Ключевые слова: сердечная недостаточность, хроническая, дисфункция эндотелия, возраст, лечение, метопролол

Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) возрастает по мере старения популяции, при этом, по данным недавних исследований, количество больных с ХСН и сохраненной систолической функцией достигает 55–70 % в возрастной группе старше 65 лет [3, 5]. Несмотря на значительные успехи в лечении ХСН, смертность среди пациентов пожилого и старческого возраста, как с систолической дисфункцией, так и с сохраненной фракцией выброса (ФВ), остается высокой и достигает 30–40 % среди больных с клинически выраженной ХСН за 10-летний период наблюдения [12, 13]. Количество исследований, проводимых среди больных старших возрастных групп, остается сравнительно небольшим, в результате чего существующие рекомендации по лечению ХСН базируются, в основном на патофизиологических принципах и клиническом опыте [10, 15]. Недавно завершенное исследование SENIORS [10] продемонстрировало, что результаты влияния небиволола на смертность и частоту госпитализаций среди пациентов старше 75 лет значительно уступают данным, полученным при изучении молодой популяции. Более того, в группе пациентов с сохраненной систолической функцией результаты влияния на конечные точки не достигли уровня статистической достоверности. Потенциально b-адреноблокаторы могут улучшать течение ХСН с сохраненной систолической функцией благодаря нескольким механизмам: замедлению частоты сокращений сердца (ЧСС) и улучшению в результате этого диастолического наполнения левого желудочка (ЛЖ) [2]; уменьшению гипертрофии ЛЖ и блокированию высвобождения ренина. Однако, с другой стороны, активация b-адренорецепторов имеет компенсаторный характер, способствуя уменьшению диастолической дисфункции, поэтому эффективность длительного использования b-адреноблокаторов у пациентов с ФВ выше45 % требует дальнейшего изучения. Таким образом, стандарты терапии больных с ХСН и сохраненной систолической функцией на сегодняшний день не установлены, и необходимость назначения b-адреноблокаторов у этой категории пациентов продолжает активно обсуждаться.

Цель работы – оценить влияние в течение 6 мес терапии метопрололом на кардиогемодинамику, функциональное состояние эндотелия сосудов и b-адренорецепторный аппарат эритроцитов у больных старше 65 лет с хронической сердечной недостаточностью.

Материал и методы

В исследование включено 95 больных (90 мужчин и 5 женщин) в возрасте 65–89 лет (в среднем (77,5±1,2) года) с ХСН І–ІІА стадии (по классификации Н.Д. Стражеско – В.Х. Василенко) ІІ–ІІІ функционального класса (ФК) по NYHA, с длительностью заболевания 1–7 лет. У всех больных была диагностирована артериальная гипертензия (АГ) 1–2-й стадии и ишемическая болезнь сердца (ИБС): стабильная стенокардия напряжения ІІ–ІІІ ФК (по Канадской классификации). 21 обследованный перенес в анамнезе (1–7 лет) инфаркт миокарда, 8 – нарушения мозгового кровообращения. Диагноз ИБС и АГ устанавливали на основании стандартных критериев с учетом объективных и дополнительных методов исследования. В исследование не включали больных с острым инфарктом миокарда, аритмиями, вызывающими нарушение гемодинамики и требующими коррекции антиаритмическими препаратами (желудочковые экстрасистолии, мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальные тахикардии), с эндокринными нарушениями (сахарный диабет, гипотиреоз). Группу контроля составили 23 пациента в возрасте 69–91 года (в среднем (77,2±1,4) года) с проявлениями ИБС без клинических и объективных данных о наличии ХСН.

Всем пациентам проводили допплерэхокардиографию на аппарате “HDI-1500” (“Philips”, США) по стандартной методике [5], оценивали систолическую и диастолическую функцию ЛЖ. Критерием систолической дисфункции считали снижение ФВ ниже 40 % [2, 6]. Диастолическую дисфункцию верифицировали при ФВ выше 45 % без выраженной дилатации ЛЖ и при наличии проявлений ХСН, в соответствии с рекомендациями рабочей группы Европейского общества кардиологов (1998) [11]. Функцию эндотелия определяли ультразвуковым методом по реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию линейным датчиком с частотой излучения 5–12 MГц по стандартной методике [1, 9]. Нормальной реакцией плечевой артерии считали ее дилатацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10 % от исходного диаметра (Dd) [9]. Функциональное состояние b-адренорецепции клеточных мембран эритроцитов (b-АРМ) определяли биохимическим методом, основанном на факте торможения гемолиза эритроцитов, помещенных в гипоосмотическую среду в присутствии b-адреноблокатора с использованием набора реактивов “b-АРМ-АГАТ” (Россия) [4]. Все исследования проводили в унифицированных условиях.

