КЛЮЧОВІ СЛОВА: раміприл, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, ниркова недостатність

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) широко використовуються для лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ), серцевою недостатністю, дисфункцією лівого шлуночка після інфаркту міокарда, нефропатією при цукровому діабеті 1-го типу [1, 2, 5, 6, 13, 18, 24–26, 28, 32, 36, 41]. Проте, тільки незначна кількість препаратів цього класу, що існують на ринку, пройшла клінічне випробування у добре підготовлених масштабних дослідженнях. Результати цих досліджень переносять на весь клас інгібіторів АПФ, незважаючи на те, що різні препарати мають різні характеристики (фізико-хімічні властивості, фармакокінетичний профіль, органоспецифічність, брадикінінпотенціюючий ефект), які визначають як фармакологічний профіль, так і клінічну ефективність та безпечність застосування.

Препарат раміприл є новим на ринку України, але існує достатньо даних щодо ефективності його застосування при різних серцево-судинних захворюваннях. Для наукового обґрунтування та розширення показань до застосування у 90-х роках ХХ ст. була розпочата програма з вивчення ефективності та безпечності раміприлу у пацієнтів з АГ, гострим інфарктом міокарда та дисфункцією лівого шлуночка, яким була проведена реваскуляризація, осіб з високим серцево-судинним ризиком, з цукровим діабетом 1-го та 2-го типів і АГ та нефропатією або мікроальбумінурією, з хронічною недіабетичною нефропатією та персистентною протеїнурією.

Ця стаття присвячена огляду даних літератури щодо фізико-хімічних та фармакологічних особливостей раміприлу, ефективності та безпечності його застосування у клінічній практиці терапевтів, кардіологів, ендокринологів, нефрологів та ендоваскулярних хірургів.

Фізико-хімічні властивості, фармакокінетика та фармакодинаміка

Раміприл – дериват 2-аза-біцикло-[3.3.0]-октан-3-карбоксилової кислоти, що є білою кристалічною субстанцією, яка розчиняється в органічних та буферних водних розчинах. У печінці раміприл перетворюється частково на раміприлат шляхом відщеплення ефірної групи [23]. Раміприлат є несульфігідрильним інгібітором АПФ, який у 6 разів активніший, ніж раміприл. Обидві речовини характеризуються значною ліпофільністю, тому вони легко проникають у тканини та зв’язуються з тканинами АПФ: раміприл займає проміжне місце між найбільш активними з цих позицій інгібіторами АПФ – беназеприлом та периндоприлом [6, 13, 23]. При призначенні per os максимальна концентрація раміприлу у плазмі досягається через 1 год. Величина абсорбції раміприлу у шлунково-кишковому тракті становить 50–60 %. Вона практично не змінюється при прийомі їжі. Пік концентрації раміприлату у плазмі крові досягається через 2–4 год після прийому препарату. При цьому раміприл зв’язується з білками плазми на 73 %, а раміприлат – на 56 %. Концентрація раміприлу та раміприлату у крові збільшується із збільшенням дози препарату та зменшується поступово за три фази – початкове швидке зменшення (2–4 год перерозподіл на периферії та зв’язування з АПФ плазми та тканин), часткова (9–18 год) та термінальна (більше 50 год) елімінація (повільна дисоціація від АПФ). In vitro було показано, що стійкість зв’язування раміприлату з АПФ вища, ніж у еналаприлу, в 7 разів та ніж у каптоприлу в 47 разів (рис. 1). Така повільна дисоціація комплексу раміприлат–АПФ забезпечує довготривалу дію препарату, що, у свою чергу, приводить до більш стійкого контролю артеріального тиску (АТ), збільшує прихильність хворого до терапії. Раміприл та його метаболіти виділяються із сечею (60 %) та з фекаліями (40 %) – за рахунок неабсорбованого раміприлу та міліарного виділення.

 
Рис. 1. Порівняння інгібіторів АПФ щодо тривалості ефекту зв’язування комплексу препарат–АПФ.

У пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 40 мл·хв^-1·1,73 м^-2 піковий рівень раміприлу у крові зростає вдвічі. Збільшення кратності прийому призводить до зростання активності зв’язування з АПФ у 3–4 рази порівняно із пацієнтами з нормальною функцією нирок. Екскреція раміприлу та раміприлату у пацієнтів цієї категорії зменшується.

У пацієнтів з порушенням функції печінки сповільнюється перетворення раміприлу на раміприлат через зниження активності печінкових естераз, таким чином, концентрація раміприлу у плазмі крові збільшується у 3 рази. Проте, вплив препарату на активність АПФ у плазмі суттєво не змінюється, і корекція дози раміприлу у більшості випадків не потрібна.

Таким чином, раміприл є препаратом, який відрізняється від інших інгібіторів АПФ за своїми фізико-хімічними та фармакокінетичними властивостями: має високу здатність проникати у тканини та клітини, формувати стійкий комплекс раміприл–АПФ та повільно елімінуватися.

