Вступ

У розвинених країнах гіпертензія є головною з причин передчасної смерті, якій можна запобігти, при цьому чітко встановлено позитивний ефект антигіпертензивних препаратів щодо зменшення серцево-судинної смертності і захворюваності. Хоча дані раннього метааналізу результатів 17 досліджень гіпертензії (в усіх них використовували стандартне лікування діуретиком, b-адреноблокатором чи ними обома) засвідчили, що зниження артеріального тиску (АТ) асоціювалося із суттєвим зменшенням кількості коронарних подій, виявлений позитивний ефект був меншим від очікуваного на підставі проспективних обсерваційних даних. Більше того, жодне з індивідуальних досліджень не засвідчило суттєвого зменшення кількості коронарних подій. Було висловлено припущення про те, що новіші антигіпертензивні препарати, такі як антагоністи кальцію та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), можуть бути більш ефективними, ніж лікування на основі діуретиків чи b-адреноблокаторів. Однак було дуже мало даних щодо відносних ефектів новіших антигіпертензивних препаратів порівняно із стандартним лікуванням, особливо це стосувалося специфічних комбінацій ліків.

Питання про те, який антигіпертензивний препарат слід використовувати як лікування першої лінії при гіпертензії, викликало суперечки протягом останніх 20 років. Однак для досягнення цільового рівня АТ згідно з національними і міжнародними рекомендаціями у більшості пацієнтів треба застосовувати два антигіпертензивні препарати або більше. Крім того, в європейських і американських рекомендаціях йдеться про можливість початку терапії з комбінації, хоча на сьогодні кількість данихпро вплив на смертність і захворюваність різних комбінацій антигіпертензивних засобів обмежена. Тому в різних рекомендаціях можна натрапити на різні поради щодо комбінацій ліків.

Коли розпочинали дослідження ASCOT, то з комбінацій антигіпертензивних препаратів у світі найбільш часто застосовували комбінацію b-адреноблокатора і діуретика, а із специфічних препаратів у межах кожного класу – атенолол і тіазиди. Тому для антигіпертензивної гілки дослідження ASCOT (ASCOT-BPLA – Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) ми обрали препаратами порівняння атенолол і бендрофлуметіазид. Раціональність вибору такої комбінації базувалася на тому, що b-адреноблокатор і діуретик (у цьому дослідженні атенолол і бедрофлуметіазид), у яких відзначено недостатній позитивний вплив на коронарні події (що часто пояснюють їх негативними метаболічними ефектами), порівнювали з абсолютно новою комбінацією, яка не має таких негативних метаболічних ефектів. У середині 1990-х років на підставі деяких обсерваційних даних було порушено питання про безпечність дигідропіридинових антагоністів кальцію. Ці препарати дуже часто застосовували і вони ефективно знижували АТ, але аж до 1997 р. не було даних контрольованих досліджень про безпечність й ефективність цих препаратів, причому перші дані з’явилися лише у контексті ізольованої систолічної гіпертензії. Незважаючи на широке застосування інгібіторів АПФ у 1990-х роках, не було проведено плацебо-контрольованих досліджень, які б встановили їх безпечність і ефективність при гіпертензії. Тому, з огляду на сприятливий метаболічний профіль антагоністів кальцію та інгібіторівАПФ, ми порівнювали комбінацію амлодипіну і периндоприлу з комбінацією b-адреноблокатора і тіазидного діуретика щодо їх впливу на нефатальний інфаркт міокарда (ІМ) і фатальні ускладнення ішемічної хвороби серця (ІХС).

