Ключевые слова: эндотелины, сердечно-сосудистая патология

Эндотелины – группа биологически активных пептидов широкого спектра действия, являющихся одним из важнейших регуляторов функционального состояния эндотелия, морфологически сопряженных с кровью, с одной стороны, и с мышечной стенкой сосудов – с другой. Их вазоконстрикторные эффекты сопровождаются изменениями системной и регионарной гемодинамики.

Самый известный из эндотелинов – эндотелин-1 – в настоящее время рассматривают как маркер и предиктор тяжести и исхода ишемической болезни сердца, в частности острого инфаркта миокарда (ИМ), нарушений ритма сердца, легочной и системной гипертензии, атеросклеротического повреждения сосудов, специфических сосудистых нарушений (рестеноз после коронарной ангиопластики). Считают, что он также причастен и к несердечной патологии – такой как послеродовые сосудистые осложнения, поражение почек (гломерулонефрит), ишемические повреждения мозга, сахарный диабет и т. д. [4].

Изучение эндотелина началось после публикации в 1985 г. [21] данных о коронарной констрикции, которая была обусловлена инкрецией эндотелием неизвестного на тот момент фактора. В 1986 г. установили, что этот фактор относится к пептидам, а в 1988 г. [41] из культуры эндотелиоцитов аорты свиньи был выделен 21-аминокислотный пептид – эндотелин, позже названный эндотелин-1. Благодаря интенсивным исследованиям, уже в 1989 г. были открыты изоформы эндотелина-1: эндотелин-2 и -3 [42].

Биохимия и фармакология эндотелиновой системы

Как было уже сказано, эндотелин-1 представляет собой крупный бициклический полипептид, состоящий из комбинации 21 аминокислоты. Помимо эндотелина-1, не только известны, но и неплохо изучены две его изоформы – эндотелин-2 и -3, отличающиеся друг от друга некоторыми вариациями в аминокислотной последовательности. Эндотелин-1 в большинстве случаев образуется в эндотелиальных клетках, но, в отличие от других эндотелинов, может синтезироваться в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, мезангиоцитах, клетках Сертоли, эндотелиоцитах молочных желез, тканевых базофилах [9]. Изоформы эндотелина-1 секретируются эндотелиальными клетками различной локализации. Так эндотелин-2 находят в почках, кишечнике, миокарде, плаценте, матке; изоформа эндотелина-3 обнаружена в головном мозге, пищеварительном тракте, легких, почках [5].

В норме концентрация эндотелина-1 в плазме крови человека составляет 0,1–1 фмоль/мл или не выявляется вовсе. 75–80 % высвобожденного эндотелием эндотелина-1 обнаруживают в ГМК сосудов. Период полураспада эндотелина-1 в плазме крови составляет 4–7 мин, 80–90 % его инактивируется уже во время первого прохождения через сосуды легких [16].

Эндотелин-1 образуется из неактивного предшественника непосредственно перед секрецией, не накапливаясь в секреторных гранулах эндотелиальных клеток. Основными активаторами синтеза эндотелина-1 в организме являются гипоксия, ишемия, острый стресс [39]. Эти факторы активируют транскрипцию иРНК, синтез предшественников эндотелина, превращение их в эндотелин-1 и его секрецию за несколько минут [10]. В то же время, катехоламины, ангиотензин II, липопротеины высокой плотности, факторы роста, тромбин, тромбоксан А₂, Са²⁺ – ионофор и форболовый эфир активируют внутриклеточные механизмы синтеза эндотелина-1 без взаимодействия с рецепторами плазмолемы, путем непосредственного влияния на протеинкиназу С и высвобождение Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума [30].

К ингибиторам синтеза эндотелина-1 и эндотелина-2 относят натрийуретические пептиды, а синтеза эндотелина-3 – простагландин Е₂, простациклин и оксид азота (NO).

