером повреждения сосудов и атерогенеза.

Дисфункцию эндотелия было выявлено на экспериментальных моделях АГ в различных сосудистых бассейнах, более того, механизм этих нарушений отличался. Так, в аорте крыс со спонтанной АГ и Dahl-чувствительных гипертензивных крыс АГ ассоциируется со сниженной способностью расслабляться в ответ на ацетилхолин. У крыс со спонтанной АГ сниженный ответ на ацетилхолин зависит от значительного уменьшения продукции NO, что частично вызвано повышенным образованием свободных радикалов, а в большей степени является результатом сниженной эндотелиальной экспрессии и активности эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) [22].

К настоящему времени накоплены данные, подтверждающие гетерогенность дисфункции эндотелия у больных с АГ. Возможно, что механизмы нарушений функции эндотелия могут варьировать у разных больных и зависеть от типа и генеза АГ.

В ряде экспериментальных работ оценивали влияние комбинированной терапии периндоприлом/индапамидом на состояние функции эндотелия. Установлено, что индапамид блокирует эндотелийзависимую констрикцию в аорте крыс с АГ [3]. У Dahl-чувствительных крыс с АГ при введении комбинации периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг)полностью нормализовался ответ на ацетилхолин как на уровне аорты, так и на уровне мезентериальных сосудов, при этом не отмечено влияния на эндотелийнезависимый ответ на действие донора NO-нитропруссида.

Более того, комбинированная терапия этими препаратами предупреждала снижение в аорте обусловленной АГ активности еNOS, определенной in vitro по превращению [¹⁴C]L-аргинина в [¹⁴C]L-цитруллин. Уровень еNOS в аорте в процессе лечения был в пределах нормы [3]. По данным V. Richard, C. Thuiller, при лечении крыс с АГ фиксированной низкодозовой комбинацией наблюдали хороший антигипертензивный эффект и улучшение функции эндотелия: повышался базальный уровень NO, определяемый по ответу на серотонин в отсутствие или наличии NG-нитро-L-аргинина как ингибитора синтеза NO, и снижался уровень эндотелийзависимого фактора сокращения. У Dahl-чувствительных крыс при использовании фиксированной комбинации периндоприла и индапамида также снижался уровень АД, повышалась вазорелаксация, индуцированная ацетилхолином, и активизировалась еNOS, уменьшалась протеинурия и повреждающий эффект на почки [13]. Потенциальные механизмы защиты эндотелия с помощью комбинации периндоприла/индапамида еще не до конца изучены. Тем не ме нее, эти положения можно постулировать, исходя из уже известных патофизиологических феноменов дисфункции эндотелия, индуцированных АГ, а также из фармакологических свойств периндоприла и индапамида. Одним из очевидных потенциальных механизмов эндотелиальной защиты является неспецифический эффект, вызванный снижением АД. У Dahl-чувствительных крыс монотерапия периндоприлом в виде монотерапии улучшала эндотелийзависимую релаксацию без снижения АД, индапамид полностью предупреждал дисфункцию эндотелия и только частично снижал АД [24]. В качестве второго возможного механизма эндотелиальной защиты следует рассматривать повышенную продукцию NO после лечения комбинацией периндоприла и индапамида [21].

Эндотелиальный защитный эффект низкодозовой комбинации периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) может быть также частично объяснен снижением деградации NO вторично вследствие пониженной продукции свободных радикалов, которые, как установлено, активируют NO. Ранее выявлено, что дисфункция эндотелия при АГ развивается в результате оксидантного стресса, который характеризуется повышенным уровнем свободно-окисленных радикалов, а как индапамид, так и периндоприл способны прямо или косвенно предупреждать оксидантный стресс. Благодаря своим диуретическим и вазодилатирующим свойствам индапамид усиливает процессы захвата свободных радикалов у Dahl-чувствительных крыс с АГ и, следовательно, непосредственно повышает биологическую способность NO и вносит свой вклад в протекторные свойства периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) [30].

В некоторых исследованиях была установлена прямая связь между активацией ренин-ангиотензиновой системы и развитием оксидантного стресса. Эти важные наблюдения стимулируют подтверждение гипотезы, что активация ренин-ангиотензиновой системы, сама по себе, может быть потенциальным триггером дисфункции эндотелия при АГ. Поэтому предотвращение с помощью периндоприла оксидантного стресса, индуцированного ангиотензинном II, может вносить вклад в защиту эндотелия.

