КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, иммунные комплексы, липиды

В ряде исследований у больных c ишемической болезнью сердца (ИБС) выявлено повышение уровня липопротеинсодержащих иммунных комплексов и показана их связь с течением ИБС и нарушениями липидного обмена, уровнями окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [1, 4, 12, 15]. Согласно экспериментальным данным липопротеинсодержащие иммунные комплексы в зависимости от изотипа входящих в их состав антител, способны индуцировать секрецию провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ, генерацию кислородных радикалов [7, 13, 14]. Эти молекулярные механизмы определяют патофизиологическое значение липопротеинсодержащих иммунных комплексов в развитии атеросклеротических поражений стенки сосуда. С другой стороны, провоспалительные цитокины, мактриксные металлопротеиназы, кислородные радикалы играют важную роль в прогрессировании сердечной недостаточности [3, 9]. С учетом этого, вполне обоснованным представляется предположение о том, что липопротеинсодержащие иммунные комплексы могут вносить определенный вклад и в прогрессирование сердечной недостаточности. Однако до настоящего времени исследований липопротеинсодержащих иммунных комплексов при хронической сердечной недостаточности (ХСН) не проводили, хотя имеются сообщения о повышении других типов иммунных комплексов при ХСН [2].

Цель работы – изучение изотипспецифических липопротеинсодержащих иммунных комплексов, их взаимосвязей с состоянием липидного обмена у больных с ишемической болезнью сердца в зависимости от тяжести сердечной недостаточности.

Материал и методы

Обследованы 69 больных с ИБС и ХСН I–IV функциональных классов (ФК). У всех больных диагностирована стабильная стенокардия. Пациенты были разделены на 2 группы: в 1-ю группа включили 38 пациентов с ХСН I–II ФК, во 2-ю группу – 31 больного с ХСН III–IV ФК. У 24 (63,16 %) больных 1-й группы и 18 (58,06 %) пациентов 2-й группы в анамнезе имел место инфаркт миокарда (ИМ). В исследование не включали пациентов с недавними (до 10 дней) эпизодами острой сердечной недостаточности, воспалительными заболеваниями. Контрольную группу составили 17 практически здоровых лиц. Возраст обследованных – 43–75 лет.

Липопротеинсодержащие иммунные комплексы определяли в сыворотке иммуноферментным методом с использованием антител к аполипопротеину-В100 из ЛПНП человека в качестве связывающих антител и конъюгат антител к IgA, IgG, IgM с пероксидазой в качестве индикаторных антител (соответственно ЛПНП-IgA, ЛПНП-IgG, ЛПНП-IgM) [1]. В качестве стандарта использовали пул донорских сывороток. Концентрацию липопротеинсодержащих иммунных комплексов выражали в стандартных единицах (ст. ед.). Уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) определяли ферментативным методом. Уровни ХС ЛПНП, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) рассчитывали по формуле W.T. Friedewald (1972), коэффициент атерогенности – по формуле А.Н. Климова (1980). В комплекс инструментальных методов входили: рентгентелевизионное исследование органов грудной клетки с выявлением признаков венозного застоя в легких, эхокардиография, тест 6-минутной ходьбы, электрокардиография. Статистический анализ проводился с использованием программы статистической обработки данных Statistika (StatSoft Inc, США).

Результаты и их обсуждение

У больных с ИБС выявлено повышение уровней ЛПНП-IgА при нарастании тяжести ХСН. Уже у больных с ХСН I–II ФК отмечено достоверно более высокий уровень ЛПНП-IgА, чем у пациентов контрольной группы (Р<0,05) (табл. 1). У больных с ХСН III–IV ФК регистрировали дальнейшее увеличение уровней ЛПНП-IgА, причем прирост был значимым не только по сравнению с группой контроля (Р<0,01), но и по сравнению с группой больных с ХСН I–II ФК (Р<0,05). Концентрации ЛПНП-IgG и ЛПНП-IgM в сыворотке крови у больных обеих групп были больше, чем у лиц контрольной группы, но эти различия не были достоверными (Р>0,05). У больных с ХСН I–II ФК отмечена положительная корреляционная связь между содержанием ЛПНП-IgG и ЛПНП-IgA (r=0,62, Р<0,01).

Таблица 1 Уровни липопротеинсодержащих иммунных комплексов у больных с ИБС в зависимости от тяжести ХСН

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – у лиц контрольной группы, ° – у пациентов 1-й группы (Р<0,05–0,01).