Как уже было сказано, синтез эндотелина-1 начинается с неактивного полипептидного предшественника препроэндотелина, который путем отщепления олигопептидных фрагментов превращается в “большой эндотелин” (В-эндотелин), молекула которого включает 38 аминокислотных остатков. В свою очередь, из В-эндотелина в результате ограниченного протеолиза под влиянием эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ) образуется непосредственно эндотелин-1 [34]. ЭПФ относится к группе мембраносвязанных металлопротеиназ, участвующих в процессинге многих пептидных гормонов и нейропептидов. Биосинтез известных эндотелинов происходит при гидролизе соответствующих “изопредшественников”: В-эндотелина-1, -2 и -3, которые и служат основными субстратами для ЭПФ. Количественное соотношение содержания предшественников эндотелина в эндотелии сосудов – соответственно 40:2,5:1 [20].

ЭПФ находят в эндотелии сосудов легких, сердца, почек, мозга, плаценты, а также поджелудочной железы и надпочечников млекопитающих. Обнаружено, что фермент может локализоваться как на клеточной поверхности эндотелиальных клеток сосудов, так и внутри эндотелиальных везикул; при этом возможна рециклизация его с поверхности внутрь эндотелия. Иммунофлюоресцентная микроскопия демонстрирует наличие 2 изоформ ЭПФ-1 – ЭПФ-1а и ЭПФ-1b. Изоформа ЭПФ-1а расположена преимущественно на поверхности клеток, тогда как отличающийся от него ЭПФ-1b – внутри клеток, будучи колокализованным с транс-Гольджи маркерным белком [17]. Эти данные несколько расходятся с наблюдениями [29], представляющим ЭПФ-1а как внутриклеточный, “интравезикулярный” фактор образования эндотелина-1. Сканирующая электронная микроскопия подтверждает, что B-эндотелин-1 гидролизуется обеими изоформами ЭПФ-1.

Благодаря способности эндотелина-1 подавлять экспрессию мРНК ЭПФ-1 в эндотелиальных клетках легких, по-видимому, существует возможность обратной регуляции процесса биогенеза ЭПФ-1 [12].

Рецепторы эндотелинов

Образование эндотелина-1 происходит в эндотелиальных клетках, как на поверхности, так и внутри клеточной мембраны эндотелия, а также на поверхности подлежащих ГМК. Эндотелин-1 действует паракринным способом на рецепторы гладких мышц сосудов, вызывая их сокращение и рост, и аутокринно/паракринным способом на эндотелиальные клетки, вызывая продукцию вазорелак сантов и стимулирующих факторов роста – NO и простациклина [38].

В настоящее время стало известно, что вазоконстрикторный и метаболические (в том числе хроно- и инотропные) эффекты эндотелина-1, а также потенцирование им роста и дифференцировки тканей реализуются путем активации двух типов рецепторов – А и В. Рецептор А обладает большей аффинностью по отношению к эндотелину-1 и -2, нежели к эндотелину-3. Тип В, детектированный фармакологическими методами, не имеет предпочтительности по отношению к изоформам эндотелина и экспрессируется преимущественно в эндотелиальных клетках. Установлены два подтипа рецепторов эндотелина типа В – В₁ и В₂ [4]. Подтипы эндотелиновых рецепторов по-разному локализованы в сосудистой системе: рецепторы эндотелина типа А обнаруживаются преимущественно в ГМК сосудов, опосредуя вазоконстрикторный эффект лиганда; типа В₁ – обнаруживаются в эндотелиальных клетках сосудов, участвуя в эндотелийзависимой вазодилатации; присутствующие в гладкой мускулатуре рецепторы эндотелина В₂ опосредуют вазоконстрикторный эффект [23]. Совсем недавно был выделен еще один вид рецепторов эндотелина – С. Его химическая структура и физиологическая роль требуют дальнейшего изучения, но существует предположение, что действие эндотелина-3 осуществляется именно через рецепторы эндотелина С [37].