Клиническое и инструментальное обследование пациентов осуществляли в начале лечения, через 1, 3 и 6 мес терапии. Помимо обязательного назначения (100 %) ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), у 68 (71,6 %) пациентов для достижения состояния компенсации применяли диуретики, у 82 (86,3 %) пациентов – нитраты, у 19 (20,0 %) – статины, у 75 (78,9 %) – аспирин. Больные с ХСН были разделены на группы в зависимости от проводимой терапии. 1-ю группу составили 47 пациентов, у которых в комплексную терапию был включен ИАПФ эналаприла малеат в дозе 10–20 мг/сут (в среднем (12,5±1,1) мг/сут), 2-ю – 48 пациентов, у которых дополнительно использовали b-адреноблокатор метопролол (эгилок, “Egis”, Венгрия). Начальная доза составляла 6,25 мг/сут с последующим увеличением, при удовлетворительной переносимости, на 12,5 мг каждые две недели. Для 44 (91,7 %) пациентов с сохраненной систолической функцией начальная доза составила 12,5 мг/сут с увеличением каждые 5–7 сут. Относительно небольшая инициирующая доза метопролола у пациентов с сохраненной ФВ была обусловлена, в первую очередь, пожилым и старческим возрастом пациентов и имела своей целью избежать возникновения осложнений на начальном этапе титрования. В качестве критериев эффективности лечения использовали ФК ХСН, определяемый при помощи теста с 6-минутной ходьбой, динамику артериального давления (АД) и ЧСС. При усилении признаков задержки жидкости возвращались к предыдущей ступени титрования и увеличивали дозу диуретиков.

Результаты исследований обрабатывали с использованием программы Excel 2000, достоверность различий между группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок, проводили корреляционный анализ.

Результаты и их обсуждение

Из 95 пациентов к концу 6-го месяца под наблюдением осталось 64: 33 пациента в 1-й группе и 31 – во 2-й. Трое больных в 1-й группе и два во 2-й умерли от острой сердечно-сосудистой недостаточности через 1–4 мес наблюдения, по одному пациенту из каждой группы выбыло вследствие острого нарушения мозгового кровообращения, 5 пациентов 2-й группы прекратили прием метопролола из-за побочных эффектов (головная боль, брадикардия). Остальные 19 пациентов выбыли из исследования по разным причинам, в основном – вследствие типичной для гериатрии проблемы – уменьшения приверженности больных к лечению, преимущественно за счет снижения памяти и/или интеллекта [3]. Через 3 мес терапии метопрололом его доза составила в среднем (45,7±2,0) мг/сут, через 6 мес – (55,7±2,7) мг/сут. Целевой дозы 100 мг/сут, рекомендованной рабочей группой Европейского общества кардиологов [11], удалось достичь у 9 (18,8 %) пациентов, 50 мг – у 28 (58,3 %) больных, и у 11 (22,9 %) пациентов из-за возникновения побочных эффектов (усиление одышки, гипотензия) титрование прекратилось на дозе 25 мг/сут.

Диастолическая дисфункция ЛЖ была зарегистрирована у 33 % лиц контрольной группы при неизмененных значениях показателей конечно-диастолического размера (КДР), диаметра левого предсердия (dЛП) и отсутствии признаков гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) (табл. 1). У больных с ХСН частота регистрации диастолической дисфункции ЛЖ была значительно больше – 95,2 %, что ассоциировалось с дилатацией полости ЛП у 61,9 % пациентов (Р<0,05), с развитием ГЛЖ – у 85,7 % (Р<0,05); систолическую дисфункцию в контрольной группе не наблюдали, а среди больных с ХСН частота ее выявления составляла 24,9 %. Это согласуется с данными других исследований о том, что при возникновении ХСН у пациентов старших возрастных групп преобладают нарушения диастолической функции ЛЖ [3, 5].