Ефективність застосування раміприлу при артеріальній гіпертензії

Вплив на артеріальний тиск. При призначенні раміприлу пацієнтам з м’якою та помірною АГ спостерігають зниження АТ, що вимірюють як у положенні сидячи, так і стоячи, без виникнення компенсаторної тахікардії. Симптоматичну постуральну гіпотензію виявляють рідко, в основному у пацієнтів із сольовим та водним виснаженням [13]. При однократному прийомі раміприлу в дозі 5–20 мг АТ знижується через 1–2 год. Пік зниження реєструють через 3–6 год. Тривалість ефекту – 24 год. Співвідношення пік–корито становить 50–60 %. У більшості досліджень було показано, що антигіпертензивна ефективність раміприлу збільшувалася протягом перших кількох тижнів та зберігалася незмінною при тривалому застосуванні препарату (не менше 2 років). Є дані, що у деяких пацієнтів призначення у кілька прийомів має переваги над прийомом 1 раз на добу [13].

Основні дослідження з вивчення антигіпертензивної ефективності та безпечності застосування раміприлу у хворих з м’якою та помірною АГ:

• дослідження Burris [7], в якому визначали 24-годинний профіль АТ при призначенні раміприлу;
• дослідження Koenig [17], в якому порівнювали ефективність застосування раміприлу та лізиноприлу;
• дослідження Nami та співавторів [26], в якому порівнювали ефективність застосування різних доз раміприлу та лізиноприлу, еналаприлу та квінаприлу;
• дослідження CARE [14], в якому вивчали ефективність застосування раміприлу в клінічній практиці;
• дослідження RACE та HYCAR, PART-2 [3, 19, 22], в яких досліджували вплив раміприлу на гіпертрофію лівого шлуночка.

Рис. 2. Вплив раміприлу на 24-годинний профіль АТ.
* – різниця показників достовірна порівняно з такими на початку (Р<0,05–0,01).

Висока ефективність та безпечність призначення невеликих доз раміприлу (2,5–5 мг) при лікуванні АГ була підтверджена у масштабному (n=8261) дослідженні CARE, в якому лікарі загальної практики призначали препарат протягом 8 тиж: 86 % хворих загальної групи досягли ДАТ менше 90 мм рт. ст. та у 70,4 % пацієнтів з ізольованою систолічною АГ САТ знизився до величини менше 140 мм рт. ст. При цьому дещо меншу ефективність раміприлу спостерігали у пацієнтів негроїдної раси – цільового рівня ДАТ та САТ досягли відповідно 81 та 64 % пацієнтів (Р<0,001 та Р<0,05).

У дослідженні RACE при застосуванні раміприлу в дозі 2,5 мг/доб відзначали таку саму антигіпертензивну ефективність, як і при використанні атенололу у дозі 50 мг один раз на добу [3].

Вплив на органи-мішені. Як відомо, гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) є незалежним фактором ризику виникнення серцево-судинних ускладнень (інфаркту міокарда, серцевої недостатності, фатальних аритмій, порушення мозкового кровообігу) та смерті [1, 47]. При розвитку ГЛШ спостерігають погіршення функціональних можливостей міокарда (спочатку діастолічної, потім систолічної функцій), зміни коронарного кровообігу (зменшується коронарний резерв та індукується гіпоперфузія в субендокардіальних шарах), збільшення ризику розвитку шлуночкових на суправентрикулярних аритмій, що, у свою чергу, погіршує прогноз при АГ. Частота виявлення ГЛШ при ехокардіографії у хворих з АГ становить 30–60 % і залежить від рівня АТ, віку, статі та маси тіла (наявності ожиріння), ураження клапанного апарату та зниження АТ у нічні години. Сучасні антигіпертензивні препарати повинні не тільки знижувати АТ у пацієнтів з АГ, а й запобігати виникненню ГЛШ або приводити до її зворотного розвитку.

У преклінічному дослідженні W. Linz вивчав вплив антигіпертензивних препаратів раміприлу (1 мг/кг/доб та 10 мкг/кг/доб), ніфедипіну (30 мг/кг/ доб) та гідралазину (30 мг/кг/доб) на масу міокарда у щурів з експериментально створеною моделлю ГЛШ (перев’язаною абдомінальною аортою) [20]. Тривалість спостереження – 6 тиж. Було встановлено, що всі препарати достовірно знижували АТ, окрім раміприлу у дозі 10 мкг/кг/доб, але тільки при застосуванні раміприлу спостерігали достовірний регрес ГЛШ. При цьому позитивний вплив раміприлу на міокард не залежав від зниження АТ – при обох режимах дозування спостерігали зменшення маси міокарда. В іншому експериментальному дослідженні було продемонстровано, що раміприл запобігає виникненню ГЛШ та розвитку міокардіального фіброзу [20]. Ці дані зумовили проведення клінічних досліджень впливу раміприлу на розвиток гіпертрофії міокарда.

У дослідженні RACE порівнювали антигіпертензивний ефект та вплив на індекс маси міокарда (ІММ) лівого шлуночка (ЛШ) раміприлу у дозі 2,5 мг/доб та атенололу у дозі 50 мг/доб. Було встановлено, що при однаковому впливі на рівень АТ раміприл достовірно більше знижував ІММ ЛШ, ніж атенолол [3]. У дослідженні HYCAR 115 пацієнтів з м’якою та помірною АГ розподілили залежно від лікування на групи: пацієнтам 1-ї групи призначали плацебо, 2-ї групи – раміприл у дозі 1,25 мг/доб, 3-ї групи – раміприл у дозі 5 мг/доб. Крім того, всі пацієнти приймали фуросемід у дозі 20 мг/доб [19]. Хворим проводили офісне вимірювання і добове моніторування АТ. Через 6 міс лікування АТ достовірно знизився у пацієнтів 3-ї групи, у хворих 1-ї та 2-ї груп показники АТ достовірно не відрізнялися. У пацієнтів, які приймали раміприл, достовірно зменшувався ІММ ЛШ. Це підтвердило думку, що терапія раміприлом приводить до регресу ГЛШ незалежно від впливу препарату на рівень АТ. У дослідженні PART-2 під впливом раміприлу також спостерігали достовірне зменшення ІММ ЛШ у пацієнтів із ішемічною хворобою серця або атеросклеротичним ураженням периферичних судин [22].

