КЛЮЧОВІ СЛОВА: постраждалі внаслідок Чорнобильської катастрофи, хронічна серцева недостатність, толерантність до фізичного навантаження, триметазидин MR

У постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи ішемічна хвороба серця (ІХС) є основним етіологічним фактором хронічної серцевої недостатності (ХСН). Точних даних про захворюваність і поширеність серцевої недостатності в Україні, як і більшості країн світу, немає. У 65 % постраждалих, що були госпіталізовані до Наукового центру радіаційної медицини Академії медичних наук України з приводу ХСН, причиною її виникнення була ІХС. За результатами Фремінгемського дослідження, причиною ХСН у 67 % хворих вважають ІХС. Вітчизняні автори [1] також стверджують, що в Україні ХСН у більшості випадків зумовлена ІХС.

Синдром ХСН, незважаючи на суттєві досягнення, як і раніше, викликає чимало проблем. Серцева недостатність, зумовлена ІХС, характеризується швидким прогресуванням і серйозним прогнозом. Смертність хворих з тяжкою ХСН перевищує 50 % за рік. Навіть у хворих з ХСН легкого ступеня вона становить 10 %. Взагалі серед причин втрати працездатності ХСН посідає провідне місце. На відміну від інших видів патології, прогнозують подальше зростання захворюваності і поширеності ХСН, зумовленої ІХС.

Аналіз відомих даних літератури та результати власних досліджень є важливим підґрунтям для оптимізації лікування постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи з ХСН, зумовленою ІХС, на основі поєднання терапії з гемодинамічним і метаболічним ефектами.

На відміну від гемодинамічно активних препаратів, основною мішенню метаболічних препаратів є кардіоміоцити. Незважаючи на те, що в експериментальних дослідженнях для низки гемодинамічно активних препаратів доведено їх частковий безпосередній вплив на метаболічні процеси в кардіоміоцитах, в офіційні рекомендації Європейського товариства кардіологів з лікування стенокардії з метаболічних препаратів внесено лише триметазидин.

Нещодавно визначено механізм, через який реалізується метаболічний ефект триметазидину. В його основі лежить блокада ферменту мітохондрій 3-кетоацил-КоА тіолази [8]. Поряд з цим триметазидин має антиоксидантний ефект, зменшує пероксидацію мембран клітин міокарда. Завдяки тому, що триметазидин оптимізує міокардіальний метаболізм, гальмує b-окиснення вільних жирних кислот, відновлюється баланс між гліколізом та окисненням глюкози. Все це свідчить про те, що існує можливість впливати на ХСН завдяки поєднанню триметазидину з гемодинамічно активними препаратами.

Покращення утилізації субстратів метаболізму, зменшення лактату при ішемії міокарда, збереження запасів енергетичних фосфатів, покращення функції мітохондрій є передумовами підвищення толерантності до фізичного навантаження (ТФН) у хворих з ІХС та ХСН. В окремих дослідженнях у хворих загальної популяції [5–7, 10–12] показана можливість збільшення ТФН при ІХС при застосуванні триметазидину протягом 4–8 тиж.

Метою цього дослідження була оцінка впливу тривалого застосування триметазидину MR у постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи з ішемічною хворобою серця і серцевою недостатністю на толерантність до фізичного навантаження та функціональний клас серцевої недостатності.

Матеріал і методи

Обстежено 90 осіб (усі чоловіки), постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи, з ХСН, зумовленою ІХС. Вік обстежених становив 45–65 років. Усім хворим на стаціонарному етапі проводили корекцію фармакотерапії з призначенням стандартних для лікування ХСН препаратів: інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (93,3 %), b- адреноблокаторів (65,5 %), діуретиків (40,0 %). До групи І увійшло 54 хворих віком у середньому (57,9±1,8) року. До групи ІІ увійшли 36 хворих віком у середньому (58,5±2,5) року, яким додатково призначали триметазидин MR (предуктал MR, “Servier International”, Франція) у дозі 35 мг двічі на добу. Обидві групи були зіставні за врахованими показниками (табл. 1). Зміни ТФН і функціонального класу (ФК) оцінювали в контрольний період, через 4 тиж і 12 міс лікування.

