Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, фозиноприл, арте- риальная гипертензия, ренопротекция

Сфера применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в современной клинической практике очень обширна. Ингибиторы АПФ являются лекарственными препаратами первой линии в лечении артериальной гипертензии (АГ); базисной группой у лиц с сердечной недостаточностью; ишемической болезнью сердца (ИБС) – включая как острый коронарный синдром, так и хронические формы; с сахарным диабетом (СД); хроническими заболеваниями почек (ХЗП); перенесенными цереброваскулярными катастрофами и транзиторными ишемическими атаками [1–3, 6, 8]. В настоящем сообщении мы сочли возможным представить некоторые данные, обобщающие ренопротекторные свойства ингибиторов АПФ. С учетом высокой значимости АГ в развитии и прогрессировании поражений почек (как у лиц с эссенциальной АГ, так и с АГ при ХЗП), а также с учетом недостаточной информированности врачей широкой практики о роли ингибиторов АПФ в ренопротекции у таких больных, рассмотрение этой проблемы представляется актуальным.

Механизмы повреждающего действия АГ на почечные структуры. Развитие АГ сопряжено с целым рядом гемодинамических изменений на гломерулярном уровне: отчетливо возрастает резистентность афферентных артериол, в меньшей степени увеличивается резистентность эфферентных артериол. Вследствие этих процессов снижается почечный плазмоток, возрастает интрагломерулярное давление, развивается гиперфильтрация, с последующей гломерулярной гипертрофией и поражением эпителиальных клеток клубочка. Наряду с гломерулярной гипертензией и гиперфильтрацией к патофизиологическим факторам, определяющим прогрессирующее поражение нефронов при АГ, относят интрагломерулярную агрегацию тромбоцитов, гиперметаболизм сохранившихся нефронов, комплементзависимое тубуло-интерстициальное поражение; увеличение мезангиального матрикса; гиперлипидемию [10, 14].

Роль АГ в прогрессировании хронических заболеваний почек. АГ в настоящее время рассматривается в качестве одного из важнейших факторов риска прогрессирования ХЗП и хронической почечной недостаточности (ХПН), независимо от этиологии ХЗП, а также от наличия и степени ХПН. Показано, что при нелеченной АГ умеренной и выраженной степени скорость снижения клубочковой фильтрации может достигать 10–12 млЧмин^-1Чч^-1; таким образом, в течение нескольких лет у пациентов даже с исходно сохранной функцией почек (при уровнях клубочковой фильтрации более 90 мл/мин) может развиться тяжелая и терминальная ХПН [15, 25–27].

Понятие ренопротекции, основные подходы к ренопротекции. Под ренопротекцией понимают комплекс лечебных мер, направленных на замедление темпов прогрессирования ХЗП/ХПН. С учетом того, что эффективность патогенетической терапии ХЗП (в том числе, использование препаратов цитотоксического действия, включая и более “новые” – такролимус, микофенолат мофетил, а также эфферентных методов) до настоящего времени во многих случаях остается неустановленной и дискутабельной, ренопротекторным подходам отводят важное место в лечении пациентов с заболеваниями почек (табл. 1) [21, 23, 24].

Таблица 1 Ведущие подходы к ренопротекции (NKF, ERA-EDTA)

 
Оптимальные уровни артериального давления (АД) для пациентов с ХЗП, в том числе при наличии ХПН. Лицам с ХЗП/ХПН, безусловно, показан строгий контроль АД с целью замедления прогрессирования почечного поражения, снижения сердечно-сосудистой и почечной летальности. У пациентов с ХЗП, включая лиц с ХПН, в соответствии с мнениями экспертов NKF (National Kidney Foundation, США) и ERA/EDTA (European Renal Association/European Dialysis and Transplant Association, Европа), оптимальный показатель АД – менее 130/85 мм рт. ст., а при уровне протеинурии более 1 г/сут – менее 125/75 мм рт. ст. Ведущие нефрологи мира признают, что эти уровни АД обычно достаточно хорошо переносятся пациентами; не вызывают снижения почечной перфузии и ухудшения функции почек; отчетливо улучшают прогноз [14, 22].