Иммунохимические и электронномикроскопические исследования, проведенные в последнее время [28], позволили конкретизировать тканевую локализацию подтипов эндотелиновых рецепторов. Рецепторы эндотелина типа А присутствуют в ГМК венечных артерий, кардиомиоцитах, мозжечке, ГМК желудка и циркулярной пластинке мышечного слоя слепой кишки. Рецепторы эндотелина типа В определяются в дистальной части венечных сосудов, ГМК сосудов, кардиомиоцитах, клетках юкстагломерулярного аппарата, продольной пластинке мышечного слоя подвздошной кишки.

Оба типа рецепторов экспрессируются в кардиомиоцитах. В физиологическом состоянии в артериях мелкого и среднего калибра доминирует экспрессия рецепторов эндотелина типа А. Напротив, в сосудах легких и венечных артериях плотность эндотелина В значительно выше [12].

В экспериментальных условиях эндотелин-1 демонстрирует выраженное позитивное инотропное влияние на изолированную ткань миокарда. Вместе с тем в ходе исследований проведенных in vivo, было установлено, что этот эффект не опосредуется рецепторами ни типа А, ни типа В. Напротив, способность эндотелина-1 стимулировать протеинсинтетазы опосредуется первичной активацией специфического рецептора А [19].

Эндотелин-1 способен оказывать антинатрийуретический эффект, который реализуется вследствие констрикции артерий клубочка почки, а также оказывает непосредственное констрикторное влияние на стенку сосуда как артерий, так и вен. К тому же эндотелин-1 принимает непосредственное участие в аутопаракринном контроле секреции альдостерона, адреномедулина и вазопрессина и способен индуцировать временную вазодилатацию, связанную с повышением высвобождения NO из эндотелиальных клеток. Этот процесс опосредуется рецепторами эндотелина типа В и возможен только при сохраненной функции эндотелия [26]. Большое значение придается способности эндотелина контролировать эндотелийнезависимую вазоконстрикцию при нарушении механических свойств эндотелия. Эндотелин-1 непосредственно потенцирует процессы роста и дифференцировки тканей. Существуют доказательства, что эндотелины играют важную роль в процессах оксидантного стресса и апоптоза клеток [3, 36].

Эндотелин и система гомеостаза

Эндотелин-1 обладает протромбогенной и способствующей росту активностью [37].

Имеются данные [5] о том, что эндотелин-1 и эндотелин-3 тормозят синтез тканевого активатора плазминогена в культуре ГМК человека и, напротив, увеличивают активность ингибитора активатора плазминогена. Однако при длительной (до 6 ч) инфузии эндотелина-1 здоровым добровольцам не обнаружено какого-либо влияния пептида на показатели свертывающей и фибринолитической систем крови (включая такие маркеры эндотелиальной дисфункции, как фактор Виллебрандта и тромбомодулин).

Тромбин стимулирует синтез и секрецию эндотелина-1, воздействуя на протеинкиназу. Тромбин способен также экспрессировать мРНК ЭПФ-1 и увеличивать активность самого фермента. Выявлено, также стимулируемое нативными тромбоцитами высвобождение эндотелина-1; этот эффект непосредственно связан с активацией опухолевого трансформирующего фактора роста b [27].

Патология, сопряженная с эндотелином

Инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия

При острой ишемии миокарда уровень эндотелина-1 в системной крови значительно увеличивается, причем содержание пептида, как правило, кор релирует с тяжестью патологического процесса [13]. Даже при неосложненном течении ИМ концентрация эндотелина-1 уже в первые сутки заболевания значительно повышается и сохраняется на этом уровне до конца острого периода [7]. В подострый период концентрация эндотелина-1 несколько снижается, но по-прежнему значительно превышает уровень в контрольной группе. У больных с осложненным ИМ (пристеночный тромбоз, дилатация левых отделов сердца, снижение фракции изгнания, диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ)) уровень эндотелина-1 в плазме постепенно повышается с первых суток острого периода заболевания без последующего снижения концентрации в подострый период [17].

