Ключевые слова: артериальная гипертензия, фозиноприл, сахарный диабет, инсулинорезистетность

Согласно последним разработкам, посвященным оптимизации лечения артериальной гипертензии (АГ), максимальное внимание ученых сосредоточено на анализе органопротекторных эффектов антигипертензивной терапии и ее роли в предупреждении фатальных осложнений, таких как сердечно-сосудистая смерть, возникновение инфарктов и инсультов. Принимая во внимание тот факт, что АГ часто сочетается с рядом метаболических нарушений, таких как инсулинорезистентность, дислипидемия и центральное ожирение, лечение данной патологии надлежит рассматривать в виде комплексного подхода к воздействию на все вышеперечисленные компоненты, описанные еще в 1988 г. G. Reaven в качестве “метаболического синдрома” или синдрома инсулинорезистентности.

Особое внимание надлежит уделять больным с АГ и сахарным диабетом (СД), поскольку известно, что в последние несколько десятилетий СД принял масштабы всемирной неинфекционной эпидемии. Распространенность его неуклонно растет. По данным ВОЗ, численность больных с СД во всем мире в 1990 г. составляла 80 млн, в 2000 г. – 160 млн, а к 2025 г. предполагается, что это число превысит 300 млн, причем приблизительно 90 % от всей популяции больных с СД составляют больные с СД 2-го типа. Сочетание АГ и СД многократно увеличивает угрозу преждевременной инвалидизации и смерти больных от сердечно-сосудистых осложнений. Именно коррекция артериального давления (АД) является первостепенной задачей в лечении больных с СД [4].

Вместе с тем, инсулинорезистеность, рассматриваемая в качестве ключевого диагностического критерия метаболического синдрома, возникает задолго до формирования клинических проявлений СД в виде компенсаторной гиперинсулинемии и предшествует клинической манифестации гипергликемии в форме “преддиабета”. Принято считать, что более чем в 50 % случаев метаболический синдром предшествует развитию СД 2-го типа и нарушений регуляции углеводного обмена, которые являются независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [6].

При выборе антигипертензивных препаратов у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями необходимо учитывать не только их антигипертензивный эффект, но и возможное влияние на углеводный и липидный обмен. В 1995 г. был проведен метаанализ 474 клинических исследований с участием более 65 000 пациентов по изучению эффектов 85 антигипертензивных препаратов на липидный обмен [11]. Эта работа стала основой для характеристики влияния разных классов препаратов на метаболизм липидов. По ее результатам, на фоне терапии неселективными b-адреноблокаторами наблюдается тенденция к увеличению уровня триглицеридов и снижению – липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), прием тиазидных диуретиков приводит к дозозависимому повышению уровней общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов. В то же время, на фоне приема b₁-селективных блокаторов и b-адреноблокаторов с симпатомиметической активностью достоверного уменьшения содержания ЛПВП не установлено и выявлена тенденция к уменьшению уровня триглицеридов. Наряду с этим, неселективные b-адреноблокаторы и тиазидные диуретики отрицательно влияют на углеводный обмен: они не только не снижают инсулинорезистентность, но могут ее даже увеличивать. Блокаторы медленных кальциевых каналов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента действуют нейтрально на углеводный и липидный обмен, а блокаторы a₁-адренорецепторов улучшают чувствительность к инсулину и способствуют снижению уровня триглицеридов и повышению содержания ЛПВП. Для уменьшения степени сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями рекомендуется предпочтительное назначение препаратов, положительно или нейтрально влияющих на липидный и углеводный обмены [8].

Кроме того, следует учитывать, что для того, чтобы больной строго придерживался рекомендаций врача, препаратов для приема должно быть как можно меньше. Эти препараты должны быстро и ощутимо для больного улучшать его состояние (снизить АД, устранить симптоматику), эффективно защищать органы-мишени и, тем самым, улучшать прогноз пациента.

Каковы же пути повышения эффективности монотерапии? Возможны три варианта действий: во-первых – замена одного препарата другим; во-вторых – увеличение дозы первого; в-третьих – добавление к первому препарату второго (комбинация двух препаратов и более) [1]. Следует учитывать, что в случае необходимости, согласно рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии, лечение АГ можно начинать уже с комбинации антигипертензивных препаратов, что позволяет достичь целевых уровней АД и избежать возможных побочных эффектов, сопряженных с увеличением доз при монотерапии.