Таблица 1 Динамика показателей интракардиальной гемодинамики под влиянием терапии у больных пожилого и старческого возраста с ХСН

Примечания. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе, ° – до лечения (Р<0,05). То же в табл. 2, 3. DT – время замедления раннего диастолического наполнения; ТЗС – толщина задней стенки; ТМЖП – толщина межжелудочкововой перегородки; Е/АМК и Е/АТК – отношение скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ соответственно на митральном и трикуспидальном клапанах.

Под влиянием терапии достоверно увеличилась дистанция 6-минутной ходьбы в обеих группах, причем максимальный эффект был отмечен на протяжении первых 3 мес терапии и сохранялся в течение 6 мес наблюдения (табл. 2). Кроме того, наблюдали положительную динамику систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в обеих группах и достоверное снижение ЧСС во 2-й группе. ФК ХСН снижался в обеих группах. У 29 % больных 1-й группы и у 33 % – 2-й группы отмечено увеличение дистанции 6-минутной ходьбы в рамках одного ФК (см. табл. 2).

Таблица 2 Клинические эффекты у больных пожилого и старческого возраста с ХСН

 
Изменения кардиогемодинамики под влиянием терапии в обеих группах носили однонаправленный характер. В течение 3 мес наблюдений ФВ ЛЖ, составлявшая до лечения (56,7±3,1) %, практически не изменилась как под влиянием ИАПФ, так и в результате комбинированной терапии (см. табл. 1). Изменения трансмитрального диастолического потока в течение 1-го месяца лечения не достигли уровня статистической значимости. За 3 мес наблюдения более выраженные изменения диастолической функции в виде увеличения соотношения Е/А_мк и укорочения времени изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT) отмечались под влиянием терапии эналаприлом по сравнению с комбинированной терапией. Подобная тенденция у пациентов с ХСН пожилого и старческого возраста сохранялась на протяжении следующих 3 мес терапии, проявляясь в обеих группах достоверным укорочением IVRT к 6-му месяцу на 22,3 % в 1-й группе и на 16,4 % (Р<0,05) – во 2-й, DT – соответственно на 16,1 и 7,0 % (Р<0,05), а также увеличением соотношения Е/А_мк – соответственно на 28,4 и 7,2 % (Р<0,05). Полученные данные согласуются с результатами других исследователей [7] и могут свидетельствовать как о тенденции к нормализации диастолического наполнения ЛЖ, так и об усугублении диастолических расстройств и псевдонормализации диастолического спектра. Однако, учитывая, что изменения трансмитрального потока сочетались с улучшением клинического состояния больных, можно предположить положительную динамику диастолического наполнения ЛЖ, что требует более детального изучения.

В контрольной группе дисфункция эндотелия была зарегистрирована у 20 % лиц, в то время каксреди больных с ХСН – у 93 % (Р<0,01). Выявлена тесная корреляция между дисфункцией эндотелия и маркерами систолической – ФВ (r=0,55; Р<0,05), а также диастолической дисфункции – соотношением Е/А_мк (r=0,51; Р<0,05), временем замедления раннего диастолического наполнения DT (r=0,52; Р<0,05). Под влиянием терапии ХСН с использованием ИАПФ в течение 3 мес частота регистрации дисфункции эндотелия снизилась на 22,7 % (Р<0,05), а в группе больных, получавших комбинированную терапию с метопрололом, – на 55,6 % (Р<0,05), что позволяет предположить потенцирование эффекта ИАПФ b-адреноблокаторами при воздействии на функциональное состояние эндотелия сосудов (рис. 1). В течение последующих 3 мес терапии значения эндотелийзависимой вазодилатации практически не изменились (табл. 3). Полученные данные могут свидетельствовать о том, что в процессе коррекции дисфункции эндотелия максимальный эффект достигается уже в течение первых 3 мес и сохраняется на поддерживающих дозах ИАПФ и b-адреноблокатора в течение 6 мес наблюдения. По нашему мнению, влияние метопролола на эндотелийзависимую вазодилатацию обусловлено не увеличением продукции NO, а уменьшением его распада. На сегодняшний день достаточно хорошо изучена роль гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в возникновении дисфункции эндотелия через активацию ангиотензина ІІ, стимулирующего выделение супероксидного аниона, который, в свою очередь, ингибирует активность NO-синтетазы и снижает выработку NO [8]. Поскольку b-адреноблокаторы блокируют активность РААС на еще более раннем этапе, чем ИАПФ, то есть на этапе синтеза ренина, то таким образом прерывается избыточное образование ангиотензина ІІ, соответственно, не выделяется супероксидный анион и не нарушается образование NO [8]. Проблема приоритетного назначения b-адреноблокаторов для лечения пациентов с ХСН будет рассмотрена в исследовании CIBIS III, что позволит уточнить механизм влияния b-адреноблокаторов на выживаемость больных.