Таблиця 1 Характеристика постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи з хронічною серцевою недостатністю, зумовленою ІХС

Оцінку ТФН проводили за допомогою велоергометрії із застосуванням велоергометра “ВЕ-05” і полікардіографа “Біосет-6000”. Використали методику переривчастого ступінчасто зростаючого навантаження при швидкості педалювання 60 об./хв. У вихідному стані, на 2-й і 4-й хвилині навантаження, після кожного етапу навантаження контролювали протягом однієї хвилини ЕКГ у 12 загальноприйнятих відведеннях та артеріальний тиск (АТ). Упродовж обстеження моніторували ЕКГ у відведеннях V2 і V5. Враховували порогову потужність фізичного навантаження (Wп), обсяг і тривалість виконаної роботи, причину припинення навантаження, пороговий АТ, частоту скорочень серця (ЧСС). Розраховували величини індексу роботи серця або подвійного добутку (ПД), хронотропного (ХРС) та інотропного (ІРС) резервів серця, коефіцієнту ПД/Wп.

Функціональні обмеження обстежених визначали за класифікацією NYHA, яка рекомендована Українським науковим товариством кардіологів для оцінки ФК пацієнтів із серцевою недостатністю [2].

Статистичну обробку результатів проводили після створення бази даних у системі Microsoft Exсel 97 за допомогою пакета інтегрованих програм [4]. Різницю вважали достовірною при P<0,05.

Результати та їх обговорення

Результати динамічного спостереження за ТФН під впливом триметазидину MR у постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи з ІХС і ХСН наведено в табл. 2.

Таблиця 2 Вплив триметазидину MR на толерантність до фізичного навантаження у постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи з ішемічною хворобою серця і хронічною серцевою недостатністю

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з вихідними даними у відповідній групі (P<0,05). Те саме на рис. 1 і в табл. 3.

Встановлено достовірне збільшення порогової потужності, загального обсягу виконаної роботи під впливом лікування ХСН, зумовленої ІХС. Приріст порогової потужності за 4 тиж лікування у групі І
становив 11,2 % (P<0,05), у групі ІІ – 13 % (P<0,05), загальний обсяг виконаної роботи збільшився відповідно на 14,1 і 15,8 % (P<0,05). Більш вираженим був приріст ТФН у групі ІІ з вихідною пороговою потужністю 25–50 Вт. У цих хворих ознаки непереносності навантаження через 4 тиж лікування з’являлися на рівні більшої потужності – 75 і 100 Вт. У групі І такі випадки були поодинокими.

Покращення функціонального стану хворих з ХСН упродовж госпітального лікування спостерігали у 19,5 % хворих групи ІІ, з них у 11,2 % – перехід з ІІІ до ІІ ФК, у 8,3 % – з ІІ до І ФК, у хворих групи І – у 14,8 % пацієнтів, переважно перехід з ІІІ до ІІ ФК.

Зростання обсягу виконаної роботи при лікуванні триметазидином MR відбувалося переважно внаслідок приросту тривалості навантаження за рахунок збільшення часу до виникнення ознак депресії сегмента ST, екстрасистолічної аритмії, м’язової втомлюваності. Відомі дані, що у хворих на інфаркт міокарда із систолічною дисфункцією лівого шлуночка включення до комплексної терапії триметазидину MR упродовж 8 тиж сприяло покращенню регіональної систолічної функції при навантаженні [3].

У постраждалих з ХСН І ФК вихідна потужність навантаження 75–100 Вт упродовж 4 тиж суттєво не змінювалася, проте при застосуванні триметазидину MR тривалість навантаження достовірно (P<0,05) збільшувалася на 60 с (рис. 1).

Рис. 1. Вплив триметазидину MR на тривалість фізичного навантаження у постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи з ІХС і ХСН.

Визначено, що у групі І тривалість навантаження протягом 4 тиж збільшувалася на 15,2 % (P<0,05), у групі ІІ – на 18 % (P<0,05). Цей ефект зумовлений властивостями триметазидину позитивно впливати на енергетичне забезпечення навантаження.

Як показали подальші спостереження, протягом року під впливом триметазидину MR порогова потужність і загальний обсяг виконаної роботи залишалися на рівні, досягнутому після госпітального лікування. Отримані в цих випадках упродовж госпітального лікування позитивні зміни ФК ХСН до І–ІІ зберігалися і протягом року.

У групі І порогова потужність знижувалася в середньому на 6,8 %, обсяг виконаної роботи – на 13 %. У 5 (9,3 %) пацієнтів ФК ХСН змінився з І на ІІ. Слід зазначити, що відновний ефект ТФН при постійному лікуванні триметазидином MR в усіх випадках зберігався протягом року.

На особливу увагу заслуговує те, що протягом року тривалість навантаження у хворих групи ІІ зберігалася майже на рівні госпітального лікування. Через рік тривалість навантаження в цій групі була більшою за вихідну на (96,0±8,4) с (P<0,05) і за таку в групі І – на (60,0±6,8) с (P<0,05). Отже, переключення енергетичного обміну в кардіоміоцитах на більш ефективний рівень зберігалося при лікуванні протягом року, що давало змогу підтримувати певний рівень ТФН у постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи з ІХС та ХСН.