В связи с этим достаточно эффективной может быть комбинация тиазидных диуретиков (ТД) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Антигипертензивное действие ТД основано на блокаде обратного транспорта натрия и хлора через люминарную мембрану начального сегмента дистальной части извитых канальцев, где в норме реабсорбируется до 5–8 % отфильтрованного натрия. Вследствие этого уменьшается объем плазмы (к сожалению, вместе с ионами К+) и внеклеточной жидкости, уменьшается сердечный выброс и снижается АД. Однако длительное применение ТД сопровождается компенсаторной гиперренинемией, направленной на сохранение уменьшающегося объема плазмы и внеклеточной жидкости, и может привести к клинически значимой гипокалиемии. Гиперренинемия и гипокалиемия – две главные проблемы ТД, эффективно решить которые могут только ингибиторы АПФ: длительное применение ТД, благодаря гиперренинемии, создает идеальные условия для реализации максимального антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Более того, снижая синтез ангиотензина ІІ (А II), ингибиторы АПФ “невольно” уменьшают продукцию альдостерона, что приводит к задержке ионов К+ и устранению гипокалиемии, спровоцированной ТД [3].

C другой стороны, гиперренинемия и гипокалиемия, поддерживаемая ТД, являются залогом того, что при правильном применении антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ никогда не “ускользнет”, а гиперкалиемия, нередко наблюдаемая при использовании ингибитора АПФ, никогда не разовьется. Следовательно, в результате комбинирования ТД и ингибитора АПФ возникает уникальная ситуация, когда негативные эффекты одного препарата являются источником для усиления и пролонгации антигипертензивного действия другого препарата (влияние на содержание ренина) или нивелируются действием другого препарата (влияние на содержание калия) [12].

С другой стороны, одним из важнейших критериев при выборе ингибитора АПФ является путь его элиминации из организма (печеночный или почечный), что может улучшить переносимость применения препарата. В этом вопросе преимущество следует отдать ингибитору АПФ с двумя путями элиминации. Таким препаратом является фозиноприл (моноприл), имеющий следующие фармакологические особенности:

• минимальный индекс кумуляции за счет двойного компенсаторного пути выведения;
• максимальный индекс липофильности, что обеспечивает эффективное блокирование тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы;
• отсутствие необходимости корректировать дозу у пожилых, а также у больных с нарушением функции почек и/или печени.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества по артериальной гипертензии (2003) и Украинской ассоциации кардиологов (2004) у больных с АГ и СД лечение АГ должно быть приоритетным и адекватным для достижения целевого уровня АД 130/80 мм рт. ст. и меньше. Препаратами выбора у данной категории больных принято считать ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов к А ІІ, принимая во внимание их метаболическую нейтральность и наличие ренопротекторного эффекта [10]. Результаты крупных исследований (LIFE, INVEST) убедительно продемонстрировали, что для достижения целевых уровней АД требовалось сочетание не менее двух препаратов с разными механизмами действия. В настоящее время наиболее часто используемой формой является комбинация ингибитора АПФ и диуретика, в частности комбинация фозиноприла натрия и гидрохлоротиазида. Ранее отмечалось, что применение фозиноприла натрия (моноприл, “Bristol-Myers Squibb”, США) в качестве монотерапии в дозе 10–20 мг/сут позволило достичь целевых уровней АД только у 50–65 % больных с мягкой и умеренной АГ на фоне метаболического синдрома. Это объяснялось тем, что синдром инсулинорезистентности возникал у пациентов с избыточной массой тела, длительный анамнез которой ассоциировался с неуклонным прогрессированием нарушений углеводного обмена, а также дегенеративных изменений в печени и почках, вплоть до формирования скрытой почечной недостаточности.

В отделе дислипидемий Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины исследовали применение комбинации фозиноприла натрия и гидрохлоротиазида у 25 больных с АГ на протяжении 3 мес.

Целью исследования было изучение антигипертензивного эффекта препарата у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа по результатам анализа суточного профиля артериального давления до и после курсовой терапии комбинацией фозиноприла и гидрохлоротиазида в сопоставлении с анализом характеристик углеводного, липидного обменов.

Материал и методы

В исследование были включены 25 пациентов (15 женщин и 10 мужчин), которые составили две клинические группы. В 1-ю группу вошли 14 пациентов (в возрасте в среднем – (57,6±3,7) года) с гипертонической болезнью II стадии и сопутствующим СД, во 2-ю группу – 11 больных (в возрасте в среднем (53,2±2,7) года), у которых не были выявлены нарушения углеводного обмена и признаки инсулинорезистентности. Все исследуемые были сопоставимы по степени ожирения (средний индекс массы тела (ИМТ) в 1-й группе составил (32,2±2,3) кг/м2, во 2-й – (31,4±3,8) кг/м2. У 7 пациентов гипертоническая болезнь сочеталась с ишемической болезньюсердца, стабильной стенокардией напряжения II функционального класса.

В течение 3 мес пациенты принимали комбинацию фозиноприла натрия (моноприл, “Bristol-Myers Squibb”, США) и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Среднесуточная доза фозиноприла натрия составила 32,5 мг/сут в 1-й группе и 22,2 мг/сут во 2-й группе.

