КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый инфаркт миокарда, процессы деполяризации и реполяризации, вариабельность ритма сердца, ЭКГ высокого разрешения, лечение, каптоприл, ирбесартан, их комбинация

В последние годы широкое распространение в кардиологии получили лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА). Препараты этой группы успешно применяются в лечении артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда (ОИМ), профилактики инсульта. Их положительное влияние на выживаемость больных и уровень инвалидизации доказано в ряде больших многоцентровых плацебо-контролируемых исследований [8, 9, 15, 16, 22, 24]. Как уже доказано, ИАПФ и БРА путем блокады локальной (тканевой) РААС обеспечивают не только гемодинамическую разгрузку миокарда и препятствуют развитию ранней постинфарктной дилатации (РПД) полости левого желудочка (ЛЖ), но и способны вызвать дополнительные электрофизиологические эффекты, изменять состояние автономной нервной системы, показатели вариабельности ритма сердца [7, 13, 18, 32]. В связи с тем, что изменение этих параметров может иметь прогностическое значение у больных, перенесших ОИМ, очень важно оценить влияние ИАПФ и БРА на показатели вариабельности ритма сердца, а также процессы деполяризации и реполяризации миокарда [11, 25, 27].

Целью данного исследования было изучение влияния терапии раннего применения каптоприла, ирбесартана и их комбинации на неинвазивные электрофизиологические параметры сердца (по данным усредненной ортогональной ЭКГ высокого разрешения) и состояние вегетативной нервной системы у больных с острым инфарктом миокарда.

Материал и методы

В исследование были включены 117 больных с ОИМ с зубцом Q (111 мужчин и 6 женщин) в возрасте 39–73 лет (в среднем (54,9±1,4) года), поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско в первые 12 ч заболевания (в среднем через (3,7±0,4) ч с момента развития ангинозного приступа).

Диагноз ОИМ устанавливали на основании клинических, электрокардиографических и биохимических критериев согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ и Европейского общества кардиологов [32]. Всем больным проводили базисную терапию, включавшую b-адреноблокаторы, нитраты, дезагреганты, антикоагулянты, глюкозо-инсулино-калиево-магниевую смесь. Пропранолол назначали в суточной дозе 40–80 мг, метопролол – по 12,5–100 мг, изосорбида динитрат или нитроглицерин пролонгированного действия – по 60–80 мг, аспирин – по 100–325 мг в сутки (при непереносимости аспирина больным назначали тиенопиридины, в частности – клопидогрель в дозе 75 мг/сут). Терапия гепарином осуществлялась в течение 5–7 сут у 94,9 % больных. Системную тромболитическую терапию стрептокиназой проводили у 51,3 % больных, перкутанную транслюминальную ангиопластику – у 16 %. В порядке последовательного поступления больных в стационар было сформировано три клинических группы. В 1-ю группу вошли 40 больных, которые в дополнение к базисной терапии получали ИАПФ каптоприл (капотен, “Bristol-Mayers-Squibb”, США) в средней суточной дозе (32,7±4,9) мг. Во 2-ю группу вошли 38 больных, которые в дополнение кбазисной терапии получали БРА ирбесартан (апровель, “Sanofi-Syntelabo”, Франция) в средней суточной дозе (85,5±4,9) мг. В 3-ю группу вошли 39 больных, которые получали комбинацию каптоприла и ирбесартана. Средняя суточная доза каптоприла при этом составила (26,1±1,2) мг, ирбесартана – (75,8±4,2) мг.

По исходным клинико-анамнестическим данным и базисной терапии группы больных не различались.

У всех больных в первые 3 сут заболевания изучали динамику формирования зоны поражения миокарда на основании серийного определения активности МВ-фракции сывороточной креатинфосфокиназы (MB-КФК) в периферической венозной крови [1, 23]. Для оценки формирования зоны некроза применяли общепринятые критерии: величину пика активности фермента, время от начала заболевания до достижения пика активности MB-КФК, длительность сохранения гиперферментемии.

Параметры внутрисердечной гемодинамики определяли в первые и на десятые сутки ОИМ с помощью секторального двухмерного эхокардиографа “Toshiba-SSH 40A” (Япония) с вычислением конечно-систолического индекса (КСИ), конечно-диастолического индекса (КДИ) и фракции выброса (ФВ) ЛЖ [19].