У пациентов с острым ИМ уровень эндотелина-1 служит предиктором исхода заболевания. Содержание В-эндотелина-1 в плазме крови соответствует прогнозу годичной смертности, являясь в этом случае показателем более достоверным, чем содержание норадреналина, натрийуретического пептида или показатели эхокардиограммы. Содержание в крови предшественника В-эндотелина-1 тесно коррелирует с функциональным состоянием миокарда ЛЖ, оцениваемым по величине сердечного выброса и конечно-диастолического давления [1, 35].

Подобное повышение уровня эндотелина-1 свидетельствует о выраженной эндотелиальной дисфункции, усугубляющейся по мере прогрессирования заболевания. Определенную роль в этих процессах может играть активация симпатоадреналовой системы, в частности увеличение продукции фактора стимуляции синтеза эндотелина – адреналина [11].

У больных с сердечной недостаточностью (СН), перенесших ИМ, также значительно повышается концентрация эндотелина-1 в крови. Абсолютное значение плазменного содержания гормона является прогностическим фактором выживаемости для таких пациентов. Полагают, что эндотелин-1 играет важную роль в инициации и стимуляции процессов ремоделирования миокарда и сосудов в постинфарктный период [7, 22].

Прослеживается наличие тесной взаимосвязи между содержанием эндотелина-1 в плазме крови и выраженностью симптомов при стенокардии напряжения. Так, даже при стабильной стенокардии уровень эндотелина-1 значительно выше, чем в группе контроля [8]. При прогрессировании стенокардии одновременно с повышением уровня эндотелина-1 существенно ухудшается эндотелийзависимая вазодилатация сосудов [43].

Сердечная недостаточность

Повышение уровня эндотелина-1 в плазме при хронической СН было выявлено в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях. Так, было установлено [25], что при СН, развивающейся вследствие кардиомиопатии или других причин, продукция эндотелина-1 в миокарде значительно превышала нормальный уровень. При этом концентрация эндотелина-1 в плазме положительно коррелирует с функциональным классом СН. Исследования у больных показали, что уровень эндотелина-1 и его предшественника больше коррелирует с измененными показателями гемодинамики (традиционные и эхокардиографические измерения в покое и после физической нагрузки), чем с величинами тромбоксана, простагландина F, фактора некроза опухоли a [44]. Отмечено, что количество рецепторов к эндотелину значительно больше у больных с дисфункцией ЛЖ, развившейся вследствие острой ишемии, чем у больных с дилатационной кардиомиопатией. Вместе с тем ни аффинность, ни популяции субтипов рецепторов не отличались между собой [25, 33]. Таким образом, речь идет о целостной системе аутопаракринной регуляции, связанной с биосинтезом эндотелина-1 при острой ишемии миокарда, и последующем развитии хронической СН [2].

Доказанная во время клинических исследований и в эксперименте неоднородность повышения локальной продукции эндотелина-1, на примере застойной СН, подтверждает способность эндотелина-1 оказывать аутопаракринное влияние на миокард. Наиболее существенное повышение пула гормона было зарегистрировано в миокарде ЛЖ, тогда как в предсердиях и правом желудочке его концентрация не отличалась от нормального уровня [25]. L. Rothermund и соавторы [30] установили, что повышение миокардиального пула эндотелина-1 способствует формированию дисфункции ЛЖ с вовлечением Са²⁺-зависимых механизмов. Авторы представили данные о существовании негативной связи между тканевым содержанием эндотелина-1 и степенью ретенции Са²⁺ в саркоплазматический ретикулум кардиомиоцитов.

Таким образом, результаты многих исследований свидетельствуют о тесной позитивной ассоциации между тяжестью дисфункции ЛЖ, с одной стороны, и активностью тканевой и плазменной составляющей эндотелиновой системы – с другой.