При сравнении концентраций иммунных комплексов у больных c ХСН I–II ФК в зависимости от перенесенного в прошлом ИМ установлены достоверные отличия, которые касались ЛПНП-IgM (табл. 2). Уровни этих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных с постинфарктным кардиосклерозом были достоверно выше, чем таковые у больных без ИМ в анамнезе (Р<0,05). У больных с постинфарктным кардиосклерозом уровень ЛПНП-IgМ был достоверно выше (в отличие от группы больных с ХСН I–II ФК в целом), чем в контрольной группе (Р<0,05). Уровни ЛПНП-IgG и ЛПНП-IgA у больных, перенесших в прошлом ИМ, и у пациентов без постинфарктного кардиосклероза достоверно не отличались. Концентрации ЛПНП-IgG у больных с ИМ и без него существенно не отличались от таковых в группе контроля, а уровни ЛПНП-IgA как у больных с постинфарктным кардиосклерозом, так и без него, были достоверно большими, чем в контрольной группе.

Таблица 2 Уровни липопротеинсодержащих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных с ХСН в зависимости от наличия в анамнезе инфаркта миокарда

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковым: * – у лиц контрольной группы, ° – у пациентов без ИМ (Р<0,05–0,01).

У пациентов с ХСН III–IV ФК отмечены аналогичные изменения: уровни всех исследуемых иммунных комплексов у больных с ИМ в анамнезебыли больше, чем у пациентов без постинфарктного кардиосклероза, однако достоверные отличия (Р<0,05) выявлены только для ЛПНП-IgМ (cм. табл. 2). По сравнению с группой контроля у больных с постинфарктным кардиосклерозом уровни ЛПНП-IgМ были также достоверно большими (Р<0,05). Концентрации ЛПНП-IgG у больных c постинфарктным кардиосклерозом и без него не отличались от таковых в группе контроля, а уровни ЛПНП-IgA в сыворотке больных как с постинфарктным кардиосклерозом, так и без него статистически значимо превышали таковые у лиц контрольной группы (Р<0,01).

Таким образом, у больных с ИБС при прогрессировании сердечной недостаточности отмечают увеличение уровней липопротеинсодержащих иммунных комплексов, которые включают антитела IgА класса, в то же время существенных изменений иммунных комплексов ЛПНП-IgG и ЛПНП-IgM не наблюдали. В предыдущих исследованиях нами было установлено при дестабилизации ИБС, в основе которой, согласно современным взглядам, лежит обострение атеросклеротического иммуновоспаления, характер иммуновоспалительной активации отличается и характеризуется повышением уровней именно ЛПНП-IgG, ЛПНП-IgM, а не ЛПНП-IgA [1]. Следовательно, в прогрессировании сердечной недостаточности при ИБС принимают участие компартменты иммуновоспалительного ответа на модифицированные ЛПНП, отличающиеся от реакций, которые приводят к обострению атеросклеротического воспаления и дестабилизации течения ИБС. Очевидно, выявленное в данном исследовании увеличение уровней ЛПНП-IgА при нарастании тяжести ХСН непосредственно соотносится с патофизиологией сердечной недостаточности.

Как при начальных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной ХСН у больных, перенесших в прошлом ИМ, наблюдают достоверное увеличение концентраций липопротеинсодержащих иммунных комплексов, которые включают антитела IgM класса. Вероятно, увеличение этих показателей обусловлено модификацией иммунной реакции на ЛПНП и не влияет на развитие ХСН.

При сравнительном исследовании показателей липидного обмена в зависимости от тяжести ХСН отмечена общая тенденция к уменьшению уровней всех липидных фракций в сыворотке крови. Их показатели у больных с ХСН III–IV ФК были ниже, чем у пациентов с ХСН I–II ФК: уровень общего ХС составлял соответственно (4,66±0,20) и (5,42±0,17) ммоль/л, ХС ЛПНП – (3,18±0,17) и (3,50±0,18) ммоль/л, ХС ЛПВП – (0,89±0,04) и (0,94±0,03) ммоль/л, ТГ – (1,28±0,16) и (1,68±0,11) моль/л и ХС ЛПОНП – (0,58±0,07) и (0,84±0,10) ммоль/л. Достоверно снижались только уровни общего ХС (Р<0,01) и ТГ (Р<0,05). Выявлено, что атерогенный липидный потенциал, характерный для больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности, сохранялся, коэффициент атерогенности хотя несколько и снижался, но достоверно не отличался у больных с ХСН III–IV ФК (5,76±0,96) и пациентов с ХСН I–II ФК (4,40±0,26).