Спектральный анализ вариабельности ритма сердца проводили методом быстрого преобразования Фурье. Определяли следующие показатели: Ln(PL) (отображает мощность низкочастотной части спектра колебаний частоты сокращений сердца (ЧСС) – 0,03–0,15 Гц), Ln(PH) (отображает мощность высокочастотной части спектра колебаний ЧСС – 0,15–0,4 Гц), Ln(PT) (отображает мощность общего спектра колебаний ЧСС – 0,03–0,4 Гц) [29]. В комплекс исследования вариабельности ритма сердца (ВРС) входила также оценка динамических изменений описанных выше показателей в ходе пробы с гипервентиляцией [33].

Регистрацию усредненной ортогональной ЭКГ высокого разрешения (ЭКГ ВР) проводили в первые и на десятые сутки ОИМ при помощи системы, состоящей из регистратора “Bioset-6000” (Германия), аналого-цифрового преобразователя и пакета прикладных программ анализа ЭКГ на ЭВМ IBM PC/AT. Временной анализ усредненного комплекса QRS проводили согласно методике M. Simson [26]. Оценивали следующие показатели: длительность фильтрованного комплекса QRS (QRSd), длительность высокочастотной низкоаплитудной (менее 40 мкВ) активности в конце фильтрованного комплекса QRS (LAS), среднеквадратичную амплитуду последних 40 мс (RMS). Дальнейший анализ ЭКГ ВРвключал вычисление в усиленных ортогональных отведениях Х, Y и Z интервалов Q-T, J-T, Ta-Te, Q-Ta, J-Тa и определение расчетных индексов негомогенности реполяризации: QTD, JTD, TaTeD, QTaD, JTaD (как абсолютных величин, так и корригированных по ЧСС с применением формулы Базетта [10]). Окончание зубца Т определялось по методу Лепешкина в модификации McLaughlin (метод “peak slope intercept”, PSI) [21]. Цифровую обработку усиленных сигналов ортогональной ЭКГ осуществляли с помощью специально разработанного программного обеспечения, апробированного ранее1.

Статистический анализ проводили на компьютере IBM PC с использованием программы статистического анализа Microsoft Excel. Для сравнения количественных показателей при нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента, при ненормальном типе распределения – непараметрический критерий Вилкоксона. Качественные показатели анализировали с помощью критерия c2 или точного критерия Фишера (при малых частотах).

Результаты и их обсуждение

На фоне проводимой терапии ИАПФ и БРА при оценке состояния гемодинамики (динамическое измерение артериального давления по Короткову) клинически значимой гипотензии (снижение систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст., эпизодов головокружения) в исследуемых группах не отмечено.

При оценке формирования зоны некроза, по результатам серийного исследования MB-КФК, в исследуемых группах достоверных отличий не выявлено, как уже было опубликовано ранее [4]. Так, показатели максимального значения МВ-КФК и времени достижения пика концентрации фермента в крови не различались, что свидетельствует об исходно сопоставимом поражении миокарда ЛЖ. При анализе времени нормализации активности МВ-КФК между группами сравнения также не выявлено достоверных различий.

При анализе данных эхокардиографии в динамике ОИМ исходные показатели (в первые сутки ОИМ) в исследуемых группах не имели достоверных отличий. На 10-е сутки заболевания выявлены значительно более высокие значения КДИ и КСИ в 1-й группе больных, чем во 2-й группе больных (соответственно (69,6±2,0) и (60,7±1,8) мл/м2; (39,0±1,5) и (32,5±1,4) мл/м2; Р<0,01 для обоих показателей). Также на 10-е сутки наблюдения КСИ был достоверно больше в 1-й группе больных, чем в 3-й группе (соответственно (39,0±1,5) и (33,7±1,4) мл/м2, Р<0,05). Подробное описание этих результатов было опубликовано нами ранее [2, 4].

Кроме того, получены данные о положительном влиянии ирбесартана на процессы РПД полости ЛЖ (о наличии РПД свидетельствовал прирост КДО с первых по десятые сутки ОИМ на 10 % и более) [29]. При применении каптоприла частота развития ранней дилатации ЛЖ составила 32,5 %, тогда как при применении ирбесартана этот показатель составил 13,2 % (Р=0,05) [4]. При комбинированном лечении частота РПД составила 20,5 %, показатель достоверно не отличался от такового в других сравниваемых группах.

При оценке полученных данных ЭКГ ВР обнаружено, что у больных 2-й группы на 10-е сутки наблюдения увеличивалась (по сравнению с таковыми в 1-е сутки) длительность показателя TQRS (соответственно (99,3±1,8) и (102,0±2,0) мс, Р<0,05) и LAS (соответственно (22,2±1,7) и (25,5±2,2) мс, Р<0,05). Это можно объяснить соответственно увеличением длительности и негомогенности процессов деполяризации в связи с наличием большего количества жизнеспособного миокарда [6]. Динамика показателей TQRS и LAS в 1-й и 3-й группах наблюдения достоверных отличий не имела. Показатель RMS не отличался в сравниваемых группах и не изменялся в динамике наблюдения. Частота регистрации поздних потенциалов желудочков как в 1-е так и на 10-е сутки наблюдения достоверно не отличалась во всех группах.