Формированию хронической СН сопутствует развитие гипертрофии миокарда, и эндотелин, обладая митогенной активностью, стимулирует клеточную пролиферацию. Биохимические механизмы этих процессов также предполагают экспрессию генов, участвующих в биосинтезе эндотелина-1, и вовлечение других систем пептидных регуляторов. Таковым при формировании гипертрофии кардиомиоцитов является, наряду с эндотелином-1, ангиотензин II [14].

Причины повышения тканевой концентрации эндотелина-1 при СН в настоящее время дискутируются. Доказано [45], что гипертрофия ЛЖ и хроническая СН ассоциируются с повышением миокардиальной экспрессии мРНК препроэндотелина-1. Эти исследования подтверждают предположение об увеличении образования эндотелина-1 вследствие повышения продукции препроэндотелина-1.

Наряду с повышением экспрессии препроэндотелина-1, увеличение эндотелина-1 в тканях может быть следствием интенсификации продукции эндотелина из В-эндотелина при помощи эндотелинконвертазы. Изменение продукции эндотелина-1 может быть также обусловлено уменьшением его клиренса. Показано существование в тканях механизма локального клиренса эндотелина-1, обусловленного взаимодействием рецепторов эндотелина типа В.

Можно выделить по крайней мере несколько механизмов, посредством которых эндотелин-1 ухудшает течение СН. Так, известно, что эндотелин-1 способен оказывать непосредственное токсическое действие на сердечную мышцу и приводить к развитию и прогрессированию СН. Эндотелин-1 может потенцировать митотические влияния других факторов на сердечную мышцу, а также индуцировать развитие вентрикулярных аритмий. Кроме того, экспрессия рецепторов эндотелина в сердце способна вызывать эксцентрическую гипертрофию ЛЖ. Не исключена возможность того, что нарушения эндотелийзависимой вазодилатации могут быть обусловлены десенсибилизацией рецепторов эндотелина типа В [9].

Интересно, что по мере прогрессирования СН экспрессия рецепторов к эндотелину-1 повышается, а их чувствительность – снижается [24]. Полагают, что утрата положительного инотропного эффекта у больных с терминальными стадиями СН может быть связана с резким снижением плотности рецепторов эндотелина типа А на поверхности миокардиоцитов.

Артериальная гипертензия

Имеются данные о том, что нарушения функции почек, сопровождающие хроническую артериальную гипертензию, могут быть также связаны с повышенным образованием и экскрецией эндотелина-1. Так, пациенты, чувствительные к потреблению NaCl, имеют более высокий уровень пептида в плазме крови и в моче [6]. Диастолическая гипертензия, развивающаяся у больных с пересаженной почкой, также, по-видимому, обусловлена эндотелинзависимой вазоконстрикцией, связанной, в свою очередь, с гиперактивностью трансформирующего фактора роста b и гиперренинемией [31].

Легочная гипертензия

Поскольку эндотелин-1 играет важную роль в регуляции легочного кровотока, вазоконстрикторное действие пептида, образующегося в больших количествах в кровеносном русле или в ткани, может быть причиной развития легочной гипертензии. Такая посылка нашла немало подтверждений клинического и экспериментального характера [32]. Например, в биоптатах легких и в венозной крови, взятых у больных с легочной гипертензией, обнаружено увеличение содержания эндотелина-1 соответственно в 3 и в 2 раза [18]. Наряду с этим при легочной гипертензии выявлена повышенная активность ЭПФ в легочном эпителии, ГМК и макрофагах, а активность NO-синтазы, фермента ответственного за синтез оксида азота, была одинаковой у здоровых и у больных [40].

Аритмии

Быстрое повышение содержания эндотелина-1 в коронарном русле может стать причиной изменения ритма сердца. Так, в эксперименте (модель легкие/изолированное сердце по Лангендорфу) экспрессия больших количеств эндогенного эндотелина-1 из В-эндотелина приводила к развитию вентрикулярной аритмии, a ингибитор ЭПФ фосфорамидон полностью подавлял не только вазоконстрикцию, но и возникшие нарушения ритма сердца [24].

