КЛЮЧОВІ СЛОВА: карведилол, магістральний периферичний кровоток, потікзалежна вазодилатація

Протягом останніх років застосування b-адреноблокаторів набуло статусу стандарту у лікуванні хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) [9]. Згідно із чинними рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2005) до b-адреноблокаторів, що мають достатні доказові підстави для використання при ХСН, належать бісопролол, метопролол CR/XL, карведилол та небіволол [14]. Останні два препарати, окрім b-адреноблокуючої, виявляють і вазорелаксуючу дію, що реалізується різними шляхами [5, 12]. Незалежно від механізму периферичної вазодилатації остання при ХСН є сприятливою з патофізіологічної точки зору (зниження навантаження на лівий шлуночок, поліпшення ниркового кровотоку, усунення гіпоперфузії скелетних м’язів). З позиції сучасних поглядів на патогенез ХСН на окрему увагу заслуговує можливість поліпшення під впливом тих чи інших медикаментозних засобів ендотелійзалежної (потікзалежної) вазодилататорної відповіді, яка у таких хворих є значно зниженою [4]. Зазначений бажаний ефект свідчить про підвищення у стінці судин концентрації оксиду азоту (NO), який, поряд із вазорелаксуючою дією, пригнічує активування тромбоцитарної ланки гемостазу та імунокомпетентних клітин – чинників, що відіграють роль у підвищенні ризику ускладнень ХСН та прогресуванні останньої [4, 7].

Метою роботи було вивчення впливу карведилолу на показники магістрального периферичного кровотоку та стан потікзалежної вазодилатації у хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Матеріал і методи

Обстежено 30 пацієнтів (23 чоловіків, 7 жінок) із ХСН II–IV функціонального класу (ФК) за NYHA, зумовленою ішемічною хворобою серця (n=19) та дилатаційною кардіоміопатією (n=11). Вік пацієнтів становив 32–78 років (у середньому (55,2±2,2) року), фракція викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) становила 40 % і менше (у середньому (31,6±1,8) %). Карведилол (коріол, “KRKA”, Словенія) додатково призначали до попередньо оптимізованої терапії, яка включала діуретик та інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту. Початкова доза карведилолу становила 3,125 мг два рази на добу з подальшим її подвоєнням кожні 2 тиж до досягнення цільової (50 мг на добу). Добова доза карведилолу у середньому становила (22,1±2,8) мг. Обстеження проводили до призначення карведилолу та через 12 тиж від початку його прийому.

Для дослідження периферичних артерій використовували лінійний датчик з частотним діапазоном 7 МГц ультразвукової системи “Siemens Sonoline Omnia” (Німеччина).

Дослідження плечової артерії, артерій нижніх кінцівок проводили у положенні пацієнта лежачи на спині за стандартною методикою. Використовували триплексний режим сканування (В-режим, кольорове доплерівське картування потоку, спектральний аналіз доплерівського зміщення частот). В ультрасонографічне дослідження не включали хворих з гемодинамічно значущими (50 % і більше просвіту) стенозами нижніх кінцівок. Пікову систолічну (Vps), максимальну кінцеву діастолічну (Ved) швидкості кровотоку вимірювали за допомогою спектрального аналізу. Індекс периферичного опору судин розраховували за формулою [11]:

Функціональний стан ендотелію вивчали за допомогою проби з реактивною гіперемією. Дослідження починали після 10-хвилинного перебування пацієнта в горизонтальному положенні. У режимі двомірного ультразвукового сканування фіксували змінидіаметра плечової артерії у відповідь на збільшення потоку крові при проведенні проби з реактивною гіперемією. У ході дослідження діаметр плечової артерії вимірювали у стані спокою, потім навколо плеча накладали манжету сфігмоманометра і накачували її до 200 мм рт. ст. Тривалість фази оклюзії становила 5 хв. Через 90 с після зняття манжети (декомпресії) вимірювали діаметр плечової артерії. Діаметр артерії вимірювали лінійним методом з використанням двох точок, встановлених ультразвуковим курсором: одної – на межі адвентиція–медіа передньої стінки артерії, другої – на межі медіа–адвентиція задньої стінки [2]. В усіх випадках розраховували потікзалежну вазодилатацію як характеристику ендотелійзалежної відповіді, яка дорівнює відношенню зміни діаметра плечової артерії в фазу реактивної гіперемії до діаметра артерії у стані спокою, вираженому в процентах до вихідного діаметра. Нормальною реакцією плечової артерії прийнято вважати її дилатацію на фоні реактивної гіперемії більш ніж на 10 % від вихідного діаметра. Менше її значення або вазоконстрикцію розцінювали як патологічну реакцію [8].

