Ключевые слова: гипертензивная нефропатия, b₂-микроглобулинурия, микроальбуминурия, клинико-диагностическое значение

Роль почек в патогенезе и развитии гипертонической болезни (ГБ) продолжает оставаться предметом дискуссии [10, 17]. При этом следует отметить, что изменениям в почках уделяется недостаточно внимания, хотя в настоящее время ГБ занимает второе место среди причин хронической почечной недостаточности (ХПН) [3, 13, 19, 22, 23]. Так, гипертензивный нефросклероз, наиболее частая конечная точка патологического влияния артериальной гипертензии (АГ) на почки, в 10–20 % случаев обусловливает необходимость применения экстракорпоральных методов лечения почечной недостаточности, и за последние годы частота АГ, как причинного фактора ХПН, закономерно увеличивается [11, 13, 14, 23]. Вопросы патогенеза, диагностики и прогноза поражения почек при ГБ остаются малоизученными как с патофизиологической, так и с клинической точки зрения. Не определены факторы риска развития и прогрессирования гипертензивной нефропатии, механизмы формирования и ранние доклинические признаки поражения почек при ГБ. Такие критерии, как протеинурия и повышение уровня креатинина в сыворотке крови, обычно свидетельствуют о выраженном поражении почек, когда уже имеется стадия нефроангиосклероза, и о высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности [6, 9, 10, 16, 24]. У значительной части пациентов с ГБ наблюдается определенный период так называемой скрытой почечной дисфункции, ранними маркерами которой являются микроальбуминурия, изменение скорости клубочковой фильтрации и снижение функционального почечного резерва [6, 10, 11]. При этом следует отметить, что диагностика начальных стадий гипертензивной нефропатии является актуальной проблемой терапии и имеет значение как для своевременной диагностики поражений органов-мишеней у больных с ГБ и прогнозирования риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, так и для разработки рациональной нефропротективной терапевтической стратегии, что позволит предупредить формирование и прогрессирование нефроангиосклероза.

Большинство авторов в патогенезе развития гипертензивной нефропатии, в том числе таких ее симптомов, как изменение скорости клубочковой фильтрации и микроальбуминурии, ведущую роль отводят капиллярно-гломерулярным нарушениям, а нарушения функции тубулярного аппарата и перестройки в интерстициальной ткани почек считают вторичными [2, 9, 11]. Наряду с этим имеются очевидные сведения, указывающие на раннее вовлечение канальцев в патологический процесс при ГБ [1, 4, 7, 12]. Необходимо подчеркнуть, что работы, в которых оцениваются маркеры поражения почек при ГБ, как правило, традиционно посвящены такому высокоинформативному показателю, как микроальбуминурия, хотя данных об изменениях экскреции b₂-микроглобулина с мочой при этой патологии недостаточно, а полученные результаты порой противоречивы [2, 4–9]. В доступной нам литературе недостаточно отражена динамика уровня b₂-микроглобулинурии при ГБ, нечетко сформулированы основные патогенетические механизмы избыточной экскреции b₂-микроглобулина с мочой у больных с ГБ, до конца не изучено клинико-диагностическое значение изменения показателя b₂-микроглобулинурии у этой категории пациентов. Все это обусловливает целесообразность проведения настоящего исследования.

Цель исследования – изучение клинико-диагностического значения показателя b₂-микроглобулинурии в качестве маркера поражения почек при гипертонической болезни.

Материал и методы

Обследовано 105 больных с ГБ I–II стадии с АГ 1–3-й степени – 54 мужчины и 51 женщина в возрасте в среднем (49,32±1,57) года без клинически значимой сопутствующей патологии. В исследование не включали пациентов с нарушением структурно-функционального состояния почек вследствие сопутствующих заболеваний, с патологическими отклонениями в общем анализе мочи, с симптоматическим характером гипертензии, уровнем креатинина в крови более 130 мкмоль/л. 1-ю степень АГ определяли у 36 больных, 2-ю – у 43 и 3-ю – у 26 обследованных. В зависимости от стадии заболевания пациенты распределялись следующим образом: I стадию выявляли у 49 больных, II – у 56. В качестве группы контроля обследовано 37 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с больными с ГБ. Все обследованные выразили согласие на участие в проведении исследования.