Классы лекарственных препаратов, используемые для лечения АГ при ХЗП. Могут применяться все базисные классы антигипертензивных средств. Подавляющему большинству больных для реального контроля АД будут необходимы комбинации различных антигипертензивных препаратов (нередко включающие 4, 5 и больше лекарственных средств). Препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II – обе эти группы оказывают выраженное ренопротекторное действие у больных с ХЗП как диабетического, так и недиабетического генеза. В качестве компонентов комбинированной терапии используются блокаторы кальциевых каналов (более выраженный ренопротекторный эффект оказывают, вероятно, недигидропиридиновые препараты – верапамил и дилтиазем), а также b-адреноблокаторы (при ХПН предпочтительны липофильные, такие как бисопролол и метопролол – из-за низкого риска кумуляции).

У большинства больных с ХПН (при уровнях креатинина сыворотки более 0,2 ммоль/л) для контроля АГ показано применение петлевых диуретиков (фуросемида, торасемида). Следует отметить уменьшение диуретической и антигипертензивной эффективности тиазидных диуретиков у лиц со сниженной функцией почек; уже при умеренной ХПН достигаемая степень натрийуреза и диуреза при их использовании обычно отчетливо ниже, чем при сохранной функции почек. У таких пациентов (и, в особенности, при выраженной ХПН), в соответствии с представлениями предыдущих лет, сфера применения тиазидных диуретиков была ограничена. К настоящему времени появляются сообщения об эффективности сочетания тиазидных диуретиков с петлевыми при умеренной и даже выраженной степени ХПН. Калийсберегающие диуретики не показаны лицам с ХПН из-за значительного повышения риска развития гиперкалиемии [20, 23].

С учетом наличия у пациентов с ХПН устойчивой симпатической гиперактивации, в составе комбинированной антигипертензивной терапии нередко используют симпатолитические препараты центрального действия (ранее обычно – клонидин, сейчас все чаще – моксонидин) [10].

Ренопротекторные эффекты ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ уменьшают уровни интрагломерулярного капиллярного давления, что способствует предупреждению развития или замедлению прогрессирования ХЗП, снижению уровней протеинурии, уменьшению темпов снижения функции почек (табл. 2) [5, 6, 8, 17, 26].

Таблица 2 Ренопротекторные эффекты ингибиторов АПФ, выраженные на различных этапах развития почечных поражений при АГ, а также хронических заболеваниях почек недиабетического и диабетического генеза (NKF, ERA-EDTA)

Ингибиторы АПФ, для которых продемонстрированы ренопротекторные эффекты. Ренопротекторными эффектами обладают как ингибиторы АПФ с преимущественно почечным путем выведения (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл, периндоприл, рамиприл), так и с “двойным” путем выведения (фозиноприл). Сравнительных исследований выраженности ренопротекторных эффектов разных ингибиторов АПФ не проводилось. Определенное значение для выбора ингибитора АПФ у лиц с наличием ХПН могут иметь особенности их выведения из организма. Эксперты ведущих нефрологических ассоциаций полагают, что более безопасными при выраженной ХПН могут быть те из ингибиторов АПФ, которые имеют более значительную долю выведения через печень (фозиноприл) [15, 16].

Основные принципы применения ингибиторов АПФ при ХЗП. Ведущие подходы к использованию ингибиторов АПФ при ХЗП, по мнению экспертов крупнейших нефрологических ассоциаций (NKF, ERA-EDTA), представлены в табл. 3.

Таблица 3 Подходы к использованию ингибиторов АПФ при хронических заболеваниях почек (NKF, ERA-EDTA)

