Сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) с артериальной гипертензией (АГ) является наиболее типичным в практике врача-кардиолога. При вышеуказанной сочетанной патологии значительно повышен риск возникновения дисфункции левого желудочка (ЛЖ) – сначала нередко бессимптомной, а затем и клинически явной, сопряженной с неудовлетворительным прогнозом выживания таких пациентов [8]. В последние годы в список медикаментозных средств стандартной терапии, официально рекомендованных для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и систолической дисфункцией ЛЖ, вошли b-адреноблокаторы (b-АБ), в том числе селективные ІІ поколения – бисопролол и метопролол [6, 7].

Необходимо отметить, что в течение 80–90-х годов прошлого века селективные b-АБ без внутренней симпатомиметической активности постепенно вытеснили неселективные b-АБ І поколения (главным образом пропранолол) с передовых позиций в лечении ИБС и АГ. Несмотря на принадлежность к одному и тому же, так называемому второму, поколению b-антагонистов, отдельные представители данной подгруппы характеризуются определенными различиями клинико-гемодинамического действия, связанными с особенностями их фармакологических свойств, такими как липо- или гидрофильность, скорость элиминации, выраженность (коэффициент) b1-селективности [5]. Принимая во внимание весьма ограниченное количество клинико-фармакологических исследований, посвященных прямому сравнению эффективности и безопасности различных селективных b-АБ ІІ поколения при ИБС и АГ, в том числе осложненных дисфункцией ЛЖ, целью нашего исследования было сравнение антиишемического и антигипертензивного влияния на некоторые эхокардиографические параметры ЛЖ трех наиболее актуальных представителей данной группы препаратов – метопролола, бисопролола и бетаксолола у пациентов с указанной патологией. Если антиангинальное и антигипертензивное действие каждого из этих трех b-АБ доказано, то, в отличие от бисопролола и метопролола, характер влияния бетаксолола на показатели структурно-функционального состояния ЛЖ у пациентов с ИБС, сочетающейся с АГ и систолической дисфункцией ЛЖ, был исследован мало.

Принимая во внимание полученные в клинике данные об улучшении исходно сниженной фракции выброса (ФВ) ЛЖ под влиянием длительного приема бетаксолола [3], а также принадлежность к тому же подклассу b-АБ, что и бисопролол и метопролол, была сформулирована рабочая гипотеза настоящего исследования. Последняя состояла в том, что бетаксолол, как минимум, не уступает метопрололу и бисопрололу как по выраженности антиишемического и антигипертензивного действия, так и по выраженности нормализующего влияния на эхокардиографические показатели систолической функции и ремоделирования ЛЖ у пациентов с ИБС в сочетании с АГ и минимальными или умеренно выраженными клиническими проявлениями ХСН (І–ІІ классы по NYHA).

Материал и методы

В исследование ЛОКУС-ЛЖ включено 90 больных в возрасте до 80 лет с ИБС, сопутствующей АГ и эхокардиографически документированной систолической дисфункцией ЛЖ.

Основными критериями включения были: 1) наличие стенокардии и эпизодов депрессии сегмента ST по ишемическому типу при холтеровском мониторировании ЭКГ; 2) диагностированная, в соответствии с общепринятыми критериями, АГ; 3) величина ФВ ЛЖ, измеренной с использованием двухмерной эхокардиографии (по методу Симпсона), не более 45 % и не менее 31 %; 4) наличие в структуре поддерживающего лечения ингибитора АПФ, принимаемого не менее чем в течение 1 мес.

В исследование не включали пациентов старше 80 лет с величиной ФВ менее 31 и более 45 %, острыми формами ИБС, тяжелой АГ (систолическое (САД) артериальное давление (АД) 180 мм рт. ст. и выше, диастолическое (ДАД) АД – 110 мм рт. ст. и выше), III и IV ФК по NYHA, отечным синдромом, пороками и воспалительными заболеваниями сердца, кардиомиопатиями, исходной частотой сокращений сердца (ЧСС) меньше 60 в 1 мин, дисфункцией синусового узла, синоатриальными блокадами, атриовентрикулярной блокадой II и III степени, САД 90 мм рт. ст. и меньше, гиперкалиемией (уровень К+ в плазме выше 5,4 ммоль), уровнем креатинина в плазме выше 250 мкмоль/л, беременностью, АГ эндокринного происхождения, декомпенсированным сахарным диабетом, бронхиальной астмой, клинико-аускультативными признаками бронхообструктивного синдрома, инфекционными, онкологическими и психическими заболеваниями, а также лиц, злоупотребляющих алкоголем, принимающих антагонисты Са2+, a-адреноблокаторы либо другие b-АБ.