Таким образом, при прогрессировании ХСН у больных с ИБС происходит перестройка липидного метаболизма, которая характеризуется уменьшением уровней общего ХС и ТГ при сохранении атерогенного потенциала.

По данным T.B. Horwich и соавторов [6], при пониженном уровне общего ХС наблюдают повышенное давление заклинивания в легочных капиллярах, увеличение содержания в крови мочевины, креатинина и более тяжелые проявления ХСН, что согласуется с данными нашего исследования. Следует отметить, что низкий уровень общего ХС при ХСН является предиктором развития смерти [6, 10].

При корреляционном анализе установлено, что у больных с ХСН I–II ФК уровни ЛПНП-IgM положительно коррелировали с величинами ХС ЛПВП (r=0,41, Р<0,05). При нарастании тяжести ХСН наблюдали существенную перестройку корреляционных взаимоотношений. При ХСН III–IV ФК выявлена положительная взаимосвязь между ЛПНП-IgA и уровнем ТГ (r=0,39, Р<0,05), а между уровнями же ЛПНП-IgM и ХС ЛПВП – отрицательная (r=-0,41, Р<0,05), кроме того, уровень липопротеинсодержащих иммунных комплексов положительно коррелировал с коэффициентом атерогенности (r=0,45, Р<0,05).

Установленные корреляционные закономерности могут свидетельствовать о единой патофизиологической основе повышения уровней ЛПНП-IgА и уменьшения величины общего ХС и ТГ у больных с прогрессирующей ХСН. Эти изменения иммунокомплексного и липидного спектров ассоциируются с липопротеин-эндотоксиновой теорией иммуновоспалительной активации при ХСН. Согласно этой гипотезе, отек и ишемия стенки кишечника вследствие венозного застоя способствуют бактериальной транслокации, что ведет к высвобождению эндотоксина, который индуцирует активацию воспалительных клеток. Липопротеины способны играть защитную роль, связывая бактериальные липополисахариды и предотвращая таким образом иммуновоспалительную активацию, соответственно снижение уровней липидов при прогрессирующей ХСН имеет неблагоприятные последствия [11]. Рост уровней ЛПНП-IgА при прогрессировании ХСН в определенной мере может отображать проникновение индукторов воспаления именно через кишечник, поскольку преобладающее количество IgА продуцируется в лимфоретикулярной ткани кишечника. Повышенное формирование ЛПНП-IgА может быть следствием нарушения проницаемости стенки кишечника и антигенной стимуляции антителпродуцирующих клеток. Избыточное количество иммунных комплексов, в свою очередь, может приводить непосредственно к повреждению эндотелия [8], активации моноцитов с последующей секрецией цитокинов, генерацией кислородных радикалов [13, 14], активацией матриксных металлопротеиназ [7], индуцибельной NO-синтазы [5]. Посредством этих механизмов иммунные комплексы могут способствовать снижению сократимости и ремоделированию миокарда, дисфункции эндотелия и, таким образом, прогрессированию ХСН при ИБС.

Выводы

1. У больных с ишемической болезнью сердца при прогрессировании сердечной недостаточности отмечают увеличение уровней липопротеинсодержащих иммунных комплексов, которые включают антитела IgА класса, существенных изменений иммунных комплексов ЛПНП-IgG и ЛПНП-IgM не наблюдают.
2. Независимо от тяжести хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших в прошлом инфаркт миокарда, установлен значимый прирост концентраций липопротеинсодержащих иммунных комплексов, которые включают антитела IgM класса.
3. Прогрессирующая хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца характеризуется уменьшением уровней общего холестерина и триглицеридов при сохранении соотношения атерогенных и атеропротекторных липидных фракций.