Место фозиноприла (моноприла) в клинической практике Украины. Фозиноприл является ингибитором АПФ III поколения, обладающим фосфинильной химической группой в структуре молекулы. Фозиноприл (моноприл) – оригинальный ингибитор АПФ, он производится одной из наиболее авторитетных мировых фармацевтических корпораций – “Bristol-Myers-Squibb” (США), известной своими инновационными разработками (именно специалистами этой корпорации был разработан первый из широко применяемых в мире ингибиторов АПФ – каптоприл). Представлены достаточно веские доказательства того, что важной фармакологической характеристикой фозиноприла может быть его высокая липофильность, поскольку она позволяет препарату обеспечивать более полное блокирование локальных ренин-ангиотензиновых систем, расположенных в тканях (в первую очередь, в структурах стенки сосуда) коронарного, церебрального, ренального бассейнов. Полагают, что блокирование локальных неблагоприятных эффектов ангиотензина II на структуры сосудов этих бассейнов обеспечивает усиление соответствующих органопротекторныхсвойств фозиноприла (в частности, приводит к замедлению прогрессирования атеросклеротических поражений, дополнительно улучшает функцию эндотелия гломерулярных сосудов, уменьшает темпы фиброзирования почечных структур).

Преимуществами фозиноприла, обеспечивающими его широкое применение, являются отчетливый антигипертензивный эффект, отличающийся плавностью, устойчивостью и дозовой зависимостью; возможность применения препарата 1 раз в сутки; хороший профиль переносимости (с достаточно низкой частотой развития кашля); сбалансированный двойной путь выведения – 50 % выводится через почки и 50 % – через печень (что определяет низкий риск кумуляции при сниженной функции почек). Все эти характеристики фозиноприла определяют его высокую эффективность и безопасность (в том числе у пожилых лиц, у больных СД, у пациентов со сниженной функцией почек, со сниженной функцией печени), а также отличную “приверженность” пациента к этому препарату.

Фозиноприл (моноприл) – один из наиболее изученных ингибиторов АПФ; проведено достаточно емких и представительных исследований, посвященных его применению. На основании данных этих исследований место фозиноприла в сегодняшней клинике внутренних болезней можно представить следующим образом.

1. Эссенциальная АГ. Существуют убедительные доказательства выраженного антигипертензивного эффекта фозиноприла (независимо от возраста и пола), как в виде монотерапии, так и в комбинациях – например, с гидрохлоротиазидом. Фозиноприл обладает подтвержденным положительным эффектом на суточный профиль АД; его антигипертензивный эффект, по данным длительного (многомесячного) наблюдения, существенно не уменьшается со временем (отсутствие тахифилаксии). Немаловажно, что в случае отмены фозиноприла тенденции к быстрому подъему АД не наблюдается. Огромный опыт использования фозиноприла при АГ накоплен в России (программы ФЛАГ, ФАГОТ), что позволило ему стать одним из наиболее часто используемых ингибиторов АПФ в России [4]. Вероятно, столь широкий опыт применения фозиноприла может послужить основанием для значительного расширения использования этого препарата и в Украине.

2. Изолированная систолическая АГ (ИСАГ) – у лиц пожилого возраста. Целый ряд рандомизированных контролируемых сообщений (FOPS, FISH) демонстрируют высокую безопасность применения фозиноприла у лиц пожилого возраста с ИСАГ. У этих пациентов препарат отчетливо снижает уровни систолического и пульсового АД, не оказывая столь выраженного влияния на уровни диастолического АД. Продемонстрированы многочисленные органопротекторные эффекты фозиноприла у лиц пожилого возраста [4, 7, 11, 22].

3. Сахарный диабет. Благодаря отчетливому влиянию на прогноз ингибиторы АПФ в настоящее время рассматриваются как одна из стандартных, обязательных групп лекарственных средств у лиц с СД как 1-го, так и 2-го типов. Фозиноприл демонстрирует разнообразные положительные эффекты (органопротекция, благоприятное влияние на прогноз) у пациентов с СД (исследование FACET и др.). С учетом этих данных, фозиноприл можно рассматривать в качестве одного из предпочтительных ингибиторов АПФ для лиц с СД [19, 21, 23].