В усіх пацієнтів, які пройшли ультразвукове обстеження, було отримано якісне зображення плечової артерії, задньої великогомілкової артерії та тильної артерії стопи, що дозволило оцінити швидкісні параметри кровотоку.

Дані обробляли на персональному комп’ютері з використанням пакета статистичних програм Statistica v.5.5A. Для визначення виду розподілу застосовували критерії Ліллієфорса и Шапіро–Уїлка. Якщо розподіл ознаки відрізнявся від нормального, для його описання використовували медіану та інтерквартильний розмах (інтервал, що включає в себе 50 % значень ознаки у вибірці). Гіпотезу пророзходження величин показників у групах перевіряли за допомогою непараметричного критерію Манна–Уїтні.

Результати та їх обговорення

Під впливом лікування карведилолом протягом 12 тиж достовірно збільшився кровоток (Vps) у плечовій артерії, а також у задній великогомілковій артерії (ЗВГА) та в тильній артерії стопи (ТАС) (табл. 1). Поряд з цим спостерігали достовірне зменшення величини індексу периферичного опору в ЗВГА та в ТАС. Під впливом карведилолу істотно підвищувалася толерантність до фізичного навантаження, про що свідчать достовірне зменшення ФК серцевої недостатності (у середньому з (3,0±1,3) до (2,20±1,12)) та достовірне збільшення дистанції ходьби за даними 6-хвилинного тесту.

Таблиця 1 Вплив карведилолу на показники магістрального периферичного кровотоку та клініко-функціонального стану у хворих з хронічною серцевою недостатністю

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими до лікування (Р<0,01–0,001). Ме – медіана. Те саме в табл. 2.

Не відзначено впливу карведилолу на середній діаметр плечової артерії у стані спокою (табл. 2). У трьох хворих з ХСН до прийому карведилолу у фазу реактивної гіперемії спостерігали парадоксальну реакцію – вазоконстрикцію плечової артерії. Оцінка потікзалежної вазодилатації показала, що під впливом карведилолу у фазу реактивної гіперемії у відповідь на збільшення швидкості кровотоку діаметр плечової артерії достовірно збільшився.

Таблиця 2 Вплив карведилолу на діаметр плечової артерії у фазу реактивної гіперемії у хворих з хронічною серцевою недостатністю

Індивідуальна динаміка приросту діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії у хворих з ХСН на фоні лікування карведилолом представлена на рисунку.

Рисунок. Індивідуальна динаміка приросту діаметра плечової артерії у фазу реактивної гіперемії у хворих з хронічною серцевою недостатністю під впливом лікування карведилолом.

Виявлене нами зростання швидкості периферичного магістрального кровотоку та зменшення периферичного опору у відповідних артеріях у хворих з ХСН свідчить про доведену раніше для інших категорій пацієнтів вазодилатуючу дію цього препарату [1], яка зумовлена його a1-адреноблокуючими властивостями [13]. Істотне поліпшення потікзалежної вазодилатації під впливом карведилолу видається з позицій патогенетичного лікування ХСН кориснимфармакодинамічним ефектом. Найбільш імовірним механізмом зазначеного ефекту вважають підвищення концентрації NO в стінці артерії за рахунок специфічної антиоксидантної дії карведилолу. Останній, зокрема, полягає у хімічному зв’язуванні (“ефект пастки”) супероксидного аніону, який інактивує утворюваний ендотелієм оксид азоту [6]. Як можливий додатковий механізм можна розглядати здатність карведилолу пригнічувати продукцію потужного фізіологічного вазоконстриктора ендотеліну-1 [3], утворення якого значно активується при ХСН [10]. Необхідно зазначити, що механізм потікзалежної вазодилатації забезпечує адаптацію серця та скелетних м’язів до підвищеної потреби міокарда в кисні при фізичному навантаженні. Окрім оптимізації доставки крові до тканин, потікзалежний механізм забезпечує інтеграцію центральної і локальної гемодинаміки та збереження циркуляторного гомеостазу [7]. Логічно міркувати, що виявлене нами істотне підвищення толерантності до фізичного навантаження хворих з ХСН на тлі лікування карведилолом зумовлене як зростанням під його впливом периферичного кровотоку, так і власне ендотелійзалежної вазодилатації.

У цьому дослідженні не було виявлено достовірного зростання ФВ ЛШ після 12 тиж прийому карведилолу, що може бути пов’язано з відносно невеликою досягнутою середньою добовою дозою препарату (22,1 мг) та, можливо, обмеженим у часі лікуванням. Так чи інакше, отримані дані можуть свідчити про те, що в реалізації сприятливого клінічногоефекту карведилолу та підвищенні під його дією толерантності до фізичного навантаження у хворих з хронічною серцевою недостатністю важливу роль відіграє його вплив на периферичні механізми, а саме усунення гіпоперфузії скелетних м’язів та поліпшення функції ендотелію.