Результаты, полученные на экспериментальных моделях и подтверждающие защитное действие низкодозовой комбинации периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) на эндотелий обусловливают необходимость проведения многоцентровых исследований. Вместе с тем, учитывая важную роль эндотелия как регулятора сосудистого тонуса и модулятора функций тромбоцитов, лейкоцитов, а также фактора, определяющего пролиферацию гладко мышечных клеток, можно утверждать, что установленные в эксперименте защитные свойства комбинации периндоприла (2 мг)/индапамид (0,625 мг) по отношению к эндотелию играют важнаую роль в защите органов-мишеней при АГ. Накоплен достаточный опыт использования периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг) в клинической практике для лечения больных с АГ. Убедительные данные, подтверждающие эффективность и безопасность препарата, получены при проведении рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в ходе которых выявлен выраженный антигипертензивный эффект периндоприла (2 мг)/индапамида (0,625 мг), позитивное влияние на процессы ремоделирования миокарда и сосудов.

Литература

1. Asmar R.G., London G.M., O’Rourke M.E., Safar M.E. Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low combination in hypertensive patients. A comparison with atenolol // Hypertension. – 2001. – № 38. – P. 922-926.
2. Bakris G.L., Williams M., Dworkin B. et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Commitees Working Group // Amer. J. Kidney Dis. – 2000. – Vol. 36. – P. 646-661.
3. Boulanger C.M., Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Indapamid inhibits endothelium-dependent contractions in the aorta of the spontaneously hypertensive rats // Fundam. Clin. Pharmacology. – 1993. – № 7. – P. 443-448.
4. Castaingne A., Chalmers Y., Morgan T. et al. Efficacy and safety of an oral fixed low-dose perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg combination: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in elderly patients with mild to moderate hypertension // Clin. Exp. Hypertension. – 1999. – № 21. – P. 1097-1110.
5. Chalmers J., Castaingne A., Morgan T. et al. Long term efficacy of a new, fixed, very-low-dose angiotensin-converting enzyme inhibitor/diuretic combination as first-line therapy of essential hypertension // Int. J. Clin. Pract. – 2001. – Vol. 55. – P. 233-239.
6. Chanudet X., De Champvallins. Antihypertensive efficacy and tolerability of low-dose perindopril/indapamid combination compared with losartan in the treatment of essential hypertension // Int. J. Clin. Pract. – 2001. – Vol. 55. – P. 233-239.
7. Collins R., Reto R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context // Lancet. – 1990. – Vol. 335. – P. 927-938.
8. Du Luca N., Safar M.E., Asmar R. et al. Efficacy of a very low-dose perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg on cardiac hypertrophy in hypertensive patients: the REASON project // Hypertension. – 2000. – № 20 (Suppl. 4). – P. 164.
9. Gosse P., Dahlof B., Amouyel P. et al. PICXEL study: perindopril/indapamide very low dose combination in a double-blind, controlled study versus enalapril in left ventricular hypertrophy // J. Hypertension. – 2002. – № 20. – P. 315.
10. Guidelines for the management of arterial hypertension ECH–ESC. Guidelines committee. – 2003. – 43 p.
11. Guidelines subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. of Hypertension. – 1999. – Vol. 17. – P. 151-183.
12. Hansson L., Zancetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principial results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. HOT Study Group // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 1755-1762.
13. Hayakawa H., Coffee K., Raij L. Endothelial dysfunction and cardiorenal injury in experimental salt-sensitive hypertension: effect of antihypertensive therapy // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 2407-2413.
14. Lauret S. Clinical benefit of very-low-dose perindopril/indapamid combination in hypertension // J. Hypertension. – 2001. – № 19 (Suppl. 4). – P. 9-14.
15. Luscher T.F. Imbalance of endothelium-derived relaxing and contracting factors. A new concept in hypertension? // Amer. J. Hypertension. – 1990. – № 3. – P. 317-330.
16. Mallion J.M., Chamontin B., Baquet J.P. et al. 24-Hour ABPM: efficacy of a very low dow perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg in hypertensive patients (The REASON project) // J. Hypertension. – 2002. – № 20. – P. 165.
17. Matheson A.J., Cheer S.M., Goa K.L. Perindopril/indapamide 2/0,625 mg/day: a review of its place in the management of hypertension // Drugs. – 2001. – № 61. – P. 1211-1229.
18. Messerli F.H. Clinician’s manual on combination therapy and hypertension. – Science Press Ltd., 2003. – P. 3-4.
19. Morgan T., Anderson A. Low-dose combination therapy (perindopril, indapamid) compared with irbesartan monotherapy // Clin. Drug Invest. – 2002. – № 22. – P. 553-560.
20. Moser M. Stepped care in the treatment of hypertension. Hypertension: a story of myths, misconceptions, controversies and heroics / Ed. M. Moser. – Le Jacq Communications Inc. and Marvin Moser, Darient CT, 2002. – P. 44-47.
21. Mourad J.J., Hanon O., Prunier L. et al. Evaluation of coronary blood flow reserve in hypertensive patients treated with the very low dose combination of perindopril/indapamide // J. Hypertension. – 2002. – № 20. – P. 247.
22. Ni Z., Oveisi F., Vaziri N.D. Nitric oxide synthase isotype expression in salt-sensitive and salt resistant Dahl rats // Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P. 552-557.
23. Pessina A.C., Rossi G.P. Very-low-dose combination therapy in hypertension. – Science Press Ltd., 2002. – 50 p.
24. Raij L., Hayakawa H. Blood pressure endothelial dysfunction and target organ injury // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 1 (Suppl. L). – P. 44-49.
25. Rakusan K., Cicutti N., Maurin et al. The effect of treatment with low dose ACE inhibitor and/or diuretic on coronary microvasculature in stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Microvasc. Res. – 2000. – Vol. 59. – P. 243-254.
26. Sever P.S. The heterogeneity of hypertension. Why doesn’t every patient response to every antihypertensive drug? // J. Hum. Hypertension. – 1995. – Vol. 9. (Suppl. 2). – P. 533-536.
27. Sheridan D.J. Regression of left ventricular hypertrophy: do antihypertensive classes differ? // J. Hypertension. – 2000. – № 18 (Suppl.). – P. 321-327.
28. Smeider R.E., Matrus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies // JAMA. – 1996. – Vol. 275. – P. 1507-1513.
29. The Sisth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of high blood Pressure // Archives of Internal Medicine. – 1997. – Vol. 157. – P. 2413-2446.
30. Uehara V., Kawabata V., Shirahase H. et al. Oxygen radical scavengers and renal protection by indapamid diuretic in salt-induced hypertension of Dahl strain rats // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1993. – Vol. 22 (Suppl. 22). – Р. 42-46.
31. What’s What. A guide to acronyms for cardiovascular trials  // Excerpta Medica for Astra. – 1998. – P. 354-355.