Определяли уровень экскреции альбумина и b₂-микроглобулина с мочой иммуноферментным методом, используя реактивы фирмы “Orgentec” (Германия). Нормальной считали экскрецию b₂-микроглобулина с суточной мочой менее 0,35 мг/сут (показатель, рассчитанный как М+2s, где М – выборочное среднее значение b₂-микроглобулинурии группы практически здоровых лиц; s – выборочное стандартное отклонение этой группы). Наличие нефропатии при ГБ диагностировали согласно оригинальной запатентованной методике1. Микроальбуминурию диагностировали при уровне экскреции альбумина с мочой 30–300 мг/сут [6, 9, 21].

Исследуемые величины представлены в виде: выборочное среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения. Наличие и выраженность статистически значимых различий между показателями оценивали путем проведения дисперсионного анализа по однофакторной схеме с последующим сравнением групп по Sheffe. Нулевую гипотезу о равенстве математических ожиданий по слоям выборки отвергали в случае, если отношение организованной дисперсии к остаточной превышало критическое значение критерия Фишера (Fкр.) при соответствующем числе степеней свободы с уровнем значимости менее 0,05. Для оценки удельного значения влияния фактора, лежащего в основе группировки, среди совокупности других факторов, воздействующих на результативный признак, проводили расчет коэффициента детерминации (h2). Для оценки наличия, направленности и степени взаимосвязи между парами независимых признаков использовали коэффициент корреляции Пирсона (r), статистически незначимые коэффициенты не приводили. Для построения функциональной зависимости между независимыми переменными, выраженными в числовой шкале, использовали процедуру регрессионного анализа. Все статистические процедуры проводили с использованием пакетов прикладных программ Statistica® for Windows 6.0 (StatSoft Inc.).

Результаты и их обсуждение

Как свидетельствует анализ полученных результатов, в целом по группе больных с ГБ уровень экскреции b₂-микроглобулина с суточной мочой достоверно, более чем в 2 раза, превышал таковой у лиц контрольной группы (соответственно (0,356±0,018) и (0,164±0,014) мг/сут), причем было установлено статистически значимое изменение уровня экскреции b₂-микроглобулина с суточной мочой по мере увеличения степени тяжести АГ. Так, у пациентов с АГ 3-й степени средний уровень b₂-микроглобулинурии достоверно превышал таковой у практически здоровых в 2,8 раза, составляя (0,466±0,041) мг/сут, а также был статистически значимо выше, чем у пациентов с АГ 1-й и 2-й степени, – соответственно на 65,97 и 32,12 %. Уровень b₂-микроглобулинурии у больных с АГ 2-й степени составил (0,352±0,021) мг/сут, что на 25,62 % выше, чем у пациентов с АГ 1-й степени. В то же время даже при АГ 1-й степени рассматриваемый показатель достоверно превышал на 71,06 % таковой у лиц группы контроля.

При анализе уровня b₂-микроглобулинурии в зависимости от стадии ГБ были получены следующие данные: у больных с ГБ I стадии этот показатель составил в среднем (0,226±0,013) мг/сут, что на 37,81 % больше, чем у лиц группы контроля, и на 51,81 % ниже по сравнению с пациентами, имеющими клинические признаки поражения органов-мишеней ((0,469±0,02) мг/сут). Необходимо отметить, что у больных с ГБ II стадии уровень b₂-микроглобулинурии достоверно, на 107,52 %, превышал таковой у лиц группы контроля.

Проведенный дисперсионный анализ по однофакторной схеме позволил установить довольно сильное влияние такого фактора, как стадия заболевания (являющегося признаком формирования групп больных), среди совокупности факторов, воздействующих на результативный признак – b₂-микроглобулинурию: h2=0,43 (F=76,71; Fкр.=3,93; Р<0,001). Это позволяет объективно утверждать, что около 42,68 % общей вариации исследуемого признака (b₂-микроглобулинурии) определяется стадией ГБ. Несколько меньшим влиянием обладал другой показатель, избранный в качестве группирующего признака, – степень АГ (F=8,49; Fкр.=3,089; Р=0,0039). Так, рассчитанное для указанного фактора значение эмпирического коэффициента детерминации составило 0,14. Это свидетельствует о том, что около 14,27 % общей дисперсии b₂-микроглобулинурии объясняется изменением именно тяжести АГ, что меньше аналогичных значений для стадии ГБ.