4. ИБС. Мощный кардио- и вазопротекторный потенциал ингибиторов АПФ и их позитивное влияние на прогноз делают сегодня эту группу препаратов неотъемлемым компонентом лечения пациентов как с острым коронарным синдромом, так и с хроническими формами ИБС. Не назначение ингибитора АПФ (при отсутствии непереносимости и противопоказаний) при ИБС рассматривается ведущими экспертами как неверная лечебная тактика. Имеются достаточно веские данные нескольких исследований, обосновывающие целесообразность применения фозиноприла у лиц с ИБС. Например, в исследовании FAMIS продемонстрировано положительное влияние фозиноприла (моноприла) на прогноз у пациентов, перенесших ИМ, а в исследовании PHYLLIS продемонстрированы отчетливые эффекты фозиноприла (моноприла) по замедлению темпов развития атеросклеротических сосудистых поражений [7, 9, 13].

5. Сердечная недостаточность. В соответствии с рекомендациями экспертов-кардиологов США, фозиноприл разрешен и рекомендован к применению у лиц с сердечной недостаточностью (независимо от степени выраженности), а также у пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка. Представлены данные о благоприятных эффектах препарата на клинические проявления (переносимость физических нагрузок, функциональный класс) и темпы прогрессирования сердечной недостаточности. По данным проведенного в России крупного фармакоэкономического исследования ФАСОН, применение фозиноприла при сердечной недостаточности за счет снижения частоты осложнений и сокращения количества и продолжительности госпитализаций обеспечивает существенное сокращение расходов на лечение [2, 4, 18].

6. ХЗП, ренопротекция. Имеется достаточно данных о наличии у фозиноприла (моноприла) ренопротекторных свойств (как для лиц с АГ и поражением почек, так и для больных с ХЗП диабетического и недиабетического генеза). Так, в исследовании PREVEND-IT продемонстрировано отчетливое уменьшение темпа прогрессирования микроальбуминурии и улучшение сердечно-сосудистого прогноза у лиц с АГ и микроальбуминурией на фоне терапии фозиноприлом [8, 17]. Еще в одном сообщении отмечено достоверное замедление прогрессирования ХЗП под влиянием фозиноприла (уменьшение количества пациентов с повышенными в 2 раза уровнями креатинина сыворотки и случаев развития терминальной ХПН) по сравнению с нифедипином-GITS на 53 %. В экспериментальных работах показано замедление фиброзирования почечных структур при ХЗП на фоне терапии фозиноприлом. Убедительным аргументом в пользу выбора фозиноприла в качестве надежного ингибитора АПФ для лиц с ХЗП/ХПН является его двойной сбалансированный путь выведения. Эта особенность обеспечивает препарату низкий риск кумуляции при снижении функции почек по сравнению с другими ингибиторами АПФ, что делает его более безопасным у лиц с умеренной и выраженной ХПН; у таких больных (в соответствии с рекомендациями ESC-2004) может не требоваться даже снижения дозы фозиноприла. В настоящее время проводится рандомизированное исследование FOSIDIAL, где оцениваются эффекты и переносимость фозиноприла у больных с терминальной ХПН, получающих лечение программным гемодиализом.