Пациентов с повышенной чувствительностью к каждому из компонентов препарата, декомпенсированной сердечной недостаточностью II функционального класса и выше согласно классификации Нью-Йорской ассоциации сердца, ангионевротическим отеком в анамнезе при применении ингибиторов АПФ, бронхиальной астмой, инфекционными и онкозаболеваниями в исследование не включали.

Использовали следующие методы исследования: общеклиническое обследование, измерение уровней глюкозы и инсулина крови натощак, уровня глюкозы в гликемическом профиле, определение липидного спектра крови, суточное мониторирование АД, ЭКГ, велоэргометрию для верификации ишемической болезни сердца, двухмерную эхокардиографию. Инсулинорезистентность определяли с помощью индекса НОМА. Данный показатель рассчитывали по следующей формуле: уровень инсулина натощак (МЕ/мл) ґ уровень глюкозы крови натощак (ммоль/л)/22,5. При индексе НОМА выше 3 усл. ед. диагностировали инсулинорезистентность. Суточное мониторирование АД проводили с помощью аппарата “АВРМ-04” (“Meditech”, Венгрия) каждые 15 мин в дневное (6.00–22.00) и каждые 30 мин в ночное (22.00–6.00) время. Были проанализированы следующие показатели систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД: среднедневное (САДд, ДАДд), средненочное (САДн, ДАДн), индексы вариабельности (ИВ) в дневное и ночное время САД (ИВ САДд, ИВ САДн) и ДАД (ИВ ДАДд, ИВ ДАДн), суточный индекс (СИ САД и СИ ДАД).

Результаты и их обсуждение

Через 3 мес лечения отмечено выраженное антигипертензивное действие фозиноприла в обеих группах пациентов, которое оценивалось при повторном суточном мониторировании АД. Препарат одинаково эффективно снижал средние величины САД как в дневное, так и в ночное время, причем целевой уровень АД в разный период суток был достигнут и у больных 1-й группы с исходно более тяжелой патологией. Именно у пациентов данной группы отмечали наибольшее снижение САДд (на 12,4 %) и САДн (на 13,4 %) по сравнению с исходными данными. Антигипертензивный эффект фозиноприлапроявился также снижением ДАД в течение суток в обеих группах, причем наибольшее снижение было достигнуто в группе с исходно более высоким ДАД – соответственно на 9,7 и 10,8 %, что можно объяснить более высокими назначенными дозами препарата (табл. 1).

Таблица 1 Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией под влиянием комбинированной терапии фозиноприлом натрия и гидрохлоротиазидом

 
Известно, что независимым фактором риска поражения органов-мишеней у больных с АГ является высокая вариабельность АД [7]. К концу наблюдения в 1-й группе отмечалось уменьшение ИВ АД, особенно САД. У пациентов 2-й группы, с исходно нормальными величинами ИВ, не отмечено неблагоприятного влияния фозиноприла на данный показатель, что отвечает одному из современных требований к антигипертензивным препаратам.

Недостаточное снижение ночного АД, как известно, тесно коррелирует с выраженностью органных поражений, а относительный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с суточным профилем АД “non-dipper” составлял 6,2 по сравнению с 3,7 у пациентов с нормальным профилем АД. К концу наблюдения было отмечено положительное влияние фозиноприла на степень снижения ночного САД и ДАД у пациентов 1-й группы, у которых изначально отмечали недостаточное снижение АД в период сна (“non-dipper”), что проявилось повышением величин СИ САД и СИ ДАД. В то же время фозиноприл практически не изменял нормальный суточный профиль АД (“dipper”) у больных 2-й группы. Таким образом, фозиноприл одинаково эффективно снижал уровни САД и ДАД в дневное и ночное время в обеих группах и позитивно влиял на характеристики суточного мониторирования АД.

Руководствуясь последними рекомендациями Американской диабетической ассоциации, ингибиторы АПФ, наряду с блокаторами рецепторов к ангиотензину II, являются препаратами выбора при лечении пациентов с АГ и СД, а их назначение является обязательным, независимо от выраженности АГ, у пациентов старше 55 лет, страдающих СД, при наличии любого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одной из задач нашего исследования стало изучение влияния фозиноприла (моноприла) на характеристики углеводного и липидного обменов у данной категории пациентов.

Наличие СД у пациентов 1-й группы характеризовалось повышением уровня глюкозы крови натощак ((6,3±1,2) ммоль/л) и в гликемическом профиле до (10,1±1,9) ммоль/л, что ассоциировалось с наличием гиперинсулинемии и усилением проявлений инсулинорезистентности. Через 3 мес приема фозиноприла у данной категории пациентов отмечали нормализацию уровней глюкозы и инсулина крови натощак (табл. 2). У пациентов 1-й группы не возникало необходимости повышать дозы пероральных антидиабетических препаратов. Оптимизация указанных характеристик обусловлена как строгим соблюдением пациентами необходимых диетических рекомендаций и снижением веса, так и органопротекторными свойствами ингибиторов АПФ, положительным влиянием блокады А II на функцию эндотелия, повышением чувствительности переферических тканей к инсулину [6], что привело к уменьшению выраженности инсулинорезистентности и индекса НОМА.