По данным спектрального анализа ВРС у больных всех групп в 1-е сутки ОИМ все показатели, как в покое, так и после пробы с гипервентиляцией, достоверно не отличались. Однако в динамике заболевания при сохраняющемся отсутствии различий в состоянии тонуса отделов вегетативной нервной системы появляются различия в реакции на пробу с гипервентиляцией. Так, на 10-е сутки симпатическая активация (прирост показателя PL) при пробе с гипервентиляцией во 2-й группе больных была ниже (16,3 %), чем в 1-й и 3-й группах больных (соответственно 130,3 и 93,9 %) (рисунок). Известно, что повышение симпатического тонуса является неблагоприятным фактором у больных с ОИМ наряду со снижением общей мощности спектра ВРС [6].

Рисунок. Активация симпатической нервной системы у больных с ОИМ после пробы с гипервентиляцией на 10-е сутки.

При анализе показателей негомогенности реполяризации желудочков сердца достоверные различия в обследуемых группах в 1-е сутки ОИМ отсутствовали. Однако следует отметить, что у больных 2-й группы на 10-е сутки отмечено достоверное увеличение показателей QTD, а также увеличение показателя JTD и JTcD. Эти результаты подтверждают предположение, что БРА увеличивают длительность интервала Q-T не только вследствие негомогенного удлинения процессов деполяризации миокарда, но и процессов реполяризации (таблица). При этом на 10-е сутки отмечено достоверное снижение средних величин параметра TaTеD, характеризующего негомогенность длительности интервала между верхушкой и окончанием зубца Т в ортогональных отведениях, у больных 2-й группы и его корригированного значения, что указывает на положительное влияние ирбесартана на процессы трансмуральной реполяризации миокарда и, таким образом, может снижать риск формирования аритмогенного субстрата по механизму re-entry в ранний период инфаркта миокарда [14].

Таблица Изменения показателей негомогенности реполяризации желудочков сердца в зависимости от лечения у больных с ОИМ

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в 1-е сутки ОИМ; ° – в 1-й группе; D – во 2-й группе (Р<0,05–0,01).

При сопоставлении полученных результатов исследования и электрофизиологических показателей миокарда отмечается следующее. Несмотря на уменьшение частоты регистрации постинфарктной дилатации, у больных 2-й группы отмечали более выраженную динамику показателей ЭКГ ВР. Увеличение параметров негомогенности деполяризации (TQRS и LAS) и реполяризации (QTD и JTD) у больных 2-й группы при отсутствии различий в размерах зоны некроза, по-видимому, можно объяснить наличием в зоне инфаркта участков жизнеспособного миокарда, находящегося в состоянии “оглушения” [12]. По мнению большинства исследователей, увеличение частоты регистрации нарушений ЭКГ ВР и увеличение показателя QTD сопровождается более тяжелым течением ОИМ, более выраженным изменением внутрисердечной гемодинамики и плохим прогнозом дальнейшего течения заболевания [18, 25, 27]. Однако необходимо отметить, что в последнее время в литературе появились работы, доказывающие неоднозначность изменений этих показателей. Так, при проведении фармакологической нагрузки в работе Н. Teragawa и соавторов [30] обнаружено существенное увеличение QTD у тех больных, у которых выявлялось значительное количество резидуально ишемизированного (жизнеспособного) миокарда в зоне инфаркта. В то же время, показатель ТaTeD, более полно характеризующий процессы трансмуральной реполяризации миокарда и отрaжающий преимущественно степень повреждения в миокарде, был достоверно ниже у больных, принимавших ирбесартан, что можно расценить как электрокардиографическое отображение протекторного действия ирбесартана в отношении процессов раннего ремоделирования ЛЖ и отсутствия предпосылок к формированию аритмогенного субстрата в ранний период ОИМ [14]. Снижение рефлекторной активации симпатической нервной системы, отмечавшееся под влиянием БРА ирбесартана, по всей вероятности, обусловлено благоприятным воздействием на нейрогуморальные процессы регуляции ритма сердца на фоне менее частой регистрации дилатации полости ЛЖ и меньшей выраженностисердечной недостаточности [7, 32, 33]. Одним из возможных механизмов снижения рефлекторной симпатической активации может быть влияние БРА на звенья барорефлекса. Кроме того, ирбесартан способен проникать через гематоэнцефалический барьер и угнетать захват норадреналина в пресинаптических ганглиях, уменьшая активность центральных механизмов симпатической активации [20].