АГ є четвертою після гломерулонефриту, пієлонефриту та цукрового діабету причиною виникнення ниркової недостатності. Встановлено прямий взаємозв’язок між рівнем АТ та ступенем зниження функції нирок [11, 27, 35, 43, 49]. Тому жорсткий контроль АТ є основним компонентом терапії з метою запобігання та сповільнення прогресування дисфункції нирок та зменшення летальності. Так, за даними O. Wirta, ефективна антигіпертензивна терапія може збільшити показник виживання пацієнтів з діабетичною нефропатією з 50 до 90 % протягом 8 років після виникнення альбумінурії [32, 40]. Мікроальбумінурія є як маркером ураження нирок, так і неза лежним маркером серцево-судинної захворюваності та смертності [30, 31]. Її виявляють у 5 % осіб у загальній популяції, у 10–15 % пацієнтів з АГ або серцево-судинними захворюваннями та у 30 % хворих на цукровий діабет. Зменшення альбумінурії (протеїнурії) є ознакою позитивного впливу препарату на функцію нирок. Є докази, що інгібітори АПФ мають переваги над іншими класами препаратів (окрім антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ) у запобіганні розвитку нефропатій, цей їх ефект пов’язаний не тільки зі зниженням АТ [8, 9, 18, 34, 33, 42, 45]. У дослідженні AASK було показано, що раміприл краще, ніж інші антигіпертензивні препарати, зберігає функцію нирок у пацієнтів з АГ, а результати дослідження MICRO-HOPE засвідчили, що раміприл зменшував ризик виникнення нової мікроальбумінурії на 9 % та ризик розвитку комбінованої точки (нефропатія, діаліз, лазерне лікування сітківки) у пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень [9, 48]. Детальніше дані про ефективність застосування раміприлу у пацієнтів з ренальною дисфункцією будуть розглянуті нижче.

Окрім позитивного впливу раміприлу на серце та нирки, було виявлено також його властивість покращувати функцію ендотелію [10] та зменшувати величину товщини комплексу інтима–медіа a. carotis у хворих з високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень (дослідження SECURE [21]). Останнє дослідження було гілкою великого трайлу HOPE, у ньому вивчали ураження сонної артерії за допомогою ультразвуку. Виявили, що позитивний вплив раміприлу на величину товщини комплексу інтима–медіа був дозозалежним – чим більша доза раміприлу, тим вищий вазопротекторний ефект. У дослідженні PARТ-2 цей ефект раміприлу на розвиток атеросклерозу у сонній артерії не був підтверджений [22].

Таким чином, раміприл є ефективним антигіпертензивним препаратом з органопротекторними властивостями.

Ефективність застосування раміприлу у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та дисфункцією лівого шлуночка

Ефективність застосування раміприлу при дисфункції лівого шлуночка у хворих, що перенесли гострий інфаркт міокарда, була підтверджена у мультинаціональному багатоцентровому проспективному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні AIRE, яке включало 2006 пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда та мали клінічні ознаки серцевої недостатності [38]. Через 3–10 діб після виникнення інфаркту міокарда хворим призначали раміприл у дозі 2,5 мг або плацебо двічі на добу на фоні стандартної терапії. Потім дозу раміприлу збільшували до 5 мг двічі на добу. Період спостереження (лікування та 12 тиж після прийому останньої дози препарату) – склав у середньому 15 міс. Первинною кінцевою точкою була смертність. Вторинними кінцевими точками були повторний інфаркт міокарда, інсульт, виникнення тяжкої/резистентної серцевої недостатності. Було встановлено, що при застосуванні раміприлу ризик виникнення смерті від усіх причин зменшувався на 27 % (Р=0,002), вторинних точок – на 19 % (Р=0,008), раптової смерті – на 30 % (Р=0,011). Ефективність раміприлу не залежала від проведеної базової терапії, статі, наявності постінфарктного кардіосклерозу, стенокардії та АГ (рис. 3а, 3б).

Рис. 3. Дослідження AIRE – аналіз у підгрупах.

За пацієнтами (n=603), які жили в США та брали участь у дослідженні AIRE [38], спостереження було продовжене до 3 років (AIREX). У цьому дослідженні було підтверджено високу ефективність раміприлу у запобіганні виникненню смерті у хворих після гострого інфаркту міокарда з дисфункцією лівого шлуночка – ризик виникнення смерті зменшився на 36 % (Р=0,002). Автори вважають, що одним із важливих механізмів такого позитивного впливу раміприлу на смертність у хворих після інфаркту міокарда є, частково, властивість раміприлу сприяти фібринолізу [44].

Застосування було ефективним у хворих з фракцією викиду 30–50 % після проведення інвазивного (аортокоронарне шунтування, транслюмінальна ангіопластика) лікування ішемічної хвороби серця. У дослідженні APRES у цієї категорії хворих на фоні прийому раміприлу достовірно зменшувався (на 58 %) ризик виникнення комбінованої точки – кардіальна смерть, гострий інфаркт міокарда, серцева недостатність (Р=0,031) [16].