За вихідними даними депресія сегмента ST при навантаженні виникала у 35,2 % хворих групи І та у 36,1 % хворих групи ІІ. Ці зміни виникали при рівнінавантаження відповідно (65,4±3,0) і (64,1±3,4) Вт. При цьому ЧСС досягла 100–125 за 1 хв (рис. 2).

Рис. 2. Вплив триметазидину MR на динаміку ішемічної відповіді на навантаження.

Через 4 тиж лікування ознаки ішемії міокарда при навантаженні 50 Вт у групі І зменшилися на 1/3, у групі ІІ – у 2 рази. Приріст навантаження при цьому досягав 25–50 Вт. Кількість хворих з пороговою потужністю 75 Вт у групі І збільшилася до 42 %, у групі ІІ – до 55 %. Навантаження потужністю 100 Вт, що було обмежене ішемією міокарда, у групі І досягли під час госпітального лікування 21 % хворих, за вихідними даними – 17 % (P>0,05). Відповідні дані у групі ІІ становили 24 і 16,2 % (P>0,05). Слід зазначити, що тривалість порогового навантаження до виникнення депресії сегмента ST у групі І збільшувалася не більше ніж на 2 хв, у групі ІІ – на 2–4 хв.

Отже, за період госпітального лікування отримане достовірне збільшення тривалості навантаження, загального обсягу виконаної роботи до виникнення ознак ішемії міокарда, яке значною мірою виражене при лікуванні триметазидином MR. Результати метааналізу рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень [9] у загальній популяції хворих також свідчать про те, що триметазидин MR сприяв збільшенню тривалості навантаження до виникнення депресії сегмента ST і за рахунок цього – загального обсягу роботи.

Є підстави вважати, що зміни, зумовлені впливом триметазидину MR на метаболічну, механічну функцію кардіоміоцитів, покращення функції мітохондрій, утилізацію субстратів метаболізму, певною мірою узгоджувалися з показниками, що характеризують динаміку забезпечення навантаження під впливом лікування (табл. 3).

Таблиця 3 Вплив триметазидину MR на забезпечення фізичного навантаження у постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи з ішемічною хворобою серця і хронічною серцевою недостатністю

Примітка. САТ – систолічний АТ.

Можна припустити, що під впливом триметазидину MR збільшувався міокардіальний резерв, що дозволяло виконувати навантаження більш високого рівня порогової потужності. Зміни цих показників зберігалися упродовж лікування.

Індекс ПД/Wп, що характеризує ефективність енергетичного забезпечення одиниці потужності навантаження, зменшувався в групі ІІ після госпітального лікування на 12,8 % (P<0,05) і зберігався на цьому рівні протягом року. В групі І індекс ПД/Wп після госпітального лікування зменшувався на 6,5 % (P<0,05), але протягом року наближався до вихідних величин.

На особливу увагу заслуговує те, що за умов неперервного лікування триметазидином MR отриманий приріст порогової потужності, тривалості навантаження до виникнення депресії сегмента ST, його енергетичного забезпечення, зберігався протягом року. Ознаки ішемії міокарда відзначали на рівні потужності не менше 75–100 Вт. У хворих, які не отримували триметазидин MR, протягом року зменшення потужності навантаження до 50 Вт, яке обмежувало зниження сегмента ST, становило 45 %. Вихідна потужність навантаження 75–100 Вт після лікування в обох групах не збільшувалася. Але у групі ІІ зростав загальний обсяг виконаної роботи за рахунок збільшення тривалості навантаження на 2–4 хв. В групі І після лікування зростання тривалості навантаження було удвічі меншим.

Висновки

1. У постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи з хронічною серцевою недостатністю, зумовленою ішемічною хворобою серця, при застосуванні триметазидину MR в комбінації зі стандартною терапією визначено достовірне збільшення порогової потужності на 13 %, обсягу виконаного навантаження на 15,8 %. Вплив триметазидину MR на толерантність до фізичного навантаження був тим більшим, чим меншою була вихідна порогова потужність. Збільшення функціонального класу хронічної серцевої недостатності впродовж госпітального лікування триметазидином MR спостерігали в 19,5 % хворих, у групі порівняння – у 14,8 % (P<0,05). При постійному застосуванні триметазидину MR відновний ефект був сталим.
2. Під впливом лікування з використанням триметазидину MR збільшувався інтервал до прояву депресії сегмента ST, на 30–60 с зростала тривалість навантаження у перші 4 тиж лікування і, на відміну від групи порівняння, ефект зберігався при терапії протягом року.
3. Зростання толерантності до фізичного навантаження забезпечувалося за рахунок збільшення порогу ішемії міокарда при навантаженні. Впродовж 4 тиж лікування триметазидином MR ефективність енергетичного забезпечення 1 Вт навантаження зростала на 12,8 % (P<0,05) і зберігалася протягом року достовірно кращою порівняно з вихідними даними.
4. З огляду на ефекти триметазидину MR, доцільно застосовувати його у постраждалих унаслідокЧорнобильської катастрофи із хронічною серцевою недостатністю, зумовленою ішемічною хворобою серця, для підвищення толерантності до фізичного навантаження і поліпшення клініко-функціонального стану.