Таким образом, сравнительное изучение влияния каптоприла, ирбесартана и их комбинации у больных с ОИМ на ВРС и показатели процессов деполяризации и реполяризации миокарда по данным ЭКГ ВР выявило особенности электрофизиологических эффектов БРА ирбесартана в ранние сроки ОИМ. По сравнению с группами лечения каптоприлом и комбинацией БРА и каптоприла у больных, получавших ирбесартан, наблюдали повышение негомогенности процессов деполяризации и реполяризации в миокарде на фоне улучшения трансмуральной реполяризации. Именно увеличение негомогенности трансмуральной реполяризации лежит в основе развития большинства угрожающих жизни желудочковых тахиаритмий. Полученные нами данные позволяют предположить, что благоприятное влияние БРА ирбесартана на процессы раннего ремоделирования (снижение частоты дилатации полости левого желудочка) и показатели реполяризации миокарда обусловлено его защитным эффектом, направленном на зону, подвергшуюся реперфузии (медикаментозной или спонтанной) [17].

Литература

1. Гватуа Н.А., Александрова Л.А., Кравцов В.Л. и др. Оценка размеров и динамика зоны некроза у больных острым инфарктом миокарда // Кардиология. – 1979. – № 10. – С. 22-26.
2. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Брыль Ж.В. и др. Опыт сочетанного применения ангиотензинпревращающего фермента капотена и блокатора рецепторов ангиотензина II ирбесартана в раннем периоде острого инфаркта миокарда // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 3. – С. 5-8.
3. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Кушнир С.П., Брыль Ж.В. и др. Сравнительная оценка эффективности блокатора рецепторов ангиотензина II ирбесартана и его сочетанного применения с каптоприлом при остром инфаркте миокарда: сопоставимое влияние на размер некроза и процессы раннего ремоделирования сердца // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 2. – С. 11-17.
4. Пархоменко А.Н., Кушнир С.П., Шумаков А.В. и др. Влияние раннего применения каптоприла и ирбесартана на гемодинамические и электрофизиологические показатели сердца у больных с острым инфарктом миокарда // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 5. – С. 9-13.
5. Савельева И.В., Меркулова И.Н., Швилкин А.В. и др. Клиническое значение поздних потенциалов у больных с ишемической болезнью сердца и желудочковыми аритмиями, индуцированными при физической нагрузке // Кардиология. – 1997. – № 5. – С. 3-8.
6. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Зуйков Ю.А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (Часть 1) // Кардиология. – 1997. – № 2. – С. 61-69.
7. Adamian K.G., Chilingarian A.L., Garibgenian A.Z., Asratsatrian A.V. Losartan versus enalapril in alteration of left ventricular remodeling // XXth Congress of the European Society of Cardiology (August 22-26, 1998, Vienna, Austria): Abstr. – P. 2868.
8. AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 821-828.
9. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B., for the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Investigators. The effect of the angiotensin-converting-enzym inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 80-85.
10. Bazett H.C. An analysis of the time-relations of electrocardiograms // Heart. – 1920. – Vol. 7. – P. 353-370.
11. Bigger T., Fleiss J., Steinman R. et al. Frequency-domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction // Circulation. – 1992. – Vol. 85. – P. 164-171.
12. Brooksby P., Segal R. Effects of lozartan and captopril on QT-dispersion in elderly patients with heart failure in the ELITE study // Brit. Heart J. – 1998. – Vol. 4. – P. 98-104.
13. De Kam P.J., Nicolosi G.L., Voors A.A. et al. Prediction of 6 months left ventricular dilatation after myocardial infarction in relation to cardiac morbidity and mortality: Application of a new dilatation model to GISSI-3 data // Eur. Heart J. – 2002. – № 23. – P. 536-542.
14. Fadi G.A., Yan G.X., Antzelevitch Ch., Rosenbaum D.S. Unique topographical distribution of M cells underlies reentrant mechanism of torsade de pointes in the long-QT Syndrome // Circulation. – 2002. – № 105. – P. 1247-1253.
15. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellўinfarto Miocardico. GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. – 1994. – Vol. 343. – P. 18-25.
16. ISIS-4 (Fourth International Study on Infarct Survival) Collaborative group. ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium in 58000 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. – 1995. – Vol. 345. – P. 669-685.