Ефективність застосування раміприлу при діабетичних та недіабетичних нефропатіях

Аналіз даних багатоцентрових досліджень, проведених за останні роки, показує, що для запобігання прогресуванню ураження нирок необхідно забезпечити жорсткий контроль АТ, а також коригувати інші фактори ризику (гіперглікемію, дісліпідемію та ін.). В останніх рекомендаціях ВООЗ та МТГ як цільовий рівень АТ визначають 130/80 мм рт. ст., а при виявленні протеїнурії більше 1 г/доб – нижче 125/75 мм рт. ст. У дослідженні HOT уперше було показано переваги більш низького цільового рівня АТ [11]. У дослідженні UKPDS також було показано переваги більш інтенсивного контролю АТ у хворих на цукровий діабет: різниця в рівні АТ на 10/5 мм рт. ст. приводила до зниження загальної смертності на 32 %, інсультів – на 44 %, судинних ускладнень діа бету – на 24 % [43]. Ретроспективний аналіз даних досліджень MDRD та MRFІT так само показав, що для максимального збереження функції нирок, а також зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності необхідне зниження АТ нижче 130/80 мм рт. ст., особливо у хворих з протеїнурією більше 1 г/доб [40]. У дослідженні Lewis-II, в якому застосовували раміприл, було доведено, що рівень середнього АТ менше 92 мм рт. ст. (тобто АТ менше 120/70 мм рт. ст.) є оптимальним для зменшення протеїнурії [18].

Усі класи антигіпертензивних препаратів, знижуючи АТ, зменшують ступінь ураження нирок. Проте, у прямих порівняльних дослідженнях антигіпертензивних препаратів різних класів було показано, що при застосуванні інгібіторів АПФ більш ефективно, ніж при використанні діуретиків, b-адреноблокаторів, антагоністів кальцію зменшується макро- та мікроальбумунурія, уповільнюється прогресування ниркової дисфункції та покращується виживання хворих з АГ і ураженням нирок. Теоретичними аргументами на користь застосування агентів, які зменшують або блокують ефекти РАС, для запобігання прогресуванню ураження нирок у хворих з АГ є зниження АТ, зміни внутрішньониркової гемодинаміки, блокада факторів росту та запалення, зменшення проникності клубочкової мембрани та транспорту білків, покращення функції ендотелію. Високий АТ передається на клубочкові артеріоли і виникає стабільна внутрішньоклубочкова гіпертензія, яка призводить до гіперфільтрації та продавлювання білка через мембрану під дією високого гідростатичного тиску. Як і всі антигіпертензивні агенти, інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів АІІ викликають дилатацію привідної артерії, але, на відміну від інших класів препаратів, приводять до розширення відвідної артерії, що значно зменшує тиск крові в середині клубочка. Зниження гідростатичного тиску в клубочку приводить до значного зменшення гіперфільтрації та зменшення або припинення протеїнурії [25, 49].

Клінічно застосовувати інгібітори АПФ при ураженні нирок почали у 80-ті роки минулого століття: групи H.-H. Parvіng та S. Bjork досліджували ефективність каптоприлу у пацієнтів з інсулінзалежним цукровим діабетом. У роботах науковців першої групи було показано, що застосування каптоприлу порівняно з плацебо достовірно зменшувало альбумінурію та уповільнювало прогресування ураження нирок. У роботах групи S. Bjork було показано, що застосування каптоприлу порівняно зі звичайною антигіпертензивною терапією (b-адреноблокатори, антагоністи кальцію, гідралазин) у хворих на діабе тичну нефропатію не тільки не погіршувало контроль АТ, а при прийомі протягом 2 років запобігало погіршенню функції нирок, при однаковому зниженні АТ. В інших дослідженнях було показано позитивний ефект еналаприлу порівняно з b-адреноблокаторами (S. Bjork та співавт.) та раміприлом (Lewis II) у хворих на цукровий діабет 1-го типу з ознаками нефропатії та ниркової дисфункції на процес зниження рівня гломерулярної фільтрації та розвитку протеїнурії. Відзначено, що ці ефекти не залежали від впливу препарату на рівень АТ. Таким чином, результати вищевказаних досліджень та інших масштабних багатоцентрових подвійних сліпих досліджень переконливо довели, що застосування інгібіторів АПФ, у тому числі раміприлу, у хворих на цукровий діабет 1-го типу сповільнювало розвиток ниркової недостатності, покращувало симптоматику, і, що найважливіше, збільшувало тривалість життя. Ці ефекти не залежали від впливу на рівень АТ.

Успіхи, досягнуті при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих на цукровий діабет 1-го типу, спонукали до більш широкого вивчення їх ефективності при діабеті 2-го типу. Численні дослідження показали, що застосування інгібіторів АПФ, зокрема раміприлу, у хворих на АГ та цукровий діабет 2-го типу порівняно з плацебо приводило до значного зниження мікро- та макроальбумінурії. Так, у спостереженнях MICRO-HOPE та DIABHYCAR при використанні раміприлу спостерігали достовірне зменшення рівня добової екскреції альбуміну у хворих на цукровий діабет 2-го типу [9].