Методи

Учасники

У це багатоцентрове проспективне рандомізоване контрольоване дослідження ми залучали пацієнтів з лютого 1998 до травня 2000 р. У дослідження включали пацієнтів віком 40–79 років з нелікованою гіпертензією (систолічний АТ – 160 мм рт. ст. і більше, діастолічний АТ – 100 мм рт. ст. і більше) або лікованою гіпертензією (систолічний АТ – 140 мм рт. ст. і більше, діастолічний АТ – 90 мм рт. ст. і більше). Крім того, у пацієнтів мало бути принаймні три з таких серцево-судинних факторів ризику: гіпертрофія лівого шлуночка (за даними ЕКГ чи ехокардіографії); цукровий діабет (ЦД) 2-го типу; захворювання периферичних артерій; перенесений інсульт чи транзиторна ішемічна атака; чоловіча стать; вік 55 років чи більше; мікроальбумінурія або протеїнурія; куріння; співвідношення рівня загального холестерину плазми до холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) 6 і більше; сімейний анамнез раннього виникнення ІХС. Критеріями виключення були такі: перенесений ІМ; лікування з приводу стенокардії; цереброваскулярна подія у межах попередніх 3 міс; рівень тригліцеридів натще понад 4,5 ммоль/л; серцева недостатність; неконтрольована аритмія, а також будь-яке значуще гематологічне чи біохімічне порушення при скринінгу.

Процедури

За 4 тиж до рандомізації встановлювали критерії відповідності для цього дослідження і реєстрували відповідні характеристики пацієнтів. На момент рандомізації проводили фізикальне дослідження, визначали АТ і частоту скорочень серця (ЧСС). Також отримували зразки крові натще для визначення рівня загального холестерину, ХС ЛПВЩ, тригліцеридів і глюкози, а також реєстрували ЕКГ.

Пацієнтів рандомізували для прийняття амлодипіну, до якого за необхідності додавали периндоприл з метою досягнення цільового АТ (режим на основі амлодипіну), або атенололу, до якого в разі потреби додавали бендрофлуметіазид з калієм (режим на основі атенололу) (табл. 1). Ми застосовували дизайн PROBE (відкрите лікування і осліплена оцінка кінцевих точок). Візити здійснювалися через 6 тиж, 3 міс, 6 міс і потім кожні 6 міс. Після завершення кожного року спостереження отримували зразки крові натще для визначення глюкози і ліпідів, а також аналіз сечі для визначення крові, цукру і білка. Під час кожного візиту титрували антигіпертензивне лікування з метою досягнення цільового рівня АТ (менше 140/90 мм рт. ст. для пацієнтів без ЦД і менше 130/80 мм рт. ст. для пацієнтів з ЦД), а також реєстрували інформацію про будь-які побічні дії, нові серцево-судинні події чи процедури, включаючи причину будь-якої госпіталізації.

Таблиця 1 Алгоритм лікування

 

Первинним завданням дослідження ASCOT-BPLA було оцінити і порівняти довготривалі ефекти двох режимів зниження АТ на комбіновану кінцеву точку – нефатальний ІМ (включаючи німий ІМ) і фатальні ускладнення ІХС. Вторинними кінцевими точками були смертність від усіх причин, усі інсульти, первинна кінцева точка, не включаючи німий ІМ, усі коронарні події, всі серцево-судинні події і процедури, серцево-судинна смертність, а також нефатальна і фатальна серцева недостатність.

Результати

На рис. 1 подано профіль дослідження. Загалом було рандомізовано 19 257 пацієнтів. Відмінностей на момент рандомізації між двома групами не було. Понад 80 % пацієнтів раніше отримували антигіпертензивне лікування, пацієнти переважно були білошкірими чоловіками, середній вік становив 63 роки, середній показник загального холестерину – 5,9 ммоль/л, середній показник АТ у положенні сидячи – 164/95 мм рт. ст. Загалом у дослідженні акумулювали 106 153 пацієнто-років після медіани спостереження в динаміці 5,5 року. Ми зібрали повну інформацію про кінцеві точки на момент завершення дослідження для 18 965 (99 %) пацієнтів. Лише 60 пацієнтів відкликали згоду на участь у дослідженні і 49 пацієнтів було втрачено для спостереження.

Рис. 1. Профіль дослідження.