Особого внимания заслуживают полученные нами данные при оценке частоты выявления повышенной экскреции b₂-микроглобулина с мочой у больных с ГБ. В среднем в группе пациентов с ГБ рассматриваемый показатель составил 38,09 %. Повышенную концентрацию b₂-микроглобулина в суточной моче наблюдали у 11 (30,53 %) больных с АГ 1-й степени, причем по мере утяжеления степени АГ показатель выявляемости b₂-микроглобулинурии пропорционально увеличивался, составляя у пациентов с АГ 2-й и 3-й степени соответственно 37,21 и 48,15 %.

Для выявления и оценки степени взаимосвязи между исследуемыми показателями системной гемодинамики и уровнем b₂-микроглобулинурии и микроальбуминурии нами был проведен корреляционный анализ. Отмечена сильная позитивная корреляционная взаимосвязь между показателями систолического и диастолического артериального давления (АД), с одной стороны, и величиной b₂-микроглобулинурии – с другой. Так коэффициент корреляции для пары “систолическое АД–уровень b₂-микроглобулинурии” составил 0,55, для “диастолическое АД–уровень b₂-микроглобулинурии” – 0,39. Связь между величиной среднего АД и показателем экскреции b₂-микроглобулина с мочой оказалась также достоверной, но менее тесной (r=0,46; Р<0,05). С целью оценки характера взаимосвязи между показателями, отражающими функциональное состояние почек, и построения функциональной зависимости между изучаемыми переменными нами был проведен регрессионный анализ, в ходе которого в качестве независимого аргумента рассматривали уровень экскреции альбумина с мочой, как показатель, адекватно отражающий процесс поражения почек у больных с ГБ [8, 9, 12], а в качестве зависимой переменной – уровень b₂-микроглобулинурии. Оказалось, что полученное соотношение между переменными с достаточной степенью точности и адекватности аппроксимировалось моделью простой линейной регрессии:

где Y – уровень альбуминурии, Х – уровень b₂-микроглобулинурии.

Таким образом, продемонстрированная нами статистически значимая прямо пропорциональная тесная взаимосвязь между уровнем b₂-микроглобулинурии и экскрецией альбумина с суточной мочой у больных с ГБ позволяет использовать показатель b₂-микроглобулинурии в качестве маркера поражения почек при ГБ.

Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей, в том числе М.Ю.  Вильчинской и соавторов, которые отмечали статистически значимое повышение уровня экскреции b₂-микроглобулина у больных с АГ и низкой активностью ренина плазмы по сравнению с пациентами, у которых активность ренина в плазме была в норме [5]. В.А. Бетехтина и соавторы методом лазерной нефелометрии оценивали динамику уропротеинов на фоне терапии различными антигипертензивными препаратами у больных с мягкой и умеренной АГ [4]. Получены данные о достаточной информативности уровня b₂-микроглобулинурии, который наряду с экскрецией других микропротеинов, позволяет не только оценить функциональное состояние почек, но и осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии, уточнять прогноз заболевания. В то же время Е. Евсиков и соавторы при обследовании около 3 тыс. больных с АГ различной степени тяжести выявили более чем у 30 % повышенный уровень экскреции b₂-микроглобулина с мочой, объясняя это гипердиагностикой ГБ и связывая полученные данные с наличием у этой группы пациентов первичного поражения почек с симптоматической АГ [8]. Г.Г. Арабидзе и соавторы не обнаружили достоверных различий в уровне экскреции b₂-микроглобулина с мочой у больных с ГБ по сравнению с пациентами с ренопаренхиматозной АГ, у которых зафиксировано статистически значимое повышение уровня b₂-микроглобулинурии, что позволяет, по мнению авторов, использовать данный показатель в качестве дифференциально-диагностического критерия между вышеуказанными нозологиями [2]. На повышенный уровень экскреции b₂-микроглобулина с мочой при ГБ, значительно превышающий соответствующий показатель у практически здоровых лиц, указывают в своих работах Ю.И. Гринштейн и В.В. Шабалин, оценивая динамику данного показателя в зависимости от функционального состояния почек [7]. L. Ruilope и соавторыотмечают наличие гипер-b₂-микроглобулинурии у пациентов с ГБ, не уточняя возможные механизмы повышенной экскреции этого низкомолекулярного белка и его связи со степенью АГ, стадией заболевания [20]. Повышенный уровень мочевой экскреции маркеров повреждений канальцевого эпителия при ГБ (b₂-микроглобулина и лизосомального фермента N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы) отмечали в своих работах И.И. Андрушко и соавторы, подчеркивая, что повышенная экскреция указанных микропротеинов является достаточно ранним предиктором прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [1]. По данным P.A. Abraham и соавторов, больные с мягкой АГ имели повышенный уровень экскреции N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы (маркер тубулярных дисфункций), при этом наблюдали статистически значимую взаимосвязь данного показателя с возрастом пациентов, уровнем экскреции натрия с мочой и уровнем глюкозы крови (натощак). В то же время взаимосвязь показателя N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы, уровня систолического АД и индекса массы миокарда левого желудочка лишь приближалась к статистически значимой (Р=0,059) [12].

Для установления диагностической ценности b₂-микроглобулинурии в качестве маркера гипертензивной нефропатии у больных с ГБ мы определяли такие метрологические показатели, как чувствительность, специфичность, положительную и отрицательную предсказательную значимость. В качестве эталонного метода использовали уровень микроальбуминурии, как традиционного и общепринятого лабораторного маркера нарушения функционального состояния почек. На основании сравнения уровня альбумина и b₂-микроглобулина в суточной моче определяли необходимые для расчета метрологических показателей исходные данные: число истинно позитивных результатов (количество больных с ГБ и гипертензивной нефропатией, диагностированной и эталонным, и тестируемым методом); число истинно негативных результатов (количество пациентов без гипертензивного поражения почек по данным как эталонного, так и тестируемого метода); число ложнопозитивных результатов (количество больных с ГБ и гипертензивной нефропатией, выявленных тестируемым методом, у обследуемых без поражения почек согласно эталонному методу) и число ложнонегативных результатов (количество случаев отсутствия почечной дисфункции по данным тестируемого метода у больных с установленной гипертензивной нефропатией эталонным методом). Метод диагностики гипертензивной нефропатии у больных с ГБ по уровню экскреции b₂-микроглобулина с суточной мочой (выше 0,35 мг/сут) обладает достаточно высокой чувствительностью (70,69 %), специфичностью (95,74 %), положительной и отрицательной предсказательной значимостью (соответственно 95,35 и 72,58 %).

По данным литературы, повышенная экскреция b₂-микроглобулина может осуществляться путем реализации ряда механизмов, среди которых: избыточная фильтрация b₂-микроглобулина через клубочковый фильтр, превышающая порог реабсорбции эпителием проксимальных канальцев; нарушение функционального состояния тубулярного аппарата почек, обусловленное генерализованным изменением интраренальной гемодинамики, кровотока в околоканальцевых капиллярах и тонуса эфферентных артериол; нефротоксический эффект “профильтрованного” альбумина на тубулоинтерстициальную ткань с последующим формированием фиброза и т. д. [4, 10, 12, 15, 18, 23]. Вышеперечисленные механизмы формируют патогенетические предпосылки развития канальцевых дисфункций и последующего интерстициального склероза, что, наряду с повреждением и повышением проницаемости гломерулярного фильтра нефронов, определяет поражение почек как органа-мишени у больных с ГБ в процессе формирования гипертензивной нефропатии.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что метод определения экскреции b₂-микроглобулина в качестве маркера гипертензивной нефропатии обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Определение уровня b₂-микроглобулинурии, наряду с оценкой экскреции альбумина с мочой, позволяет комплексно охарактеризовать не только выраженность нарушения проницаемости гломерулярного фильтра, но и дисфункцию тубулярного аппарата, что предоставит возможность оценить степень вовлечения почек в патологический процесс на доклиническом этапе.