Обмеженням цього дослідження є його відкритий (не плацебо-контрольований) характер.

Висновки

1. Лікування карведилолом протягом 12 тиж у хворих з хронічною серцевою недостатністю та систолічною дисфункцією лівого шлуночка супроводжується достовірним збільшенням магістрального периферичного кровотоку в плечовій артерії, а також у магістральних артеріях стопи та гомілки поряд з достовірним зменшенням опору судин.
2. За даними проби з реактивною гіперемією прийом карведилолу у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю супроводжувався достовірним збільшенням потікзалежної вазодилатації плечової артерії у фазу реактивної гіперемії.
3. Зазначені зміни асоціюються з істотним зменшенням функціонального класу пацієнтів та достовірним зростанням їх толерантності до фізичного навантаження за даними тесту з 6-хвилинною ходьбою.

1. Журавлева М., Теплоногова Е. Препарат карведилол в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Фарм. вестник. – 2003. – № 13. – P. 292.
2. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial disfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – Р. 1111-1115.
3. Dzau V. Autocrine and paracrine mechanisms in the pathophysiology of heart failure // Amer. J. Cardiology. – 1992. – Vol. 70. – P. 4-11.
4. Ferrari R., Bachetti T., Agnoletti L. et al. Endothelial function and dysfunction in heart failure // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19 (Suppl. G). – P. 41-41.
5. Feuerstain G.S., Ruffolo R.R. Carvedilol, a novel vasodilating beta-blocker with the potential for cardiovascular organ protection // Eur. Heart J. – 1996. – Vol. 17 (Suppl. B). – P. 24-29.
6. Feuerstain G.S., Yue T.-L., Ma Xoh., Ruffolo R.R. Novel mechanisms in the treatment of heart failure: inhibition of oxygen radicals and apoptosis by carvedilol // Progr. Cardiovasc. Dis. – 1998. – Vol. 41 (Suppl. 1). – P. 78-83.
7. Ignarro L.J., Cirino G., Casini A., Napoli C. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1999. – Vol. 34. – P. 879-886.
8. Lieberman E.H., Gerhard M.D., Uehata A. et al. Flow-induced vasodilation of the human brachial artery is impaired in patients // Amer. J. Cardiology. – 1996. – Vol. 78. – P. 1210-1214.
9. Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1341-1362.
10. Pausset F., Isnard R., Lechat P. et al. Prognostic value of plasma-endothelin-1 in patients with chronic heart failure // Eur. Heart J. – 1997. – Vol. 18. – P. 254-258.
11. Pourcelot L. Applications cliniques de l’examen Doppler transcutane // Velocimetre ultrasonore doppler / Ed. P. Peronneau. – Paris: Les Colloques de l’Institute National de la Sante et de la Recherche medicate NSERM, 1974. – P. 213-240.
12. Ritter J.M. Nebivolol: endothelium-mediated vasodilating effect // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 2001. – Vol. 38 (Suppl. 3). –P. 13-16.
13. Shimamura K., Sekiguchi F., Matsuda K. et al. Membrane potential of mesenteric artery from carvedilol – treated spontaneously hypertensive rats // Eur. J. Pharmacology. – 1998. – Vol. 345. – P. 34.
14. Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 1115-1140.

The changes of peripheral arterial blood flow and endothelium-dependent vasodilation in patients with chronic heart failure under treatment with carvedilol

L.G. Voronkov, I.A. Shkurat, E.M. Besaga

The changes of peripheral arterial blood flow and endothelium-dependent vasodilation under 12 weeks carvedilol treatment were studied in 30 patients (pts) with chronic heart failure (CHF) NYHA class II–IV with left ventricular ejection fraction < 40 % chronically treated with ACE-inhibitor and diuretic. Carvedilol was started from 3,125 and than up-titrated to target daily dose 25 mg during 8 weeks followed by 12 week maintained phase (3 months; average daily dose – (22,1±2,8) mg). Under сarvedilol treatment peripheral arterial blood flow (Vps brachial artery, Vps in a. tibialis posterior and Vps in a. dorsalis pedis) substantially increased with corresponding decrease of RI in a. tibialis posterior and a. dorsalis pedis. Flow-dependent vasodilation increased significantly; 6-minute walk test distance also significantly increased under 12 weeks carvedilol treatment. Thus, rise of exercise tolerance in CHF pts under carvedilol treatment is associated with the improvement of peripheral arterial blood flow and flow-mediated vasodilating response.