КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, метаболический синдром, тромбоциты, активность внутрисосудистая, спираприл, эналаприл

В настоящее время артериальная гипертензия (AГ) стала одной из распространенных в мире нозологий, причем в России она часто сочетается с метаболическим синдромом (МС), поражая наиболее трудоспособную часть населения. МС, кроме АГ, включает инсулинорезистентность (ИР), андроидное ожирение (АО), гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [8]. Одной из главных причин сосудистых нарушений при МС является АГ, во многом способствующая развитию внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) с возникновением тромбофилических состояний [1]. Однако механизм нарушения тромбоцитарного звена гемостаза у больных АГ с МС изучен недостаточно, не разработана адекватная метаболически инертная коррекция АГ, способная оптимизировать тромбоцитарные дисфункции. Высказано предположение, что в настоящее время этим требованиям могут отвечать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Представлялось актуальным сравнить терапевтические возможности коррекции ВАТ у больных с АГ и МС двух распространенных ингибиторов АПФ – спираприла и эналаприла, что позволило бы в последующем найти еще один компонент системы профилактики тромбозов у данного контингента пациентов.

Цель работы – сравнить эффективность терапевтического влияния двух ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (спираприла и эналаприла) на состояние внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.

Материал и методы

Обследованы 40 больных с АГ 1–3-й степени, риск 2–3, в том числе 15 мужчин и 25 женщин сред него возраста (критерии ВОЗ/МОАГ, 1999). У больных имелся кластер МС, включавший АГ, НТГ, гиперлипидемию ІІб типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). В исследование не включали больных с любыми формами ишемической болезни сердца и недостаточностью кровообращения выше І стадии. В контрольную группу вошли 20 здоровых сопоставимых по возрасту лиц. Комплекс обследований состоял из определения антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии. Взятие крови осуществляли в утренние часы натощак. Определяли содержание общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом с помощью набора фирмы “Витал Диагностикум”, общих липидов (ОЛ) – с использованием набора фирмы “Lachema” (Чешская Республика), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле W. Friedwald и соавторов, ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) – по формуле:

Уровень общих фосфолипидов (ОФЛ) определяли по содержанию фосфора [4]. Результаты оценивали по критериям атерогенности сыворотки, рекомендованным Национальной программой США по ХС для взрослых лиц, европейскими обществами по изучению атеросклероза, кардиологов и гипертонии [11, 12, 14]. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) [3], ТБК-активных продуктов набором фирмы “Агат-Мед” и антиокислительной активности (АОА) жидкой части крови [2]. В отмытых и ресус-пендированных тромбоцитах определяли содержание АГП [3], базального и стиму лированного уровня малонового диальдегида (МДА) в реакции восстановления тиобарбировой кислоты [13] в модификации [7]. Для косвенной оценки обмена арахидоновой кислоты в тромбоцитах, а также активности в них циклооксигеназы и тромбоксан-синтетазы использовали три пробы переноса по методу Т.А. Ермолаевой и соавторов (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на ФЕК [5]. Подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови производили в камере Горяева [4]. Морфологически внутрисосудистую активность тромбоцитов определяли визуально с использованием фазово-контрастного микроскопа [10] по методу А.С. Шитиковой и соавторов (1997). По способу коррекции артериального давления (АД) все больные с АГ и МС были разделены на 2 сопоставимые группы (по 20 человек в каждой).

Пациентам 1-й группы для коррекции АД назначали эналаприл (энам, “Д-р Реддис Лабораторис Лтд”, Индия) в начальной дозе 10 мг/сут с последующим повышением ее для адекватной коррекции АГ до 20 мг/сут, а у 5 пациентов – до 40 мг/сут. Больным 2-й группы с этой же целью назначали спираприл (квадроприл, “Pliva-AWD”, Хорватия) в дозе 6 мг 1 раз в сутки. В обеих группах наблюдение продолжалось до 12 нед с оценкой состояния пациента исходно, по окончании лечения и через 4 нед после возвращения к прежним схемам коррекции. Статистическую обработку результатов проведили с использованием t-критерия Стьюдента [9].

Результаты и их обсуждение

При назначении обоих препаратов побочных эффектов не выявлено. Применение спираприла однократно в дозе 6 мг/сут позволило эффективно стабилизировать АД (исходное систолическое АД (САД) – (170,2±2,7) мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) – (105,1±3,4) мм рт. ст., после лечения – соответственно (130,6±5,3) и (88,3±2,5) мм рт. ст.). В ходе лечения эналаприлом для стабильного контроля гемодинамики требовалось постоянное титрование дозы препарата. При назначении эналаприла группе больных в начальной дозе 10 мг/сут в последующем для коррекции АД потребовалось повышение дозы препарата до 20 мг, а у 5 пациентов до 40 мг (АД стабилизировали на следующем уровне: САД – (136,2±2,8) мм рт. ст., ДАД – (92,4±1,8) мм рт. ст.).