У хворих на цукровий діабет 2-го типу, особливо при поєднанні з АГ, домінують серцево-судинні ускладнення. З огляду на це варто розглянути результати клінічних досліджень, в яких оцінювали вплив інгібіторів АПФ на ризик виникнення несприятливих серцево-судинних подій.

На практику застосування інгібіторів АПФ у хворих на АГ та цукровий діабет вплинули результати дослідження HOPE та його гілки МІСRО-HOPE. Серед 9541 хворих, які брали участь у цьому дослідженні, у 3577 осіб виявляли цукровий діабет 2-го типу. При застосуванні раміприлу протягом 4,5 року відзначали достовірне (на 25 %) зниження частоти розвитку інфаркту міокарда, інсульту або серцево-судинної смерті. У хворих без цукрового діабету ризик знижувався на 22 %. Позитивний ефект препарату не залежав від його впливу на рівень АТ. У піддослідженні МІСRО-HOPE було показано, що застосування раміприлу достовірно (на 24 %) зменшувало ризик розвитку мікроальбумінурії. Терапія раміприлом була ефективною і у хворих з початко вою стадією ниркової дисфункції (рівень креатиніну в сироватці 1,4 мг/дл і більше). У дослідженні DIABHYCAR тестували вплив раміприлу в добовій дозі 1,25 мг на рівень протеїнурії та прогноз у хворих з цукровим діабетом 2-го типу. Виявилося, що раміприл у дозі 1,25 мг достовірно зменшував альбумінурію та, на відміну від дослідження HOPE, де раміприл призначали у дозі 5–10 мг, не впливав на розвиток серцево-судинних ускладнень. Цей факт та результати дослідження SECURE дозволили говорити про дозозалежний ефект раміприлу.

Інтенсивне дослідження ефективності застосування інгібіторів АПФ при недіабетичному ураженні нирок почалося в 90-ті роки з публікації роботи T. Hannedouche і співавторів. У дослідження включили 100 хворих з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) недіабетичного генезу (рівень креатиніну в сироватці крові 200–400 мкмоль/л). Було показано, що застосування еналаприлу порівняно з b-адреноблокаторами, незважаючи на однаковий рівень зниження АТ, більше впливало на уповільнення розвитку кінцевих стадій ХНН та смерті.

Аналіз даних дослідження REІN дозволив оцінити ефективність застосування інгібіторів АПФ у хворих з недіабетичним ураженням нирок з різним ступенем ниркової дисфункції [33, 34]. У дослідження було включено 322 хворих. Залежно від рівня клубочкової фільтрації всіх пацієнтів було розділено на три підгрупи. У кожній з підгруп оцінювали ефективність застосування раміприлу. Зниження рівня клубочкової фільтрації на фоні терапії було приблизно однаковим у всіх підгрупах, але розвиток кінцевої стадії ХНН частіше спостерігали у хворих з найнижчим рівнем клубочкової фільтрації. При застосуванні раміприлу відзначали зменшення швидкості зниження клубочкової фільтрації – відповідно на 22, 22 та 35 %, а частоти розвитку кінцевої стадії ниркової недостатності – на 33 (Р<0,05), 37 та 100 % (Р<0,01) відповідно у хворих з низьким, середнім та високим початковим рівнем клубочкової фільтрації. Ефективність інгібітора АПФ не залежала від вираженості ниркової дисфункції. Ризик виникнення кінцевої стадії ХНН та абсолютна кількість ускладнень, яким вдалося запобігти за допомогою раміприлу, була найвищою у хворих з початково найгіршою функцією нирок. Однак максимальний ренопротекторний ефект інгібітора АПФ спостерігали у хворих з початковими стадіями ниркової дисфункції, коли тривале лікування (протягом 36 міс) приводило до стабілізації рівня клубочкової фільтрації та запобігання розвитку кінцевої стадії ХНН. Ренопротекторний ефект раміприлу був однаково виражений у хворих як з АГ, так і без неї, але найбільший ефект спостерігали у хворих з АГ та значною протеїнурією (більше 2 г/доб). Серед інгібіторів АПФ раміприл є препаратом, ефективність застосування якого у хворих з недіабетичною нефропатією найбільш доведена.

Значну цікавість викликали оприлюднені недавно результати дослідження AASK (Afrіcan Amerіcan Study of Kіdney Dіsease and Hypertensіon), в якому порівнювали ефективність лікування АГ різними класами антигіпертензивних препаратів у афроамериканській популяції. У осіб цієї етнічної групи перебіг АГ частіше, ніж в інших, супроводжується розвитком гіпертензивного нефросклерозу та ниркової недостатності. У дослідження були включені хворі на АГ віком 18–70 років з рівнем клубочкової фільтрації 20–65 мл·хв^-1·1,73 м^-2. Строк спостереження – 3–6,5 року. Пацієнти були рандомізовані на три групи: лікування метопрололом, раміприлом та амлодипіном. При необхідності додатково відкрито призначали інші антигіпертензивні агенти. Кінцевими точками дослідження вважали зниження рівня клубочкової фільтрації (25 мл·хв^-1·1,73 м^-2 і більше), розвиток кінцевої стадії ХНН та смерті. Порівняно з метопрололом та амлодипіном при застосуванні раміприлу зменшувалася частота розвитку кінцевих точок відповідно на 22 (P=0,04) та 38 % (P=0,04). Достовірної різниці між групами метопрололу та амлодипіну щодо частоти виникнення кінцевих точок не було. Отже, застосування інгібітора АПФ у афроамериканців з АГ і високим ризиком розвитку ниркових ускладнень було більш ефективним у запобіганні виникненню цих ускладнень, ніж терапія b-адреноблокатором або антагоністом кальцію дигідропіридинового ряду.