1.  Серик С.А. Липопротеинсодержащие иммунные комплексы при ишемической болезни сердца: взаимосвязь с показателями липидного обмена // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 5. – С. 36-40.
2. Тепляков А.Т., Дебиров М.М., Болотская Л.А. и др. Роль активации провоспалительных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Клинич. медицина. – 2004. – Т. 82, № 8. – С. 15-20.
3. Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview // Heart. – 2004. – Vol. 90, № 4. – P. 464-470.
4. Bing H., Wang J., Zhang C., Cai H. Positive correlation between in vivo oxidized LDL and LDL immune complexes // Clin. Biochem. – 2004. – Vol. 37, № 1. – P. 72-75.
5. Gomez-Guerrero C., Lopez-Franco O., Suzuki Y. et al. Nitric oxide production in renal cells by immune complexes: Role of kinases and nuclear factor-kappaB // Kidney Int. – 2002. – Vol. 62, № 6. – P. 2022-2034.
6. Horwich T.B., Hamilton M.A., MacLellan W.R. et al. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure // J. Card. Fail. – 2002. – Vol. 8, № 4. – P. 216-224.
7. Huang Y., Fleming A. J., Wu S. et al. Receptor cross-linking by immune complexes induces matrix metalloproteinase-1 in U937 cells via mitogen-activated protein kinase // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20, № 12. – P. 2533-2538.
8. Jancar S., Sanchez Crespo M. Immune complex-mediated tissue injury: a multistep paradigm // Trends. Immunol. – 2005. – Vol. 26, № 1. – P. 48-55.
9. Mann D.L. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future // Circ. Res. – 2002. – Vol. 91, № 11. – P. 988-998.
10. Rauchhaus M., Clark A.L., Doehner W. et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 42, № 11. – P. 1933-1940.
11. Rauchhaus M., Coats A.J., Anker S.D. The endotoxin-lipoprotein hypothesis // Lancet. – 2000. – Vol. 356, № 9233. – P. 930-933.
12. Turk Z., Sesto M., Skodlar J. et al. Soluble LDL-immune complexes in type 2 diabetes and vascular disease // Horm. Metab. Res. – 2002. – Vol. 34, № 4. – P. 196-201.
13. Virella G., Atchley D., Koskinen S. et al. Proatherogenic and proinflammatory properties of immune complexes prepared with purified human oxLDL antibodies and human oxLDL // Clin. Immunol. – 2002. – Vol. 105, № 1. – P. 81-92.
14. Virella G., Munoz J.F., Galbraith G.M. et. al. Activation of human monocyte-derived macrophages by immune complexes containing low-density lipoprotein // Clin. Immunol. Immunopathol. – 1995. – Vol. 75, № 2. – P. 179-189.
15. Wang J., Qiang H., Zhang C. et al. Detection of IgG-bound lipoprotein(a) immune complexes in patients with coronary heart disease // Clin. Chim. Acta. – 2003. – Vol. 327, № 1-2. – P. 115-122.

Lipoprotein-containing immune complexes in patients with ischemic heart disease during heart failure progression

S.A. Serik, V.I. Volkov, T.A. Chenchik, E. N. Serdobinskaya-Kanivets

The aim of the study was to investigate isotype-specific lipoprotein-containing immune complexes (LDL-IC) in patients with ischemic heart disease (IHD) depending on chronic heart failure (CHF) severity. 69 patients with stable angina were divided into 2 groups: 38 patients with functional class (FC) I–II of CHF and 31 patients of CHF III–IV FC. 17 healthy volunteers served as the controls. LDL-IC with IgA, IgG, IgM antibodies (LDL-IgA, LDL-IgG, LDL-IgM) were measured in serum by ELISA. Lipid indices were assessed by enzymatic method. Patients with CHF I–II FC in comparison with controls had significantly higher levels of LDL-IgA. In patients with CHF III–IV FC the substantial augmentation of LDL-IgA concentration was revealed and this elevation was significant in comparison not only with controls, but also with patients with CHF I–II FC. Both CHF I–II FC and CHF III–IV FC patients with previous myocardial infarction had higher level of LDL-IgM compared with patients without history of myocardial infarction. Total cholesterol, triglycerides in CHF III–IV FC patients compared to CHF I–II FC patients significantly diminished. In CHF I–II FC patients LDL-IgM positively correlated with high density lipoproteins cholesterol. In patients with CHF III–IV FC LDL-IgA concentration positively correlated with triglycerides level, while LDL-IgM level negatively correlated with high density lipoproteins cholesterol. In conclusion, in IHD patients LDL-IgA serum level increase in proportion to CHF severity was revealed. This elevation was accompanied by the decrease of serum total cholesterol and triglycerides. Independently of CHF severity patients with previous myocardial infarction had higher level of LDL-IgM.