Применение спираприла и эналаприла у больных с АГ и МС на протяжении 12 нед не сопровождалось достоверной динамикой антропометрических показателей, что свидетельствует о сохранении у них объема висцеральной жировой ткани и отсутствии влияния препаратов на жировые депо.

У пациентов были выявлены гиперлипидемия ІІb типа и активация свободнорадикального окисления липидов плазмы. Спираприл не оказывал воздействия на липидный спектр крови (в конце лечения: ОЛ – (8,00±0,03) г/л, общий ХС и ТГ – соответственно (6,06±0,01) и (2,29±0,01) ммоль/л), не повышал концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП и не влиял на содержание ОФЛ – (1,57±0,01) ммоль/л). Индифферентность спираприла к липидному обмену подтверждена отсутствием достоверной динамики градиента ХС/ОФЛ и коэффициента атерогенности плазмы. Эналаприл также не оказывал влияния на липидный спектр крови у больных.

К концу терапии спираприлом в течение 12 нед отмечены повышение АОА плазмы ((25,16±0,11) %) и снижение пероксидации липидов крови. Так, уровень первичных продуктов ПОЛ–АГП снизился до (2,52±0,02) Д₂₃₃/1 мл (P<0,01). Содержание вторичных продуктов свободнорадикального окисления липидов – ТБК-активных соединений – также достоверно изменилось – (4,73±0,02) мкмоль/л.

Спираприл эффективно тормозил активированное внутритромбоцитарное ПОЛ. Содержание АГП в тромбоцитах на фоне лечения этим препаратом составило (2,92±0,01) Д₂₃₃/10⁹ тр. (исходно (3,27±0,01) Д₂₃₃/10⁹ тр.), уровень базального и стимулированного МДА также снизился, составив соответственно (1,180±0,004) и (7,86±0,04) нмоль/10⁹ тр. На фоне лечения спираприлом в течение 12 нед произошло достоверное уменьшение секреции МДА тромбоцитами – (6,68±0,04) нмоль/10⁹ тр. (исходно (7,17±0,04) нмоль/10⁹ тр.), что косвенно свидетельствует о снижении интенсивности метаболизма арахидоновой кислоты в кровяных пластинках на фоне лечения спираприлом. Эналаприл не оказывал влияния на активность ПОЛ у больных на протяжении всего периода его назначения.

В конце 12-й недели лечения регистрировали положительную динамику исследованных показателей тромбоцитарного гемостаза, при этом количество тромбоцитов и их ретрактильная функция не изменились. Укороченная длительность кровотечения у пациентов в исходном состоянии ((82,8±0,39) с, в контроле (140,25±1,56) с) претерпела положительную динамику, составив через 12 нед приема спираприла (114,6±0,53) с (P<0,01).

Коррекция АД у больных с помощью спираприла характеризовалась достоверным снижением интенсивности арахидонового обмена в тромбоцитах по данным трех проб переноса. Ослабление тромбоксанообразования в простой пробе ((46,00±0,06) %) наступало в результате снижения активности ключевых ферментов арахидоновой кислоты в тромбоцитах (циклооксигеназы до (75,20±0,08) %, тромбоксансинтетазы до (69,40±0,09) %). Исходно аналогичные показатели составляли соответственно (87,7±0,14) и (80,7±0,18) %. Оцениваемые параметры тромбоцитов у больных на фоне приема эналаприла достоверно не изменились.

Прием больными спираприла способствовал выраженной оптимизации ВАТ (см. таблицу). Так, в частности, отмечали увеличение в кровотоке дискоидных форм кровяных пластинок, снижение активных форм тромбоцитов ((39,4±0,44) %) за счет уменьшения всех их разновидностей (дискоэхиноцитов, сфероцитов, сфероэхиноцитов и биополярных форм). Количество свободно циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов уменьшилось до (11,85±0,18) %, средних и больших агрегатов – до (1,70±0,05) %, число тромбоцитов, вошедших в агрегаты в конце лечения, составило (9,73+0,09) %. Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии спираприла на микроциркуляцию у больных с АГ и МС. Через 4 нед после отмены препарата антропометрические параметры не изменились, биохимические и гематологические показатели восстановились на уровне, близком к исходному. Эналаприл не влиял на ВАТ у пациентов на протяжении всего периода наблюдения. Отмена препарата не оказала воздействия на антропометрические параметры, ПОЛ и тромбоцитарный гемостаз.

Таблица Динамика показателей внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных с АГ и МС под влиянием лечения спираприлом

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с исходными данными и в группе контроля (Р<0,01).

Спираприл способствовал стабилизации гемодинамики, обеспечивая эффективный контроль АД. Эналаприл, требующий титрования дозы, не смог в течение суток стабильно нормализовать гемодинамику у всех пациентов на протяжении всего периода наблюдения. Спираприл и эналаприл не оказывали влияния на липидный обмен и антропометрические показатели, то есть жировые депо. Это означает, что для уменьшения массы тела, нивелирования ИР и коррекции гиперлипидемии у больных с АГ и МС прием обоих препаратов должен сочетаться с низкокалорийной диетой и физическими нагрузками.