17. Jalowy A., Schulz R., Dorge H. et al. Infarct size reduction by AT1 receptor blockade through a signal cascade of AT2 receptor activation and bradykinin // XXth Congress of the European Society of Cardiology (August 22-26, 1998, Vienna, Austria): Abstr. – P. 2201.
18. Kassotis J., Mongwa M., Reddy C.V. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on QT dispersion post acute myocardial infarction // Pacing Clin. Electrophysiology. – 2003. – № 26. – P. 843-858.
19. King D.L., Jaffe C., Schmiolt В. Left ventricular volume determination by cross sectional cardiac ultrasonography // Radiology. – 1972. – Vol. 104. – P. 201-209.
20. Larochelle P., Flack J., Marbury T. et al. for the Irbesartan Multicenter Investigators. Effects and tolerability of irbesartanversus enalapril in patients with severe hypertension // Amer. J. Cardiology. – 1997. – № 80. – P. 1613-1615.
21. McLaughlin N.B., Campbell R.W., Murray A. Accuracy of four automatic QT measurement techniques in cardiac patients and healthy subjects // Heart. – 1996. – Vol. 76. – P. 422-426.
22. Me R.K., Yusuf S., Rericak P. et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for best ventricular dysfunction (RESOLVD pilot study) // XXth Congress of the European Society of Cardiology (August 22-26, 1998, Vienna, Austria): Abstr. – P. 855.
23. Norris R.M., White H.D., Cross D.B. et al. Non-invasive diagnosis of arterial patency after trombolytic treatment and its relations to prognosis // Brit. Heart J. – 1993. – Vol. 69. – P. 485-491.
24. Pitt B. Evaluation of losartan in the elderly (ELITE) Trial: clinical implications // Eur. Heart J. – 1997. – Vol. 18. – P. 1197-1200.
25. Puljevic D., Smalcelj A., Durakovic Z. et al. Effects of postmyocardial infarction scar size, cardiac function, and severity of coronary artery disease on QT interval dispersion as a risk factor for complex ventricular arrhythmia // PACE. – 1998. – Vol. 21. – P. 1508-1516.
26. Simson M., Euber D., Michelson E. et al. Confirmation of a new technique for detecting slow ventricular activation on the body surface // Amer. J. Cardiology. – 1981. – Vol. 47, № 2. – P. 183.
27. Steimberg J.S., Regan A., Sciacca R.R. et al. Predicting arrhythmic events after acute myocardial infarction using the signal-averaged electrocardiogram // Amer. J. Cardiology. – 1992. – Vol. 69, № 1. – P. 13-18.
28. Sutton M., Scott C.N. A prediction rule for left ventricular dilatation post-MI? // Eur. Heart J. – 2002. – № 23. – P. 509-511.
29. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology // Heart Rate Variability. Standarts of Measurements, Physiological Interpretation, and Clinical Use. // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1043-1065.
30. Teragawa H., Hirao H., Muraoka Y. et al. Relation between QT dispersion and adenosine triphosphate stress thallium-201 single-photon emission computed tomographic imaging for detecting myocardial ischemia and scar // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 83. – P. 1152-1156.
31. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation / F. Van de Werf, D. Ardissino, A. Betriu // Eur. Heart J. – 2003. – № 24. – С. 28-66.
32. Tommasi E., Iacoviello M., Romito R. et al. Comparison of the effect of valsartan and lisinopril on autonomic nervous system activity in chronic heart failure // Amer. Heart J. – 2003. – Vol.  46, № 5. – Р. 17.
33. Van De Borne P., Montano N., Narkiewicz K. et al. Importance of ventilation in modulating interaction between sympathetic drive and cardiovascular variability // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2001. – Vol. 280. – P. 722-729.

Comparative estimation of influence of captopril, irbesartan and their combination on heart rate variability and high-resolution ECG markers of depolarization and repolarization in the patients with acute myocardial infarction

A.N. Parkhomenko, S.P. Kushnir, A.V. Shumakov, O.I. Irkin, Z.V. Bryl

The aim of the research was to study the influence of early administration of angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril, angiotensin II receptor blocker irbesartan or their combination on non-invasive electrophysiological parameters and autonomic tonus in patients with acute myocardial infarction. The results showed that irbesartan is more effective for decrease of the sympathetic nervous system reactivity. Increasing in the registration of the high-resolution ECG and Q-T dispersion disorders in the irbesartan group was associated with improvement of transmural repolarization processes. This is considered to be a marker of presence of the viable myocardium in the necrosis zone in patients treated with irbesartan.