Литература

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. – 2000. – № 2. – С. 56-61.
2. Агеев М.М., Азизов В.А. Эффективность использования комбинации фозиноприла и пропранолола в остром периоде инфаркта миокарда // Кардиология. – 2003. – № 3. – С. 29-34.
3. Березин А.Е. Эффективность влияния фозиноприла на уровень нейрогуморальной и провоспалительной активации у пациентов с сердечной недостаточностью // Клин. медицина. – 2004. – № 82. – С. 29-32.
4. Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // Рус. мед. журн. – 2001. – № 10. – С. 406-410.
5. Лапчинская И.И., Журило Т.И., Селюк М.М., Громова А.И. Ренопротекторный эффект моноприла у пациентов с диабетом в доклинической стадии диабетической нефропатии // Лік. справа. – 2002. – № 5-6. – С. 91-93.
6. Преображенский Д.В., Савченко М.В. Фозиноприл – первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. – 2000. – № 5. – С. 75-81.
7. Angulo E., Robles N.R., Grois J. et al. Comparison of the antihypertensive activity of fosinopril and irbesartan // Ann. Med. Intern. – Vol. 19. – P. 571-575.
8. Asselbergs F.W., Diercks G.F., Hillege H.L. et al. For The Prevention of REenal and Vascular ENdstage Disease Interventional Trial (PREVEND IT) Investigators. Effect of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 2809-2816.
9. Beck L., Blanc-Guillemaud V., Cherif O.K. et. al. Effects of spironolactone and fosinopril on the spontaneous and chronic ventricular arrhythmias in a rat model of myocardial infarction // Cardiology. – 2001. – Vol. 96. – P. 85-93.
10. Bello A.K., Nwankwo E., El-Nahas A.M. Prevention of chronic kidney disease: A global challenge // Kidney International. – 2005.– Vol. 68 (Suppl. 94). – P. 811-817.
11. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19 435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann. Cardiol. Angiol. – 1998. – Vol. 47. – P. 169-175.
12. Carella M.J., Gossain V.V., Jones J. The effects of the low-dose regimen of fosinopril on elevated urinary albumin excretion in normotensive type 1 diabetic patients // J. Med. – 1999. – Vol. 30. – P. 305-320.
13. Chang N.C., Shih C.M., Bi W.F. et. al. Fosinopril improves left ventricle diastolic function in young mildly hypertensive patients without hypertrophy // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2002. – Vol. 16. – P. 141-147.
14. Cheung B.M., Lau C.P. Fosinopril reduces left ventricular mass in untreated hypertensive patients: a controlled trial // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 47. – P. 179-187.
15. Diercks G.F., Janseen W.M., van Boven A.J. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal disease with fosinopril and pravastatin in nonhypertensive, nonhypercholesterolemic subjects with microalbuminuria (the Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial [PREVEND IT]) // Amer. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 86. – P. 635-638.
16. Ding P.Y., Chu K.M., Hu O.Y. et al. Fosinopril: pharmacokinetics and pharmacodinamics in Chinese subjects // J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 39. – P. 155-160.
17. Fogari R., Preti P., Zoopi A. et al. Effects of amlodipine and fosinopril combination on microalbuminuria in hypertensive type 2 diabetic patients // Amer. J. Hypertension. – 2002. – Vol. 15. – P. 1042-1049.
18. Galatius S., Wroblewski H., Sorensen V. et al. Reversal of peripheral microvascular dysfunction during long-term treatment with the angiotensin-converting enzyme inhibitor fosinopril in congestive heart failure // J. Card. Fail. – 1999. – Vol. 5. – P. 17-24.
19. Gasic S., Wagner O.F., Fasching P. et al. Fosinopril decreases levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 borderline hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria // Amer. J. Hypertension. – 1999. – Vol. 12. – P. 217-222.
20. Greenbaum R., Zucchelli P., Caspi A. et al. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 2000. – Vol. 49. – P. 23-31.
21. Gross M.L., Dikow R., Ritz E. Diabetic nephropathy: Recent insights into the pathophysiology and the progression of diabetic nephropathy // Kidney Int. – 2005. – Vol. 67 (Suppl. 94). – P. 850-853.
22. He B.X., Yu G.L., Liang X.Q. Effects of losartan, fosinopril on myocardial fibrosis, angiotensin II and cardial remodeling in hypertensive rats // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. – 2001. – Vol. 26. – P. 118-120.
23. Huang Y.H., Wang H.T., Zhu Q.Z. et al. Combination therapy with losartan and fosinopril for early diabetic nephropathy // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. – 2003. – Vol. 23. – P. 963-965.
24. Laverman G.D., Andersen S., Rossing P. et al. Renoprotection with and without blood pressure reduction // Kidney Int. – 2005.– Vol. 67. – P. 854-859.
25. Perico N., Codreanu I., Schieppathi A. et al. Prevention of progression and remission/regression strategies for chronic renal diseases: Can we do better now than five years ago? // Kidney Int. – 2005. – Vol. 68 (Suppl. 94). – P. 821-824.
26. Perico N., Codreanu I., Schieppati A. et al. Pathophysiology of disease progression in proteinuric nephropathies // Kidney Int. – 2005. – Vol. 68 (Suppl. 94). – P. 879-882.
27. Thomas S.M., Viberti G.C. Cardiovascular risk in diabetic kidney disease: A model of chronic renal disease // Kidney Int. – 2005. – Vol. 68 (Suppl. 94). – P. 818-820.