Ефективність застосування раміприлу у пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень

Дослідження HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) мало за мету оцінити чи знижується ризик виникнення серцево-судинних захворювань або смерті у популяції з високим ризиком виникнення таких на фоні терапії раміприлом та/або вітаміном Е [4, 12, 15, 29, 37, 39]. Це дослідження є одним з найбільших багатоцентрових рандомізованих плацебо-контрольованих трайлів. Включало 9541 пацієнта (4645 приймали раміприл) віком 55 років та більше з високим ризиком виникнення основних серцево-судинних подій (мали в анамнезі документовану ішемічну хворобу серця, порушення мозкового кровообігу, захворювання периферичних судин або цукровий діабет, який супроводжувався наявністю ще хоча б одного фактора ризику – АГ, підвищеного рівня загального холестерину, низького рівня ліпопротеїдів високої щільності, паління, мікроальбумінурії). На початку дослідження пацієнти мали нормальний АТ або такий, що адекватно контролювався прийомом інших антигіпертензивних препаратів. У дослідження не включали хворих із серцевою недостатністю або фракцією викиду лівого шлуночка менше 40 %. Пацієнтам призначали раміприл або плацебо у дозі 2,5 мг 1 раз на добу протягом 1 тиж, потім дозу препарату збільшували до 5 мг, а через 3 тиж – до 10 мг 1 раз на добу. До терапії додавали вітамін Е у дозі 400 U на добу або відповідне плацебо. Строк спостереження в середньому становив 4,5 року.

Було встановлено, що при застосуванні раміприлу достовірно зменшувався ризик виникнення комбінованої кінцевої точки (інфаркту міокарда, інсульту, серцево-судинної смерті) на 22 % (Р=0,0001), інфаркту міокарда – на 20 % (Р=0,0003), інсульту – на 32 % (Р=0,0002), у тому числі фатального інсульту – на 61 %, серцево-судинної смерті – на 26 % (Р=0,0002) та смерті від усіх причин – на 16 % (Р=0,005). Крім того, раміприл запобігав виникненню зупинки серця (RR=0,62, Р=0,02), нестабільної стенокардії (RR=0,89, Р=0,004), серцевої недостатності (RR=0,77, P<0,001), нових випадків цукрового діабету (RR=0,66, P<0,001). У пацієнтів, у яких розвинувся нефатальний інсульт, на фоні терапії раміприлом зменшувалися прояви когнітивних та моторних порушень (рис. 4). Раміприл був ефек тивним у різних демографічних підгрупах (табл. 1) незалежно від основної терапії. Позитивний вплив раміприлу на кінцеві точки спостерігали вже протягом першого року лікування, він залишався достовірним у подальшому. У піддослідженні MICRO-HOPE, яке включало 3577 пацієнтів з цукровим діабетом та наявністю хоча б одного фактора ризику, було показано, що раміприл так само ефективно, як і в основній популяції, запобігав виникненню основних серцево-судинних подій. Окрім того, на фоні його застосування достовірно зменшувався (на 16 %) ризик виникнення таких ускладнень, як нефропатія + гемодіаліз + лазерне лікування сітківки ока (Р=0,036). Вітамін Е достовірно не впливав на прогноз у пацієнтів, що були включені у дослідження. Дослідження було припинено достроково (на 6 міс раніше) через явну перевагу раміприлу.

 
Рис. 4. Зменшення ризику виникнення когнітивних та моторних порушень у дослідженні НОРЕ.

Таблиця 1 Вплив раміприлу порівняно з плацебо у різних підгупах на частоту виникнення серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту у дослідженні HOPE

J. Otterstad та P. Sleight порахували кількість пацієнтів, яких треба пролікувати раміприлом, щоб запобігти виникненню серцево-судинних ускладнень. Цей показник становив 26, порівняно з 30, 33 та 52 у дослідженнях ефективності терапії статинами (4S, CARE та LIDID) [29, 37]. Крім того, вони оцінювали вплив зниження АТ на прогноз у дослідженні HOPE. Згідно з рекомендаціями ВООЗ та Міжнародного товариства з АГ зниження САТ на 10–15 мм рт. ст. повинно приводити до зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда на 15 %, а інсульту – на 40 % [1]. У дослідженні САТ знижувався у середньому на 3,3 мм рт. ст., тобто ризик виникнення інфаркту міокарда повинен був зменшитися на 5%, а інсульту – на 13 %. Але реально зафіксоване зменшення ризику відповідно на 20 та 32 %. Автори дійшли висновку, що позитивний вплив раміприлу пов’язаний не тільки зі зменшенням АТ: існують інші механізми, через які здійснюється ефект раміприлу.

На основі результатів дослідження HOPE раміприл рекомендують застосовувати для лікування хворих з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, а саме пацієнтів після інфаркту міокарда, хворих із стенокардією напруження та документованим ураженням кількох вінцевих артерій, після транслюмінальної ангіопластики та аортокоронарного шунтування, осіб із захворюванням периферичних судин, цукровим діабетом (за наявності ще одного фактора ризику). Крім того, визнано, що раміприл є ефективним препаратом для лікування цієї категорії хворих та еталоном для порівняння з іншими препаратами.