Загалом в обох групах лікування АТ знизився із середнього показника 164/94,7 до 136,9/78,3 мм рт. ст. – у середньому на 26,6/16,6 мм рт. ст. На момент завершення дослідження 53 % пацієнтів досягли цільових рівнів як систолічного, так і діастолічного АТ (32 % пацієнтів з ЦД і 60 % пацієнтів без ЦД). Після двох років дослідження відповідні величини становили 21 % для пацієнтів з ЦД і 49 % для пацієнтів без ЦД. Протягом дослідження показники АТ у пацієнтів, які отримували лікування на основі амлодипіну, були нижчі, ніж у пацієнтів, які отримували лікування на основі атенололу (рис. 2). Ці відмінності були найбільшими (5,9/2,4 мм рт. ст.) через 3 міс, протягом дослідження вони в середньому становили 2,7/1,9 мм рт. ст. На момент останнього візиту середній показник АТ знизився до136,1/77,4 мм рт. ст. у пацієнтів, які отримували лікування на основі амлодипіну, і до 137,7/79,2 мм рт. ст. у пацієнтів, які отримували лікування на основі атенололу.

Рис. 2. Артеріальний тиск у групах лікування.

На момент завершення дослідження, як і передбачалося дизайном, 78 % пацієнтів отримували принаймні два антигіпертензивних засоби, монотерапію амлодипіном і атенололом отримували лише відповідно 15 і 9 % пацієнтів. Загалом протягом дослідження в середньому 50 % пацієнтів отримували комбінацію амлодипіну і периндоприлу і в середньому 55 % пацієнтів отримували комбінацію атенололу і бедрофлуметіазиду. У пацієнтів, рандомізованих у групу лікування на основі амлодипіну і на основі атенололу, середня кількість антигіпертензивних засобів відповідно становила 2,2 і 2,3, в середньому 16 % пацієнтів переходили на прийом препарату з тієї групи, до якої вони не були рандомізовані.

На момент останнього візиту у пацієнтів, які отримували лікування на основі амлодипіну, спостерігали суттєво вищу середню ЧСС (на 11,2 за 1 хв; Р<0,0001), вищий показник ХС ЛПВЩ (на 0,1 ммоль/л; Р<0,0001), суттєво нижчий індекс маситіла (на 0,3 кг/м2; Р=0,0001), а також нижчі рівні тригліцеридів (на 0,3 ммоль/л; Р<0,0001), креатиніну сироватки (на 5,3 мкмоль/л; Р<0,0001) і глюкози (на 0,20 ммоль/л; Р<0,0001) порівняно з такими у пацієнтів, які отримували лікування на основі атенололу. Суттєвих відмінностей у показниках ХС ЛПНЩ і загального холестерину не було.

Частота досягнення первинної кінцевої точки – нефатального ІМ (включаючи німий ІМ) і розвитку фатальних ускладнень ІХС у пацієнтів, які отримували лікування на основі амлодипіну, була несуттєво знижена на 10 % порівняно з такою у пацієнтів, які отримували лікування на основі атенололу (рис. 3 і 4). Однак спостерігали статистично значуще зниження всіх вторинних кінцевих точок (за винятком фатальної і нефатальної серцевої недостатності) у пацієнтів, які отримували лікування на основі амлодипіну (рис. 4 і 5). Цими кінцевими точками були такі: нефатальний ІМ (за винятком німого ІМ) і фатальні ускладнення ІХС (зниження на 13 %); усі коронарні події (13 %); усі серцево-судинні події і процедури (16 %); смертність від усіх причин (11 %); серцево-судинна смертність (24 %); фатальний і нефатальний інсульт (23 %). Відмінності у смертності від усіх причин були наслідком суттєвого зниження серцево-судинної смертності, оскільки смертність від несерцево-судинних причин між групами не відрізнялася.

 
Рис. 3. Криві Каплана–Мейєра для кумулятивної частоти нефатального інфаркту міокарда, включаючи німий інфаркт міокарда, і фатальних ускладнень ішемічної хвороби серця.

Рис. 4. Вплив лікування на всі кінцеві точки.

Рис. 5. Криві Каплана–Мейєра для кумулятивної частоти фатального і нефатального інсульту (А), всіх серцево-судинних подій і процедур (Б), серцево-судинної смертності (В) і смертності від усіх причин (Г).