 
Рис. 1. Динамика выявления дисфункции эндотелия у больных пожилого и старческого возраста с ХСН в зависимости от терапии. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05).

В контрольной группе уровень b-АРМ составлял 20–40 усл. ед. (в среднем (25,1±1,3) усл. ед.), а у больных с ХСН превышал нормативные значения на 110 % (Р<0,01), что было расценено нами как проявление защитной десенситизации клеточных мембран в условиях повышения активности симпатоадреналовой системы (рис. 2).

 
Рис. 2. Динамика уровня b-АРМ у больных пожилого и старческого возраста с ХСН под влиянием терапии с использованием ИАПФ и b-адреноблокатора. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до лечения (Р<0,05); ° – у пациентов 1-й группы (Р<0,005).

Функциональная активность b-адренорецепторов в исходном состоянии у больных пожилого и старческого возраста 1-й и 2-й групп достоверно не отличалась (рис. 3). У пациентов 1-й группы, получавших эналаприла малеат, в процессе лечения уровень функциональной активности b-адренорецепторов эритроцитов за период наблюдения практически не изменился, наблюдали недостоверное снижение показателя b-АРМ на 5,6 % (Р>0,05), что соответствует данным литературы об отсутствии влияния ИАПФ на b-адренорецепторы [4, 14].

 
Рис. 3. Уровень функциональной активности b-адренорецепторов у пациентов пожилого и старческого возраста с ХСН. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,005).

У 31 (91,2 %) пациента 2-й группы на фоне приема метопролола в дозе 25–100 мг/сут (в среднем (55,0±2,7) мг/сут) отмечали положительную динамику клинического состояния, которая проявлялась субъективным улучшением самочувствия, уменьшением ФК ХСН, что соответствовало уровню b-АРМ 19–75 усл. ед. У 3 (8,8 %) пациентов после однократного приема метопролола в дозе 6,25 мг зарегистрировано резкое снижение АД и урежение ЧСС, в связи с чем препарат был отменен. Исходные величины b-АРМ у этих больных были менее 19 и более 75 усл. ед. В процессе лечения метопрололом у пациентов с адекватной реакцией на b-адреноблокатор показатель b-АРМ в течение 10–15 сут снизился на 7–30 % по сравнению с исходным (в среднем на 24,6 %, Р<0,05), что, на наш взгляд, отражает повышение чувствительности адренорецепторов. При снижении величин b-АРМ более чем на 35 % у2 (5,8 %) пациентов дальнейшее увеличение дозы метопролола сопровождалось развитием гипотензии и брадикардии. Таким образом, уровень десенситизации b-адренорецепторов клеточных мембран эритроцитов может служить объективным прогностическим критерием индивидуальной гемодинамической реакции при введении b-адреноблокатора на начальном этапе терапии ХСН, что особенно важно у больных старше 65 лет ввиду увеличения риска возникновения побочных эффектов.

Под влиянием терапии метопрололом снижалась десенситизация адренорецепторов, при этом показатель b-АРМ приближался к возрастным нормативам (табл. 3), что подтверждено c2-критерием Пирсона: c2=14,8 (Р<0,005). При этом максимальный эффект наблюдался уже после первых 3 мес терапии и сохранялся на протяжении 6 мес наблюдения.

Таблица 3 Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации у больных пожилого и старческого возраста с ХСН под влиянием терапии ИАПФ и b-адреноблокатором

 
При проведении корреляционного анализа выявлена тесная связь между дисфункцией эндотелия и значением b-АРМ (r=0,84; Р<0,05), а также показателем гипертрофии ЛЖ – ТМЖП (r=0,58; Р<0,05).

Таким образом, у больных пожилого и старческого возраста с ХСН под влиянием 6 мес терапии с использованием ИАПФ отмечали положительную динамику показателей диастолической функции ЛЖ, при этом применение комбинации с b-адреноблокатором представляется более перспективным с целью коррекции дисфункции эндотелия и функционального состояния b-адренорецепции клеточных мембран эритроцитов.