Переносність та безпечність застосування раміприлу

Раміприл добре переноситься хворими. За даними досліджень, частота виникнення побічних реакцій становить 31–6,2 % та в деяких дослідженнях зіставна з такою при застосуванні плацебо. Найбільш часто зустрічається кашель, слабкість, запаморочення/гіпотензія, гастроінтестинальні порушення, головний біль. Так, серед пацієнтів з АГ, що живуть у США, при короткостроковому лікуванні раміприлом головний біль відзначали у 5,4 %, запаморочення – у 2,2 %, кашель – у 3 %, слабкість – у 2 %, імпотенцію – у 0,4 %, що, за виключенням слабкості, не відрізнялося від плацебо [13]. У більшості випадків ці побічні реакції були невираженими та не потребували відміни препарату. Протягом першого року терапії раміприлом кашель виник у 12 % пацієнтів, що призвело до відміни препарату у 4 % хворих. Частота побічних реакцій порівняно з плацебо у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда (дослідження AIRE) представлена у табл. 2.

Таблиця 2 Частота побічних реакцій у хворих у дослідженні AIRE

У дослідженні HOPE припинили лікування 32,6 % пацієнтів, що приймали раміприл, та 30,7 % осіб, що отримували плацебо. Основними причинами цього були: кашель відповідно у 7,3 і 1,8 %, гіпотензія/запаморочення – відповідно у 1,9 і 1,5 %, ангіоневротичний набряк – у 0,4 і 0,2 %, неконтрольована гіпертензія – у 2,3 і 3,9 %, розвиток клінічно значущих подій – у 6,7 і 9 %.

Таким чином, раміприл є ефективним та безпечним препаратом з широким колом показань для застосування (особливо для лікування пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень). Це твердження ґрунтується на даних доказової медицини. У табл. 3 представлено показання для призначення інгібіторів АПФ, які діють у США. Наведені дані підтверджують думку, що поява раміприлу в Україні дає спеціалісту додаткові можливості для лікування хворих із серцево-судинною та цереброваскулярною патологією. Автори цієї статті хотіли б рекомендувати кардіологам, терапевтам, ендокринологам, нефрологам, невропатологам та серцево-судинним хірургам широко застосовувати раміприл у своїй клінічній практиці.

Таблиця 3 Показання для призначення інгібіторів АПФ у США (2001, 2003)