Із третинних кінцевих точок суттєве зниження, асоційоване з лікуванням на основі амлодипіну, спостерігали у частоті розвитку нестабільної стенокардії (32 %), захворювань периферичних артерій (35 %), появи діабету (30 %, рис. 6) і появи дисфункції нирок (15 %). Не було виявлено суттєвої гетерогенності в частоті серцево-судинних подій і процедур для будь-якої специфічної підгрупи (рис. 7).

Рис. 6. Криві Каплана–Мейєра для кумулятивної частоти нових випадків цукрового діабету.

Рис. 7. Вплив лікування на всі серцево-судинні події і процедури стосовно наперед визначених підгруп.

Припинили лікування внаслідок побічних ефектів 4760 (25 %) пацієнтів, причому суттєвої відмінності цього показника між групами лікування не було. Припинили лікування внаслідок серйозних побічних ефектів 2 % пацієнтів, які отримували лікування на основі амлодипіну, і 3 % пацієнтів, які отримували лікування на основі атенололу (Р<0,0001). Побічні ефекти, які виникали з частотою більше 5 % принаймні в одній групі лікування і з відмінністю принаймні в 1 % між групами, подано в табл. 2.

Таблиця 2 Побічні ефекти з частотою більше 5 % в одній з груп лікування або відмінністю між групами лікування більше 1 %

 
Обговорення

Результати, отримані в дослідженні ASCOT-BPLA, свідчать про те, що у пацієнтів з гіпертензією, які мають середній ризик виникнення серцево-судинних подій, антигіпертензивний режим лікування, який починається з амлодипіну і до якого за необхідності додають периндоприл, є ефективнішим, ніж режим, який починається з атенололу і до якого за необхідності додають тіазид, у зниженні частоти виникнення всіх типів серцево-судинних подій і смертності від усіх причин, а також у зниженні ризику виникнення нових випадків ЦД. Порівняно з режимом на основі атенололу режим на основі амлодипіну не був суттєво більш ефективним у зниженні ризику нефатального ІМ і фатальних ускладнень ІХС. Це дослідження мало б статистичну інформативність у випадку, якби такі події виникли у 1150 пацієнтів, реально ж унаслідок передчасного припинення дослідження на момент останнього обстеження виникло лише 903 такі події. Тому для цієї кінцевої точки дослідження не мало достатньої інформативності. Однак вторинна кінцева точка всіх коронарних подій була суттєво знижена. Проте з часу планування дизайну дослідження ASCOT рутинною клінічною практикою став більш агресивний підхід до інвазивних судинних втручань на більш ранній стадії клінічного перебігу ІХС. Тому доцільно було б розглянути первинну кінцеву точку і коронарні реваскуляризації, а для коронарних реваскуляризацій буласуттєва відмінність на користь режиму на основі амлодипіну.

Зниження середнього АТ у цьому дослідженні було більшим, ніж те, що спостерігали у більшості попередніх досліджень антигіпертензивної терапії. До включення у дослідження більшість пацієнтів отримували антигіпертензивну терапію, і все-таки середній АТ у них був досить високим. В обох групах АТ суттєво знизився після ініціації лікування, проте він дещо більше знизився у пацієнтів, які отримували режим на основі амлодипіну. Отже, більшість пацієнтів досягли нинішніх цільових рівнівАТ. Ці результати свідчать про ефективність застосування стандартизованих алгоритмів лікування для ефективного зниження АТ, крім тих випадків, коли є протипоказання або виникають побічні ефекти. Середня кількість препаратів, які застосовували у дослідженні ASCOT для досягнення цільового рівня АТ, становила 2,2. Приблизно 40 % пацієнтів застосовували інші препарати, ніж ті, що ми призначали, і 8 % – отримували 4 препарати і більше. Протягом дослідження найчастішими комбінаціями з двох препаратів (з іншими засобами або без них) були комбінації амлодипіну з периндоприлом та атенололу з бендрофлуметіазидом.