Выводы

1. Под влиянием терапии в течение 6 мес как эналаприлом, так и комбинацией эналаприла и метопролола, наблюдали улучшение клинического состояния и уменьшение функционального класса больных старше 65 лет с хронической сердечной недостаточностью ІІ–ІІІ функционального класса и сохраненной систолической функцией. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего ферментау больных старше 65 лет с хронической сердечной недостаточностью ассоциируется с улучшением диастолической функции левого желудочка.
2. При использовании комбинации эналаприла и метопролола у больных старше 65 лет с хронической сердечной недостаточностью І–ІІА стадии выявлено ее потенцирующее влияние на функцию эндотелия сосудов на фоне уменьшения десенситизации b-адренорецепторов и приближения их значений к возрастным нормативам. Максимальный эффект со стороны эндотелия и повышения чувствительности адренорецепторов достигается уже после первых 3 мес терапии и сохраняется на протяжении 6 мес наблюдения.

1. Визир В.А., Березин А.Е. Персистенция дисфункции эндотелия и диастолической дисфункции левого желудочка у больных с артериальной гипертензией при лечении эналаприлом // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 3. – С. 61-65.
2. Воронков Л.Г. Современные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности. – К.: Четверта хвиля, 2003. – 67 c.
3. Горохова С.Г. Особенности хронической сердечной недостаточности в пожилом старческом возрасте // Клинич. геронтология. – 2002. – № 8. – С. 28-35.
4. Красникова Т.Л., Габрусенко С.А. b-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности // Успехи физиологических наук. – 2000. – Т. 31, № 2. – С. 35-50.
5. Лазебник Л.Б., Постникова С.Л. Некоторые особенности течения и терапии хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста // Consilium-medicum. – 2000. – Т. 1, № 3. – С. 10-15.
6. Митьков В.В., Сандриков В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. – Т. 5. – М.: Видар, 1998. – 360 с.
7. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние периндоприла на клиническое течение, внутрисердечную гемодинамику и диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка // Consilium-medicum. – 2001. – Т. 1, № 6. – С. 3-10
8. Broeders M.A., Doevendans P.A., Bekkers B.C. Nebivolol: a third-generation b-blocker that augments vascular nitric oxide release. Endothelial b2-adrenergic receptor mediated nitric oxide production // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 677-687.
9. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.
10. Coats A.J.S. SENIORS: Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure. Program and abstracts from the European Society of Cardiology Congress 2004. – Germany, Munich, 2004. – P. 496.
11. European study group on diastolic heart failure. How to diagnose diastolic heart failure // Eur. Heart J. – 1998. – № 19. – Р. 990-1003.
12. Gutierrez C., Blanchard D.G. Diastolic heart failure: challenges of diagnosis and treatment // Amer. Fam. Physician. – 2004. – Vol. 69, № 11. – P. 2609-2616.
13. Haney S., Sur D., Xu Z. Diastolic heart failure: a review and primary care perspective // J. Amer. Board Fam. Pract. – 2005. – Vol. 18, № 3. – P. 189-198.
14. Lavoie J.L., Sigmund C.D. Minireview: Overview of the renin-angiotensin system – an endocrine and paracrine system // Endocrinology. – 2003. – Vol. 144. – P. 2179-2183.
15. Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 777-781.

A.V. Kuryata, E.V. Soya

The aim of the study was to assess effects of 6-months treatment with enalapril and metoprolol on cardiohaemodynamic parameters and endothelial function in elderly patients with congestive heart failure (CHF). 95 patients with CHF of II-III functional classes at the age 64–89 years have been observed (mean age (77,5±1,2) years). Doppler echocardiography has been performed before, 3 and 6 months of the treatment. In addition to the standard, in 47 patients enalapril was prescribed in dosage 10–20 mg daily (mean dosage – (12,5±1,1) mg daily), in 48 – metoprolol was added to the basic treatment after haemodynamic stabilization. The dosage was up-titrated from 12,5 to 100 mg daily (mean dosage – (55,7±2,7) mg daily). The dosage of metoprolol was 100 mg daily in 9 patients, 50 mg daily – in 28 patients. We have found more considerable improvement of endothelial dysfunction after treatment with enalapril and metoprolol. Besides, we have found improvement of left ventricular diastolic filling without changes of ejection fraction in elderly patients with CHF.