Література

1. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.
2. Abuissa H., O’Keefe J., Bell D. et al. ACE Inhibitors or ARBs for Prevention of Type 2 Diabetes: A meta-analysis of randomized clinical trials // J. Amer. Coll Cardiology. – 2005. – Vol. 45 (Suppl. A). – P. 10.
3. Agabiti–Rosei E., Ambrosioni E., Dal Palu C. et al. ACE inhibitor ramipril is more effective than beta-blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (ramipril cardioprotective evaluation) study // Hypertension. – 1995. – Vol. 13. – P. 1325-1334.
4. Bosch J., Yusuf S., Pogue J. et al. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomized trial // Brit. Med. J. – 2002. – Vol. 324. – P. 699-702.
5. Breyer Lewis J., Berl T., Bain R. et al. Effect of intensive blood pressure control on course of type 1 diabetic nephropathy // Amer. J. Kidney Dis. – 1999. – Vol. 34. – P. 809-817.
6. Brown N., Vaughan D. Angiotensin-converting enzyme inhibitors // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1411-1420.
7. Burris J. Lessons learned with ambulatory blood pressure monitoring: focus on ramipril // Clin. Ther. – 1993. – Vol. 15. – P. 476-485.
8. De Zeeuw D., Cooper M.E., Keane W.F. et al. for RENAAL Investigators. Results of losartan organ protection study. 11th European meeting on hypertension. Abstracts // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19 (Suppl. 2). – P. 16.
9. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 253-259.
10. Fang L., Zheng F., Qingyin T. et al. Effect of ramipril on endothelial dysfunction in patients with essential hypertension // Clin. Drug Invest. – 2002. – Vol. 22. – P. 449-453.
11. Hansson L., Zanchetti A. et al. for the HOT Study Group. Effects of intense blood pressure lowering and low- dose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – Р. 1755-1762.
12. HOPE study. Design, results and clinical implications of the landmark study. – Hampshire: Euromed Communications Haslemere, 2000. – 22 p.
13. Hypertension Disease Management Guide. – N.Y.: Tomson PDR, 2003. – 709 p.
14. Kaplan N. on behalf of the Clinical Altace Real – word Efficacy (CARE) investigators. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11 100 patients // Clin. Ther. – 1993. – Vol. 18. – P. 658-670.
15. Kennedy J., Mogensen C., Ball S. et al. What is the relevance of the HOPE study in general practice? // Int. J. Clin. Practice. – 2001. – Vol. 55. – P. 449-457.
16. Kjoller-Hansen L., Steffensen R., Grade P. The angiotensin-converting enzyme inhibition post revascularization study (APRES) // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 35. – P. 881-888.
17. Koenign M. on behalf of the Multicentre Study Group. Ramipril vs lisinopril in treatment of mild to moderate primary hypertension – randomized double-blind multicentre trial // Drug Invest. – 1992. – Vol. 4. – P. 450-457.
18. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of ACE inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. // New Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 329. – P. 1456-1462.
19. Lievre M. Ramipril – induced regression of left ventricular hypertrophy in treated hypertensive individuals // J. Hypertension. – 1995. – Vol. 25. – P. 92-97.
20. Linz W. Ramipril prevents left ventricular hypertrophy with myocardial fibrosis without blood pressure reduction: a one year study in rats // Brit. J. Pharmacology. – 1992. – Vol. 102. – P. 970-975.
21. Lonn E., Yusuf S., Dzavik V. et al. SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 919-925.
22. MacMahon S., Sharpe N., Gamble G. et al. Prevention of atherosclerosis with ramipril trial – 2 // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 438-443.
23. Meisel S., Shamiss A., Rosenthal T. Clinical pharmacokinetics of ramipri // Clin. Pharmacokinet. – 1994. – Vol. 26. – P. 7-15.
24. Moser M. Clinical management of hypertension. – 5th ed. – Caddo: Professional Communications, Inc., 1999. – 256 p.
25. Moser M., Basile J., Miller E.R., Ferdinand K.C. Roundtable discussion: hypertension, renal disease and diabetes // J. Clin. Hypertension. – 2002. – Vol. 4. – P. 113-119.
26. Nami R., Pavese G., Pansa F. et al. Comparative evaluation of the antihypertensive effect and tolerability of different ACE inhibitors in the medium term treatment of essential hypertension // Giornale Italiano de Richerche Cliniche e Terapeutiche. – 1992. – Vol. 13. – P. 107-116.
27. National kidney foundation. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Executive summary. – N. Y., 2002. – 94 p.
28. Nosrati S.M., Khwaja S., El-Shahawy M., Massry S.G. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition by perindopril on proteinuria of primary renal diseases // Amer. J. Nephrology. – 1997. – Vol. 17. – P. 511-517.
29. Otterstand J., Sleight P. The HOPE study: comparison with other trials of secondary prevention // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1307-1310.
30. Ritz E., Flisher D. Clinical relevance of albuminuria in hypertensive patients // Clin. Invest. – 1992. – Vol. 70. – P. 114-119.
31. Ritz E., Flisher D., Klimm H.-P. Assesment of cardiovascular risk factors: the role of microalbuminuria. – Excerpta Medica, 1994. – 19 p.
32. Ruggeneti P. ACE Inhibition in Renal Disease. – Hong Kong: Scientific Communications, 1997. – 32 p.
33. Ruggenenti P., Perna A., Remuzzi G. ACE inhibitors to prevent end – stage renal disease: when to start and why possibly never to stop: a post hoc analysis of the REIN trial results. Ramipril Efficacy in Nephropathy // J. Amer. Soc. Nephrology. – 2001. – Vol. 12. – P. 2832-2837.
34. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury // Amer. J. Kidney. Dis. – 2000. – Vol. 35. – P. 1155-1165.
35. Sarnak M.J., Levey A.S. Cardiovascular disease and chronic renal disease: A new paradigm // Amer. J. Kidney Dis. – 2000. – Vol. 35 (Suppl. 1). – P. 117-131.
36. Schoolwerth A.C., Sica D.A., Ballerman B.J., Wilcox C.S. Renal considerations in angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. AHA scientific statement // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 1985-1991.
37. Sleight P., Yusuf S., Pogue J. et al. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study. Blood-pressure reduction and cardiovascular risk in HOPE study // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 2130-2131.
38. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) study // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 1493-1497.
39. The heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145-153.
40. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. US Department of Health and Human Service. NIH Publication No. 03 – 5233, 2003. – 34 p.
41. Third joint task force of European and other Societies on Cаrdiovascular prevention in clinical practice // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 1601-1610.
42. Trivadi H., Pang M. Discrepancy in epidemiology of nondiabetic chronic renal insufficiency and end-stage renal disease in black and white Americans: the third National health and nutrition examination survey and united states renal data system // Amer. J. Nephrology. – 2003. – Vol. 23. – P. 448-457.
43. UK Prospective Diabetes Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS38 // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 317. – P. 703-713.
44. Vauhgan D., Rouleau J., Ridker P. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 442-447.
45. Viberti G., Mogensen C.E., Groop L.C., Pauls J.F. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin – dependent diabetes mellitus and microalbuminuria // JAMA. – 1994. – Vol. 271. – P. 275-279.
46. What is What. – Molndal: Astra Zeneca, 2000. – 663 p.
47. Wright J.T. Jr., Douglas J.G., Rahman M. Prevention of cardiovascular disease in hypertensive patients with normal renal function // Amer. J. Kidney Dis. – 1998. – Vol. 32. – P. 66-79.
48. Wright J.T. Jr., Bakris G., Greene T. et al. African American study of kidney disease and hypertension study group. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2421-2431.
49. Zucchelli P., Zuccala A. The diagnostic dilemma of hypertensive nephrosclerosis: nephrologist’s view // Nephrol. Dial. Transplant. – 1994. – Vol. 9. – P. 223-225.

Ramipril and its place among аngiotensin-converting enzyme inhibitors

Yu. Sirenko, G. Radchenko

The article is the review of data about pharmacokinetic, pharmaсodynamic and clinical using in treatment of cardiovascular diseases  of ACE inhibitor ramipril. The results of clinical trials of ramipril in arterial hypertension, IHD, nephropathies, as well as with high risk of atherosclerosis complications, the data regarding drug safety are presented.