Изучение влияния различных групп антигипертензивных препаратов на динамику b₂-микроглобулинурии у больных с ГБ позволит оценить органопротекторный эффект терапии, а мониторирование экскреции b₂-микроглобулина с мочой на фоне лечения может служить критерием эффективности проводимой терапии, что является перспективной целью будущих исследований.

Выводы

1. Показатель повышенной экскреции b₂-микроглобулина с мочой может быть использован в качестве адекватного маркера гипертензивной нефропатии, как обладающий высокой чувствительностью, специфичностью, положительной и отрицательной предсказательной значимостью.
2. У больных с гипертонической болезнью формируется гипертензивная нефропатия, которая характеризуется статистически значимой избыточной экскрецией b₂-микроглобулина с суточной мочой по сравнению с таковой у практически здоровых лиц.
3. У пациентов с гипертонической болезнью по мере увеличения тяжести артериальной гипертензии и наличия поражений органов-мишеней наблюдается прогрессивное увеличение уровня b₂-микроглобулинурии, что свидетельствует о более значимых нарушениях функционального состояния почек.
4. По данным корреляционного анализа установлена статистически значимая прямая связь уровня b₂-микроглобулинурии с тяжестью артериальной гипертензии и, согласно полученной регрессионной модели, с величиной экскретируемого с мочой альбумина.