Таблица 2 Динамика показателей углеводного обмена у пациентов с артериальной гипертензией под влиянием комбинированной терапии фозиноприлом натрия и гидрохлоротиазидом

 
У пациентов 2-й группы при лечении в течение 3 мес фозиноприлом не нарушались нормативные показатели уровня глюкозы натощак, в гликемическом профиле, также отсутствовали проявления гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Таким образом, фозиноприл не оказывает клинического воздействия на углеводный обмен и не повышаетинсулинорезистентность, как при исходно повышенных, так и при нормальных показателях данного состояния.

При применении в течение 3 мес фозиноприла на фоне стабилизации АД и показателей углеводного обмена у исследуемых больных выявлена тенденция к снижению уровня общего холестерина в 1-й и 2-й группах, триглицеридов, ЛПНП в сыворотке крови, что, очевидно, связано со строгим соблюдением липидоснижающей диеты и уменьшением выраженности инсулинорезистентности, которая сочетается с нарушением метаболизма не только глюкозы, но и липидов (табл. 3.)

Таблица 3 Динамика показателей липидного обмена у пациентов с артериальной гипертензией под влиянием комбинированной терапии фозиноприлом натрия и гидрохлоротиазидом

 
Исследование подтвердило метаболическую нейтральность и антигипертензивную эффективность терапии комбинацией фозиноприла натрия и гидрохлоротиазида.

Выводы

1. Выявлена высокая антигипертензивная эффективность и метаболическая нейтральность исследованной терапии комбинацией фозиноприла натрия (моноприла) и гидрохлоротиазида.
2. Обнаружено, что у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом терапия комбинацией фозиноприла натрия и гидрохлоротиазида в течение 3 мес снижала среднесуточные уровни артериального давления, приводила к нормализации показателей вариабельности и суточного профиля артериального давления. У пациентов с артериальной гипертензией без сахарного диабета данная комбинация фозиноприла натрия и гидрохлоротиазида снижала до целевых среднесуточные уровни артериального давления, не нарушая при этом суточную вариабельность артериального давления.
3. Установлено, что применение в течение 3 мес терапии комбинацией фозиноприла натрия и гидрохлоротиазида у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом характеризовалось метаболической нейтральностью по отношению к показателям углеводного обмена, индекса НОМА, липидного профиля.

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. – 2000. – № 2. – С. 56-61.
2. Березин А.Е. Эффективность влияния фозиноприла на уровень нейрогуморальной и провоспалительной активации у пациентов с сердечной недостаточностью // Клин. медицина. – 2004. – № 82. – С. 29-32.
3. Дзяк Г.В., Колесник Т.В., Абу Шихаб Надер. Эффективность фозиноприла в лечении артериальной гипертензии // Укр. кардіол. журн. – 2005. – Додаток 2. – С. 30-36.
4. Конради А.О. Рациональный выбор ингибитора АПФ с позиций нефропротекции // Артериальная гипертензия. – 2004. – Т. 10. – № 4. – С. 1-8.
5. Лапчинская И.И., Журило Т.И., Селюк М.М. Ренопротекторный эффект моноприла у пациентов с диабетом в доклинической стадии диабетической нефропатии // Лік. справа. – 2002. – № 5-6. – С. 91-93.
6. Маньковський Б.Н. Лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. – К.: Морион, 2001. – 72 с.
7. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия: Практическое руководство. – Морион, 2001. – 256 с.
8. Стрюк Р.И., Петрова Т.В., Орлова Т.А. Клиническая эффективность фозиноприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями // Кардиология. – 1999. – № 7. – С. 13-16.
9. Cremonesi G., Cavalieri L., Cikes I. et al. Fixed combinations of delapril plus indapamide vs fosinopril plus hydrochlorthiazide inmild to moderate essential hypertension // Adv. Ther. – 2002. – Vol. 19. – P. 129-137.
10. Guidelines for Management of Hypertension-2003 // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21, № 6. – P. 1011-1053.
11. Кasiske B.L., Ma J.Z., Roberto S.N. et al. Effects of antihypertensive therapy on serum lipids // Ann. Intern. Med. – 1995. – Vol. 122. – P. 133-141.
12. O’Grady P., Yee K.F., Lins R., Mangold B. Fosinopril/hydrochlorthiazide: single dose and steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 48. – P. 382-383.