Критериями исключения в ходе исследования были: развитие нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда; развитие побочных эффектов изучаемых b-АБ, потребовавших их отмены; отказ пациента от дальнейшего наблюдения.

Все пациенты, включенные в исследование, методом случайного выбора были разделены на три равночисленные группы по 30 лиц каждая, им назначали соответственно, бетаксолол (локрен, “Sanоfi-Aventis”, Франция), бисопролол (кoнкoр, “Merck”, Германия) и метопролол (эгилок, “Egis”, Венгрия).

Принятая в исследовании схема титрования препаратов представлена в табл. 1; общая продолжительность наблюдения составила 12 нед.

Таблица 1 Схема титрования b-адреноблокаторов в исследовании ЛОКУС-ЛЖ

24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование АД и эхокардиографическое исследование левых отделов сердца проводили по соответствующим стандартным методикам [1, 2, 4] до назначения b-АБ и через 12 нед терапии.

Расчеты проводили при помощи электронных таблиц Excel 2000, Statistica for Windows v.6.0, StatSoft, USA (разделы Descriptive Statistic, Nonparametric Statistic).

Для определения вида распределения использовали критерии Лиллиефорса и Шапиро-Уилко. Для описания выборочного нормального распределения количественных признаков использовали среднее значение признака (М) и ошибку среднего (m). Проверку гипотез о расхождении в группах показателей с нормальным распределением значений проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Различия показателей считали достоверными при Р<0,05.

Для описания признака, отличающегося от нормального, использовали медиану и интерквартильный размах. Проверку гипотез о различиях показателей с ненормальным распределением значений между двумя связанными группами проводили при помощи непараметрического критерия Вилкоксона и критерия знаков, между двумя несвязанными группами – при помощи непараметрического критерия Манна–Уитни. Различия считали достоверными при Р<0,05.

Отличия номинативных показателей в группах изучали при помощи построения таблиц сопряженности и определения двустороннего критерия Фишера. Отличия были достоверными при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Пациенты всех групп были сопоставимы по основным клинико-демографическим, исходным гемодинамическим показателям и структуре сопутствующей фармакотерапии, за исключением несколько меньшего количества лиц, принимавших нитраты, в группе бетаксолола (табл. 2).

Таблица 2 Основные клинико-демографические показатели и структура сопутствующей фармакотерапии в исследовании ЛОКУС-ЛЖ

Средние поддерживающие дозы препаратов составили для бетаксолола – (18,7±0,6) мг, бисопролола – (9,7±0,3) мг, метопролола – (146,5±2,4) мг, которые во всех трех группах приближались к целевым (см. табл. 1). Пациентов, прошедших как исходное, так и контрольное исследование, было 89, чтосредний, максимальный и минимальный уровни как САД, так и ДАД (табл. 3). Отчетливое редуцирующее влияние всех трех препаратов на среднесуточную, максимальную и минимальную за сутки величину ЧСС наблюдали по данным 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ. При этом достоверное снижение общей длительности зарегистрированных за сутки эпизодов ишемии наблюдали в группах бетаксолола и метопролола, в то время как в группе бисопролола аналогичная тенденция не была статистически значимой (табл. 4). При использовании всех исследуемых b-АБ наблюдали достоверное снижение суммарной суточной эктопической активности желудочков. У пациентов, принимавших бетаксолол, при наибольших исходных значениях данного показателя его снижение на фоне лечения также было наиболее выраженным (почти в 3 раза по сравнению с 1,3 в группе метопролола и 2,2 в группе бисопролола).