1. Андрушко І.І., Сєркова В.К., Пентюк О.О. Мікропротеїнурія як маркер розвитку та прогресування гіпертонічної хвороби // Матеріали регіональної науково-практичної конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування”. – Івано-Франківськ, 2003. – 43 c.
2. Арабидзе Г.Г., Соколова Р.И., Титов В.Н. и др. Диагностика гипертонической болезни (исследование биоптатов почек и микроальбуминурии) // Терапевт. архив. – 1989. – Т. 61, № 9. – С. 8-12.
3. Белоусов Ю.Б. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии // Терапевт. архив. – 1997. – № 4. – С. 12-15.
4. Бехетина В.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Раков С.С. Сравнительная оценка нефропротективного действия гипотензивных средств у больных артериальной гипертонией // Рос. кардиол. журн. – 1999. – № 2. – С. 8-13.
5. Вильчинская М.Ю., Жарова Е.А., Насонов Е.Л. и др. Соотношение показателей гуморального иммунитета и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных гипертонической болезнью // Терапевт. архив. – 1991. – Т. 63, № 4. – С. 54-57.
6. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. – М.: Медицина, 1997. – 400 c.
7. Гринштейн Ю.И., Шабалин В.В. К вопросу об использовании показателя суточной экскреции b₂-микроглобулина с мочой для оценки функционального состояния почек у больных эссенциальной гипертонией // Сборник докладов III Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам фармакотерапии (кардиология). – Красноярск, 1998. – С. 53-56.
8. Евсиков Е.М., Люсов В.А., Байкова О.А. и др. Природа эссенциальной гипертензии // Рос. кардиол. журн. – 2000. – № 5. – С. 4-12.
9. Нанчикеева М.Л., Конечная Е.Я., Буланов М.Н. и др. Возможности ранней диагностики поражения почек у больных гипертонической болезнью // Терапевт. архив. – 2004. – № 9. – С. 29-34.
10. Поливода С.Н., Колесник Ю.М., Черепок А.А. Поражение органов-мишеней при гипертонической болезни: практическое руководство. – К.: Четверта хвиля, 2005. – 800 с.
11. Преображенский Д.В., Сидоренко В.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении поражений почек различной этиологии // Рос. мед. журнал. – 1998. – № 24, Т. 6. – С. 1533-1540.
12. Abraham P.A. et al. Urinary albumin and N-Acetyl-Beta-D-Glucosaminidase excretions in mild hypertension // Amer. J. Hypertension. – 1994. – Vol. 7. – P. 965-974.
13. Brunner F.P., Selwood N.H. on behalf of the EDTA Registration Committee. Profile of patients on RRT in Europe and death rates due to major causes of death groups // Kidney Int. – 1992. – Vol. 42. – P. 4-15.
14. Caetano E.P., Zatz R.Т, Praxedes J.N. The clinical diagnosis of hypertensive nephrosclerosis – how reliable is it? // Nephrol. Dial. Transplant. – 1999. – Vol. 14. – P. 288-290.
15. Clorius J. H., Schottler T., Haufe S. et al. Afferent-efferent vessel dysfunction appears to be a specific characteristic of a large subset of patient with essential hypertension // Amer. J. Hypertension. – 2000. – Vol. 13, № 4. – P. 332-339.
16. Henry R.M., Kostense P.J., Bos G. et al. Mild renal insufficiency is associated with increased cardiovascular mortality: The Hoorn Study // Kidney Int. – 2002. – Vol. 62, № 4. – P. 1402-1407.
17. Leeuw P.W., Birkenhager W.H. Renal involvement in essential hypertension and treatment effects // Neth. J. Med. – 1995. – Vol. 47. – P. 199-204.
18. Pinto-Sietsma S.J., Janssen W.M., Hillege H.L. et al. Urinary albumin excretion is associated with renal function abnormalities in a nondiabetic population // J. Amer. Soc. Nephrology. – 2000. – Vol. 11, №10. – P. 1882-1888.
19. Ruilope L.M., Alcazar J.M., Rodicio J.L. Renal consequences of arterial hypertension // J. Hypertension. – 1992. – Vol. 10. – P. 85-90.
20. Ruilope L.M., Rodicio J.L. Renal surrogation in essential hypertension // Clin. Exp. Hypertension. – 1999. – Vol. 21, № 5. – P. 609-614.
21. Sumpio B.E, Hayslett J.P. Renal handling of proteins in normal and diseased states // Q. J. Med. 1985. – Vol. 57. – P. 611-635.
22. United States Renal Data System annual data report: Incidence and prevalence of ESRD // Amer. J. Kidney Dis. – 1996. – Vol. 28 (Suppl. 2). – P. 34-47.
23. Valderrabano F., Gomez-Campdera F., Jones E. Hypertension as cause of end-stage renal disease: lessons from international registries // Kidney Int. Suppl. – 1998. – Vol. 68. – P. 60-66.
24. Whelton P.K., Perneges T.V., Brancati F.L., Klag M.J. Epidemiology and prevention of blood pressure related renal disease // J. Hypertension. – 1992. – Vol. 10. – P. 77-84.

S.N. Polyvoda, A.A. Cherepok, R.L. Kulinich

The aim of the present study was to determine the prevalence of increased urinary b₂-microglobulin excretion in essential hypertension and to establish clinical and diagnostic significance of b₂-microglobulinuria as a marker of renal damage at hypertension. The level of b₂-microglobulinuria was measured in a group of 105 patients with essential hypertension (54 men, 51 women; mean age (49,32±1,57) ys) and in 30 normal subjects (control group). Subjects with clinically significant accompanying pathology were carefully excluded during the patient’s selection. The urinary albumin and b₂-microglobulin excretion were determined by immune-enzyme assay. The b₂-microglobulinuria value in hypertensive patients was statistically different from that observed in normal controls ((0,356±0,018) vs. (0,164±0,014) mg daily). b₂-microglobulinuria value in hypertensive patients depended on degree of elevation of blood pressure (F=8,49; P=0,0039) and stage of essential hypertension (F=76,71; P<0,001). Correlation analysis revealed the relationship between b₂-microglobulinuria and systolic, diastolic and mean arterial pressure (r=0,55; 0,36; 0,47; P<0,05, correspondingly). Regression analyses demonstrated that the relationship between the urinary albumin and b₂-microglobulin excretion is statistically significantly approximated by model of linear regression (R=0,628; F=67,13; P<0,001). We conclude that the increased urinary b₂-microglobulin excretion in hypertensive patients is a significant marker of the nephropathy in patients with essential hypertension.