Атеросклероз

Считается, что дезорганизация эндотелиновой системы способствует атероматозным изменениям интимы сосудов. На культуре эндотелиальных клеток пуповины человека было показано, что липопротеины низкой плотности увеличивали секрецию эндотелина-1, тогда как липопротеины высокой плотности, наоборот, этот процесс тормозили [15]. Интересно, что эндотелин-1-модулирующая активность липопротеинов зависела от места их оседания (апикальная или базальная стороны артериальной интимы).

У больных атеросклерозом отмечают изменения активности ЭПФ. Было обнаружено особенно высокое конвертирование В-эндотелина-1 в артериях пациентов, страдавших коронарным атеросклерозом [34]. Таким образом, повреждение интимы венечных сосудов, ведущее к развитию атеросклероза, также сопровождается экспрессией ЭПФ-1 и одновременным интенсивным локальным синтезом пептида.

По всей вероятности, эндотелин-1 влияет не только на процессы формирования атеросклеротической бляшки, но и ее дестабилизации. Это подтверждает тот факт, что содержание эндотелина-1 в нестабильных атеросклеротических бляшках значительно выше, чем в стабильных [10].

Таким образом, на сегодняшний день эндотелины считаются одним из важнейших факторов, обеспечивающих нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы, влияющих на развитие и прогрессирование ряда ее тяжелых заболеваний. Дальнейшее накопление клинических и экспериментальных данных позволяет уточнить их физиологическую и патологическую роль.