Таблица 3 Показатели суточного мониторирования артериального давления у пациентов с ИБС, АГ и дисфункцией ЛЖ

 
Таблица 4 Показатели 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов с ИБС, АГ и дисфункцией ЛЖ

По данным эхокардиографического исследования, во всех группах через 12 нед наблюдения отметили достоверное возрастание ФВ ЛЖ (табл. 5). Наряду с этим, в отличие от групп пациентов, принимавших бетаксолол и бисопролол, в группе метопролола не отмечали уменьшения дилатации ЛЖ, а снижение индекса КСО (являющегося наиболее чувствительным маркером систолической дисфункции ЛЖ) было наименьшим – на 8,5 % по сравнению с 12,1 % в группе бисопролола и 16,4 % в группе бетаксолола.

Таблица 5 Показатели эхокардиографии в группах обследованных пациентов с ИБС, АГ и дисфункцией ЛЖ

Примечание. КДО – конечно-диастолический объем; КСО – конечно-систолический объем.

В течение исследования было зарегистрировано всего 13 нежелательных побочных явлений, что свидетельствует о хорошей, в целом, переносимости лечения изучавшимися селективными b-АБ. По сравнению с бетаксололом (2 случая) и бисопрололом (3 случая), метопролол характеризовался наибольшим (8) количеством побочных явлений, включая один случай бронхоспазма и один – транзиторного нарушения мозгового кровообращения.

Результаты проведенного исследования позволяют говорить о сопоставимости, в целом, благоприятного влияния на гемодинамические показатели (ЧСС, САД и ДАД, ФВ ЛЖ и электрокардиографические проявления ишемии миокарда) трех наиболее актуальных в настоящее время селективных b-АБ – бетаксолола, бисопролола и метопролола – у пациентов с ИБС и АГ, осложненных систолической дисфункцией ЛЖ. Несколько неожиданным представляется отсутствие статистической достоверности в снижении суммарной суточной продолжительности ишемии на фоне приема бисопролола в отличие от бетаксолола и метопролола. Необходимо отметить также наиболее отчетливо выраженное снижение суточной эктопической желудочковой активности у пациентов, принимавших бетаксолол, у которых эти показатели до лечения были самыми высокими (см. табл. 4).

Наиболее интересным результатом выполненного исследования представляется тот факт, что благоприятное влияние бетаксолола на систолическую функцию и ремоделирование (дилатацию) ЛЖ оказалось у обследованных пациентов сопоставимым с таковым на фоне приема бисопролола – препарата, показания к применению которого у пациентов с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ официально подтверждены в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов [7]. Способность бетаксолола улучшать систолическую функцию и показатели ремоделирования ЛЖ у пациентов с ХСН ІІ–ІІІ ФК по NYHA ранее продемонстрирована в европейском многоцентровом исследовании BETACAR (2003) [3]. Полученные нами данные показывают, что продолжительное применение бетаксолола у пациентов с ИБС, АГ и умеренно выраженной систолической дисфункцией ЛЖ оказывает достоверный антиишемический, антигипертензивный и антиаритмический эффекты, является не только безопасным с позиций его влияния на систолическую функцию ЛЖ, но и способствует улучшению последней. Полученные нами результаты, как и данные более масштабного исследования BETACAR, также могут свидетельствовать в пользу обоснованности планирования в будущем мультицентрового испытания влияния бетаксолола на выживаемость, частоту возникновения сердечно-сосудистых событий и госпитализируемость пациентов с клинически манифестированной ХСН – по крайней мере, ишемической этиологии.

В проведенном нами исследовании прием метопролола тартрата, в отличие от двух других b-АБ, не сопровождался уменьшением дилатации ЛЖ. Наряду с этим, лечение метопрололом чаще сопровождалось побочными явлениями, что можно предположительно связать с его меньшей b1-селективностью. Здесь уместно напомнить, что в последних (2005) рекомендациях Европейского общества кардиологов метопролол-тартрат исключен из числа b-АБ, применяемых для лечения ХСН [7].

Результаты проведенного сравнительного исследования селективных b-АБ позволяют рекомендовать бетаксолол в качестве антиишемического и антигипертензивного средства в лечении пациентов с ИБС, АГ и сопутствующей бессимптомной или клинически умеренно выраженной систолической дисфункцией ЛЖ.