1. Воронков Л.Г., Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения. – К.: Морион, 1999. – 128 с.
2. Класифікація хронічної серцевої недостатності. Рекомендації з лікування хронічної серцевої недостатності. – К.: Четверта хвиля, 2002. – 20 с.
3. Куимов А.Д., Маянская С.Д., Лукша Е.Б. и др. Влияние терапии Триметазидином на толерантность к физической нагрузке и диастолическую функцию левого желудочка сердца у больных с ишемической болезнью // Терапевт. арх. – 1999. – № 1. – С. 39-42.
4. Пилипенко М.І., Книгавко В.Г., Радзішевська Є.Б. Елементи медичної статистики. Аналіз якісної варіації // Укр. радіолог. журн. – 2000. – № 4. – С. 387-391.
5. Jakson G. Combination therapy in angina: a review of combined haemodinamic treatment and the role for combined haemodinamic and cardiac metabolic agents // Int. J. Clin. Pract. – 2001. – Vol. 55. – P. 256-261.
6. Jakson G. Stable angina: maximal medical therapy is not the same as optimal medical therapy // Int. J. Clin. Pract. – 2000. – Vol. 55. – P. 35-41.
7. Manchanda S.C. Treatment of stable angina with low dose diltiazem in combination with the metabolic agent trimetazidine // Int. J. Cardiology. – 2003. – Vol. 88. – P. 83-89.
8. Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review // Curr. Med. Res. Opin. – 2003. – Vol. 19, № 7. – P. 661-672.
9. Marzilli M., Klein W. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials // Coronary Artery Disease. – 2003. – Vol. 14. – P. 171-179.
10. Nalbantgil S., Altintig A., Yilmaz H. et al. The effect of trimetazidine in the treatment of microvascular angina // Int. J. Angiology. – 1999. – Vol. 8. – P. 40-43.
11. Sellier P. Chronic effect of trimetazidine on ergometric parameters in effort angina // Cardiovasc. Drug Ther. – 1990. – Vol. 4. – P. 822-823.
12. Szwed H., Sadowsky Z., Elikowsky W. et al. Trimpol II: combination treatment of stable angina using trimetazidine and metoprolol: results of randomized, double-blind multicentre study // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 2267-2274.

І.М. Khomazjuk, О.S. Kovalyov

The aim of the study was to evaluate the efficacy of long-term usage of trimetazidine in Chernobyl disaster survivors with ischemic heart failure (HF), its influence on exercise tolerance (ET), HF functional class. 90 Chernobyl disaster survivors 45–65 years age with I–III functional classes of ischemic HF were investigated. All patients received standard HF drug therapy. 36 patients (group I) additionally used trimetazidine MR 35 mg twice daily. Other patients were included in group II. Both groups I and II were representatives on age, HF functional class, angina pectoris functional class. Exercise tolerance was evaluated using bicycle ergometry and 12-lead electrocardiography. Threshold power, total exercise volume, exercise duration, threshold heart rate and blood pressure were determined. After addition of trimetazidine to standard HF drug therapy increase of threshold power by 13 % and of total exercise volume by 15,8 % were obtained. Trimetazidine efficacy was higher in cases of less initial threshold power. Functional classes of HF increase during 4-weeks therapy was revealed in 19,5 % patients of I group and 14,8 % patients of group II. In cases of permanent trimetazidine using ET restoration was prolonged. After addition of trimetazidine to standard HF drug therapy during 4 weeks time to segment ST depression was increased. This effect in group I was prolonged in comparison to group II. ET enlargement was supplied due to exercise myocardial ischemia threshold time increasing. Within 4-weeks trimetazidine therapy efficacy of exercise supply of 1 W was increased by 12,8 % (P<0,05) and it remained better compared to initial data within 1 year. In conclusion, effects of trimetazidine added to standard ischemic HF drug therapy substantiate its using for enlargement of ET and increasing of HF functional class.