Литература

1. Aлмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни в разном возрасте // Кардиология. – 2001. – № 5. – С. 26-29.
2. Визир В.А., Березин А.Е. Роль эндотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности // Укр. мед. часопис. – 2003. – № 3, Том 35. – С. 5-16.
3. Визир В.А., Березин А.Е., Демиденко А.В. Взаимосвязь содержания эндотелина-1 в плазме крови с процессами ремоделирования сердца и артерий у больных с артериальной гипертензией // Укр. терапевт. журн. – 2003. – № 6. – С. 25-31.
4. Гозмаков О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы эндоваскулярных патологий // Кардиология. – 2000. – № 1. – С. 32-39.
5. Гозмаков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты (обзор) // Кардиология. – 2001. – № 2. – С. 50-58.
6. Затейников Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 2000. – № 6. – С. 14-17.
7. Князькова И.И., Цыганков А.И., Далашзаде С.Р. Влияние каптоприла на изменение эндотелиальных факторов у больных с острым инфарктом миокарда // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 7. – С. 34-38.
8. Лутай М.І., Слободський В.А., Гавриленко Т.І. та ін. Концентрація ендотеліну-1 в плазмі крові корелює з вираженістю клінічних проявів стабільної стенокардії напруження // Укр. мед. часопис. – 2004. – Т. 42, № 4. – С. 105-108.
9. Мордовин В.Ф., Рипп Т.М., Соколов С.Е. и др. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией // Кардиология. – 2001. – № 6. – С. 31-33.
10. Патарая С.А.. Преображенский Д.В.. Сидоренко Б.А., Масенко В.П. Биохимия и физиология семейства эндотелинов // Кардиология. – 2000. – Т.40, № 6. – С. 78-85.
11. Пивовар С.Н. Динамика уровня эндотелина-1 и параметров функционального состояния сердца у больных с осложненным течением инфаркта миокарда // Укр. мед. часопис. – 2000. – Т. 18, № 4. – С. 140-143.
12. Серебровська З.О., Белікова М.В., Данилов М.М., Плиска О.І. Ендотеліни та серцево-судинна патологія // Укр. мед. часопис. – 2000. – Т. 15, № 1. – С. 102-106.
13. Суворов А.В., Горева В.В., Суворов М.А. Изменение липидного профиля, пероксидазных свойств крови и уровня эндотелина-1 у больных стенокардией напряжения при лечении нифедипином GITS и фелодипином // Нижнегородский мед. журн. – 2002. – № 3. – С. 7-11.
14. Barsukov A.E., Makhnov N.A. The endothelium dysfunction: principles of diagnosis and clinical significance in obliterating atherosclerosis of the peripheral arteries // Vestn. Khir. Im I I Grek. – 2005. – Vol. 164. – P. 102-104.
15. Berliner J.A., Haberland M.E. The role of oxidized low-density lipoprotein in atherogenesis // Curr. Opin. Lipidol. – 2003. – Vol. 4. – P. 373-381.
16. Boffa G.M., Zaninotto M., Bacchiega E. et al. Correlations between clinical presentation, brain natriuretic peptide, big endothelin-1, tumor necrosis factor-alpha and cardiac troponins in heart failure patients // Ital. Heart J. – 2005. – Vol. 6. – P. 125-132.
17. Bohm F., Beltran E., Pernow J. Endothelin receptor blockade improves endothelial function in atherosclerotic patients on angiotensin converting enzyme inhibition // J. Intern. Med. – 2005. – Vol. 257. – P. 263-271.
18. Cheever K.H. An overview of pulmonary arterial hypertension: risks, pathogenesis, clinical manifestations, and management // J. Cardiovasc. Nurs. – 2005. – Vol. 20. – P. 108-116.
19. Fernandez N., Martinez M.A., Garcia-Villalon A.L. et al. Coronary effects of endothelin-1 and vasopressin during acute hypotension in anesthetized goats // Life Sci. – 2005.- Vol. 77. – P. 423-434.
20. Haynes W.G., Webb D.J. Venoconstriction to endothelin-1 in humans: role of calcium and potassium channels // Amer. J. Physiology. – 2003. – Vol. 265. – Р. 1676-1681.
21. Hickey K.A., Rubanyi G.M., Paul R.J. et al. Characterization of a coronary vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells // Amer. J. Physiology. – 1985.- Vol. 248. – P. 550-556.
22. Horio T. Heart failure and circulatory peptides // Nippon Naika Gakkai Zasshi. – 2005. – Vol. 94. – P. 201-207.
23. Khan I.A. Role of endothelin-1 in acute myocardial infarction // Chest. – 2005. – Vol. 127. – P. 1474-1476.
24. Luster T.F., Barton M. Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeuttic considerations for a novel class of cardiovascular drugs // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 2434-2440.
25. Munter K, Kirchengast M. The role of endothelin receptor antagonists in cardiovascular pharmacotherapy // Expert. Opin. Emerg. Drugs. – 2001. – Vol. 6. – P. 3-11.
26. Negrusz-Kawechka M. The role of endothelins in human cardiovascular disease // Pol. Mercuriusz. Lek. – 2001. – Vol. 11. – P. 444-446.