Fixed low-dose combination of medications for the treatment of arterial hypertension

O.N. Kovalyova, N.N. Gerasimchuk

The review is devoted to the schemes of management of hypertensive patients. The recommendations of international organizations and scientific societies have been issued regarding choice of therapy strategy aimed at lowering blood pressure to target level. The advantages of combined antihypertensive therapy are: the influence on different neurohumoral and hemodynamic mechanisms of elevation of blood pressure, potentiation of protective effects on target organs, additive antihypertensive effects, reduction in side effects, prevention of counterregulatory mechanisms that are triggered as a response to decreased blood pressure. Two schemes of administration of combined therapy are described: free-combination and fixed dose or fixed low-dose combination of antihypertensive medications. The results of the multicenter, randomized placebo-controlled trials have shown the clinical efficacy of low-dose perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg combination in hypertensive patients. Target organ protection of this combination have been proved. The low-dose perindopril/indapamid combination causes the regression of left ventricular hypertrophy in the spontaneously hypertensive rats and in hypertensive patients. The mechanisms of influence of the fixed low-dose combination of angiotensin-converting enzyme inhibitor and diuretic on endothelial dysfunction and oxidant stress are discussed. The special attention is paid on endothelial protection related to the nitric oxide system and eNOS. Experimental and clinical data suggested the appropriate antihypertensive efficacy of fixed low-dose combination and documented its positive influence on the myocardial and vessel remodeling.