Литература

1. Сіренко Ю.М., Радченко Г.Д., Граніч В.М. та ін. Значення добового моніторування артеріального тиску для діагностики і лікування артеріальної гіпертензії. – К., 2002. – 26 с.
2. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. –М., 1993. – 347 с.
3. Coletta A.P., Cleland J.G.F., Freemantle N.F., Clark A.L. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting: SHAPE, BRING-UP 2, VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO and meta-analysis of cardiac resynchronisation therapy // Eur. J. Heart Failure. – 2004. – Vol. 6. – P. 673-676.
4. Crawford M.H., Bernstein S.J., Deedwania P.C. et al. ACC/AHA guidelines for ambulatory electrocardiograhy: a report of the American College of Cardiology American Heart Assotiation Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the Guidelines for Ambulatory Electrocardiography) // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 34. – P. 912-948.
5. Lopez-Sendon J., (Chairpers on) Swedberg K., Mc Murray J. et al. Expert consensus document of b-adrenergic receptor blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 341-1362.
6. Remme W.J., Swedberg K. Guidelines for of the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527-1560.
7. Swedberg K. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heаrt failure: executive summary (update 2005) // Eur. Heart Failure J. – 2005. – Vol. 26. – P. 1115-1140.
8. Young J.B. The proqnosis of heart failure // Heart Failure / Ed. D.L. Mann. – Philadelphia: Elsvier Inc., 2004. – Р. 489-505.

1. Отдел сердечной недостаточности Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины: доктор мед. наук проф. Л.Г. Воронков (координатор исследования), Е.Л. Филатова.
2. Кафедра госпитальной терапии № 1 Запорожского государственного медицинского университета: доктор мед. наук проф. В.А. Визир, доктор мед. наук проф. А.Е. Березин.
3. Отдел атеросклероза и ишемической болезни сердца Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины: доктор мед. наук проф. В.И. Волков, канд. мед. наук В.И. Строна.
4. Кафедра терапии факультета последипломного образования Донецкого государственного медицинского университета доктор мед. наук проф. А.И. Дядык, доктор мед. наук проф. А.Э. Багрий, И.И. Вишнивецкий, А.В. Онищенко, Л.С. Холопов.
5. Кардиологическое отделение Городской больницы № 4 г. Николаева: канд. мед. наук Г.Г. Образцова.
6. Кафедра госпитальной терапии Одесского государственного медицинского университета: доктор мед. наук проф. В.М. Юрлов, канд. мед. наук доц. Л.А. Ковалевская.
7. Львовский областной лечебно-диагностический кардиологический центр: С.С. Павлык, М.С. Сорокивский, И.В. Сорокивская, У.П. Черняга-Ройко.

L.G. Voronkov, V.A. Vizir, V.I. Volkov, A.I. Dyadyk, G.G. Obraztsova, S.S. Pavlyk, V.M. Yurlov, A.E. Bagriy, A.E. Berezin, I.I. Vishivetsky, L.A. Kovalevskaya, A.V. Onischenko, M.S. Sorokivsky, I.V. Sorokivska, E.L. Filatova, L.S. Holopov, U.P. Chernyaga-Rojko

The objective of study was to compare the effects of selective beta-adrenoblockers betaxolol, bisoprolol and metoprolol tartrate on total daily ischemic burden, blood pressure (BP) levels and echocardiograpic parameters of left ventricle (LV) in patients (pts) with ischemic heart disease associated with systemic arterial hypertension and asymptomatic-to-mild (NYHA I–II) LV systolic dysfunction. Clinical groups (betaxolol – 30 pts, bisoprolol – 30 pts and metoprolol – 29 pts) were comparable by main demographic, clinical, hemodynamical parameters, and by basic therapy. By 24-hour Holter and 24-hour BP monitoring data, all 3 investigated drugs demonstrated comparable antiischemic and antihypertensive effects accompanied by significant increase of LV ejection fraction. Betaxolol showed most pronounced suppressive effect on ectopic ventricular beats. In contrast to betaxolol and bisoprolol, 12-week metoprolol treatment wasn’t accompanied by regression of LV dilation and was characterized by highest rate of adverse events.