27. Omura T., Yoshiyama M., Matsumoto R. et al. Role of c-Jun NH2-terminal kinase in G-protein-coupled receptor agonist-induced cardiac plasminogen activator inhibitor-1 expression // J. Mol. Cell. Cardiology. – 2005. – Vol. 38. – P. 583-592.
28. Rivera M., Cortes R., Portoles M. et al. Plasma concentration of big endothelin-1 and its relation with plasma NT-proBNP and ventricular function in heart failure patients // Rev. Esp. Cardiology. – 2005. – Vol. l58. – P. 241-243.
29. Rodriguez-Vita J., Ruiz-Ortega M., Ruperez M. et al. Endothelin-1, via ETA Receptor and independently of transforming growth factor-{beta}, increases the connective tissue growth factor in vascular smooth muscle cells // Circ Res. – 2005. – Vol. 23. – P. 14-19.
30. Rothermund L., Pinto Y.M., Hocher B. et al. Cardiac endothelin system impairs left ventricular function in rennin-dependent hypertension via sarcoplasmic reticulum Ca 2+ uptake // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1582-1588.
31. Sainani G.S., Maru V.G. Role of endothelial cell dysfunction in essential hypertension // J. Assoc. Physicians India. – 2004. – Vol. 52. – P. 966-969.
32. Schlag K., Opitz C., Wensel R. et al. Pulmonary hypertension in hereditary haemorrhagic teleangiectasia (Rendu-Osler-Weber disease). Progression over 10 years // Dtsch. Med. Wochenschr. – 2005. – Vol. 130. – P. 1434-1437.
33. Seneri G.G., Cecioni I., Vanni S. et al. Selective upregulation of cardiac endothelin system in patients with ischemic but not idiopathic dilated cardiomyoраthy: endothelin-1 system in the human failing heart // Circ. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 377-385.
34. Spinar J., Spinarova L., Vitovec J. et al. Big endothelin and chronic heart failure // Vnitr. Lek. – 2002. – Vol. 48. – P. 3-7.
35. Stangl K., Dschietzig T., Richter C. et al. Pulmonary release and coronary and peripheral consumption of big endothelin and endothelin-1 in severe heart failure: acute effects of vasodilatator therapy // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1132-1138.
36. Stefanec T. Endothelial apoptоsis: could it hаve a role in the pathogenesis and treatment of disease // Chest. – 2000. – Vol. 117. – P. 841-854.
37. Tanowitz H.B., Huang H., Jelicks L.A. et al. Role of endothelin 1 in the pathogenesis of chronic chagasic heart disease // Infect Immun. – 2005. – Vol. 73. – P. 2496-2503.
38. Vatter H., Zimmermann M., Tesanovic V. et al. Cerebrovascular characterization of clazosentan, the first nonpeptide endothelin receptor antagonist clinically effective for the treatment of cerebral vasospasm. Part I: inhibitory effect on endothelin(A) receptor-mediated contraction // J. Neurosurg. – 2005. – Vol. 102. – P. 1101-1107.
39. Willey K.E. Davenport A.P. Nitric oxide-medulation of the endothelin-1 signaling pathway in the human cardiovascular system // Brit. J. Pharmacology. – 2001. – Vol. 132. – P. 213-220.
40. Yamashita T., Kawashima S., Ohashi Y. et al. Resistance to endotoxin shock in transgenic mice overexpressing endothelial nitric oxide synthase // Circilation. – 2000. – Vol. 101. – P. 931-937.
41. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S. et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. – 1988. – Vol. 332. – P. 411-415.
42. Yanagisawa M., Masaki T. Molecular biology and biochemistry of the endothelins // Trend. Pharmacol. Sci. – 1989. – Vol. 10. – P. 374-378.
43. Yip H.K., Wu C.J., Chang H.W. et al. Prognostic value of circulating levels of endothelin-1 in patients after acute myocardial infarction undergoing primary coronary angioplasty // Chest. – 2005. – Vol. 127. – P. 1491-1497.
44. Zolk O., Bohm M. The role of the cardiac endothelin system in heart failure // Nephrol. Dial. Transplant. – 2000. – Vol. 15. – P. 758-760.
45. Zolk O., Quattek J., Sitzler G. et al. Expression of endothelin-1, endothelin-converting enzyme, and endothelin receptors in chronic heart failure // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 2118-2123.

Endothelins and cardiovascular disease

N.T. Vatutin, N.V. Kalinkina, A.L. Demidova

The contemporary data regarding role of endothelins in cardiovascular disease are reviewed. The structure and physiology of endothelins and methods of their identification are illustrated. The diagnostic capacity of endothelins in myocardial infarction, unstable angina, heart failure, endothelin-related pathology, pulmonary hypertension, arrhythmia, arteriosclerosis are described in details.