Коррекция свободнорадикального окисления в жидкой части крови и тромбоцитах в сочетании со стабильной нормализацией АД у больных на фоне приема спираприла способна оптимизировать состояние у них первичного гемостаза за счет уменьшения выраженности различных стимулирующих влияний на тромбоциты, имеющих место при АГ с МС. Подавление ПОЛ в мембранах тромбоцитов обеспечивает снижение активности ферментных систем кровяных пластинок и рецепторов на их поверхности, в частности нормализация ферментов обмена арахидоната в тромбоцитах и уменьшение образования в них тромбоксана способствуют антитромботическому эффекту спираприла у больных с АГ и МС.

Оптимизация показателей ВАТ у больных на фоне приема спираприла свидетельствует о положительном влиянии этого препарата на микроциркуляцию в результате суммирования его оптимизирующих влияний на первичный гемостаз и ПОЛ. При отсутствии прямого дезагрегирующего действия спираприл уменьшает ВАТ, опосредуя свое влияние на тромбоциты через нормализацию гемодинамики, снижение ПОЛ, ослабление гуморального влияния ангиотензина II в кровотоке. Отсутствие влияния эналаприла на ПОЛ в плазме и тромбоцитах и их внутрисосудистую активность, по-видимому, обусловлено его химической структурой и необходимостью двукратного приема препарата с постоянным титрованием дозы.

Снижение ВАТ, сочетающееся с ослаблением синдрома пероксидации, свидетельствует о приоритетном значении спираприла в первичной профилактике тромботических осложнений. Для стойкой нормализации тромбоцитарных функций проводимая терапия должна быть продолжительной, так как положительное действие спираприла на тромбоцитарный гемостаз больных с АГ и МС постепенно нивелируется после его отмены. Для снижения массы тела у больных с АГ и МС прием спираприла необходимо сочетать с немедикаментозными средствами лечения.

Таким образом, у больных с АГ и МС спираприл оказывает положительное влияние на синдром пероксидации, эффективно корректирует внутритромбоцитарные механизмы регуляции кровяных пластинок и не требует титрования дозы. Спираприл способен ингибировать повышенную активность тромбоцитов in vivo. Стабилизация этого эффекта возможна при длительном применении препарата. Для снижения массы тела, ослабления ИР и стойкой коррекции функций тромбоцитов у больных с АГ и МС требуется длительный прием спираприла одновременно с соблюдением низкокалорийной диеты и физическими тренировками. При применении эналаприла у обследованных пациентов требуется титрование дозы с одновременным назначением антиоксидантов и дезагрегантов.

Литература

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. – СПб: СПбГМУ, 1999. – С. 203.
2. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цеиликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. – Челябинск, 2000. – 167 с.
3. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лаб. дело. – 1983. – Vol. 3. – P. 33-36.
4. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян. – СПб., 1999. – 117 c.
5. Захарчя Е.А., Кипах М.В. Упрощенный способ определения агрегации и дезагрегации тромбоцитов // Лаб. дело. – 1989. – № 1. – С. 36-38.
6. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. – Минск: Беларусь, 1982.
7. Кубатиев А.А., Андреев С.В. Перекиси липидов и тромбоз // Бюл. экспер. биол. – 1979. – № 5. – P. 414-417.
8. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией // Терапевт. арх. – 1998. – № 12. – Р. 19-23.
9. Углова М.В., Углов Б.А., Архипов В.В. и др. Применение методов морфометрии и статического анализа в морфологических исследованиях. – Куйбышев, 1982. – 46 с.
10. Шитикова А.С., Тарковская Л.Р., Каргин В.Д. Метод определения внутрисосудистой активации и его значение в клинической практике // Клин. и лаб. диагн. – 1997. – № 2. – С. 23-35.
11. Assmann G., Ciillen P., Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM), results of follow-up at 8 years // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 3-11.
12. Pyorala К., De Backer G., Graham J. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendation of the Task Forse European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension // Eur. Heart J. – 1994. – Vol. 15. – P. 1300-1331.
13. Schmith J.B., Jngerman C.M., Silver M.J. Malondialdehyde formation as an indicator of prostaglandin, production by human platelet // J. Lab. Clin. Med. – 1976. – Vol. 88, № 1. – Р. 167-172.
14. Report of the National Cholesterol Education program: expert panel on detection, evalution and treatment of high blood in adults // Arch. Intern. Med. – 1988. – Vol. 148. – P. 36-69.

I.N. Medvedev, N.I. Gromnatsky, Al-Zurayki Essam Mochamed

The aim of the study was to compare the influence of angiotensin-converting enzyme inhibitors enalapril and spirapril in platelet activity in patients with arterial hypertension and metabolic syndrome. The study included 40 patients which randomly received enalapril or spirapril. It was established that spirapril favourably influences peroxidation processes, corrects intraplatelet mechanisms of platelet regulation and doesn’t requires dose titration. Long-term usage of spirapril is required for decrease of body mass and insulin resistance, as well as for sustained improvement of platelet function. Treatment of enalapril requires dose titration with concomitant usage of antioxidants and antiagregants.