До недавнього часу найбільш поширеною була комбінація b-адреноблокатора з діуретиком. Ці препарати окремо або в комбінації були ефективними у запобіганні серцево-судинним подіям у багатьох великих дослідженнях, в яких оцінювали їх вплив на захворюваність і смертність у пацієнтів з гіпертензією. Результати сучасного метарегресійного аналізу більш ніж 30 досліджень гіпертензії свідчать про те, що величина абсолютного зниження АТ є більш важливою детермінантою відносного впливу на загальні серцево-судинні події, ніж вибір певного антигіпертензивного засобу. Не викликає сумніву той факт, що ефективне зниження АТ, досягнуте в дослідженні ASCOT-BPLA при застосуванні режиму на основі амлодипіну, особливо у перший рік спостереження, ймовірно, суттєво вплинуло на відмінності в серцево-судинних наслідках. Однак різниця в систолічному АТ у 2,7 мм рт. ст. (середня відмінність між двома групами протягом усього дослідження) могла привести до відмінності в частоті виникнення коронарних подій між групами у 4–8 % і в частоті розвиткуінсультів – 11–14 % (на підставі аналізу попередніх рандомізованих досліджень).

Таким чином, величина позитивних ефектів режиму лікування на основі амлодипіну, яку ми виявили в нашому дослідженні, є дещо більшою за ту, яку можна було передбачити із виявленої відмінності у величині АТ. Іншими можливими факторами, які привели до відмінності у клінічних наслідках, були вищі індекс маси тіла, рівень тригліцеридів сироватки, концентрація креатиніну і показники глюкози крові натще у пацієнтів, що отримували режим на основі атенололу.

Суттєве зниження смертності від усіх причин у пацієнтів, які отримували режим лікування на основі амлодипіну, є неочікуваним, оскільки такий ефект було відзначено лише в одному іншому дослідженні гіпертензії. У дослідженні ASCOT-BPLA суттєвий вплив на смертність від усіх причин виник в основному завдяки зниженню серцево-судинної смертності, і менше половини всіх смертей мали серцево-судинну причину.

Більша кількість виникнення нових випадків ЦД в пацієнтів, які отримували режим лікування на основі атенололу, відповідає результатам попередніх досліджень.

Результати дослідження ASCOT-BPLA підтверджують, що більшість пацієнтів з гіпертензією потребують призначення принаймні двох препаратів, щоб досягти рекомендованих цільових рівнів АТ, а також те, що більшість пацієнтів можуть досягти цільових рівнів, якщо дотримуються алгоритмів лікування.

Результати нашого дослідження зовсім не обов’язково повинні стосуватися всіх b-адреноблокаторів або усіх представників чотирьох аналізованих груп препаратів. Вони можуть, наприклад, свідчити про недоліки специфічних препаратів, таких як атенолол. Однак ми вважаємо, що рутинно для пацієнтів з гіпертензією треба рекомендувати комбінацію антагоніста кальцію з інгібітором АПФ, а не комбінацію b-адреноблокатора з діуретиком, за винятком певних специфічних обставин.

Можна сперечатися, що комбінація атенололу з тіазидним діуретиком не була адекватною комбінацією для порівняння з більш сучасним режимом лікування. Однак поєднання b-адреноблокатора з діуретиком було (і часто ще є) найбільш поширеною комбінацією антигіпертензивних ліків, а атенолол і тіазиди є тими препаратами, які найчастіше застосовують у своїх відповідних класах. Крім того, кілька досліджень гіпертензії засвідчили позитивний ефект кожного з цих препаратів, а часто і їх комбінації у запобіганні серцево-судинним подіям.

Таким чином, дослідження ASCOT-BPLA засвідчило, що АТ можна ефективно знизити в більшості пацієнтів. Крім того, преференційне зниження серцево-судинних подій, асоційоване з антигіпертензивним режимом лікування, що починається з антагоніста кальцію (амлодипіну), до якого за необхідності додають периндоприл, особливо якщо антигіпертензивні ліки застосовують у комбінації з ефективним зниженням ліпідів, має наслідком запобігання більшості серйозним серцево-судинним подіям, асоційованим з гіпертензією. Ми сподіваємося, що наші результати допоможуть інформувати клініцистів стосовно ефективних шляхів зменшення ускладнень гіпертензії.