КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, фозиноприл, лечение, эффективность, переносимость

В последние годы в различных рекомендациях по лечению артериальной гипертензии (АГ) большое внимание отводится назначению комбинации антигипертензивных препаратов первого ряда с самого начала терапии. Бесспорным является назначение комбинации как начала лечения у пациентов с уровнем артериального давления (АД) выше 160/90 мм рт. ст., тогда как для других пациентов этот подход остается дискутабельным. В то же время, известно, что использование препаратов с различными механизмами действия и одновременно нейтрализующими активацию контррегуляторных механизмов эффективно у большего числа пациентов. Кроме того, использование более низких доз при назначении комбинации позволяет значительно уменьшить число побочных эффектов. Примером является комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретика.

Целью настоящего исследования стало изучить эффективность и переносимость применения стартовой комбинации фозиноприла с гидрохлоротиазидом у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

Материал и методы

Настоящее исследование проводилось в 2005 г. в центрах в различных регионах в соответствии с Хельсинской декларацией и требованиями по проведению клинических исследований в Украине. Протокол был одобрен Этическим комитетом, и все пациенты давали письменное согласие на участие. Статистическую обработку протоколов проводилицентрализовано в отделении симптоматических гипертензий Института кардиологии АМН Украины.

Критерии включения. В исследование были включены пациенты (как мужчины, так и женщины) в возрасте старше 18 лет с мягкой и умеренной АГ согласно классификации ВОЗ (1999), при условии, что в конце семидневного периода отмены всех антигипертензивных препаратов среднее значение АД, измеренного в первой половине дня в положении сидя, было выше 140/90 мм рт. ст.

Критерии исключения. Не были включены в исследование больные с декомпенсированными заболеваниями печени (уровень АсАТ, АлАТ выше верхней границы нормы в 3 раза), почек (уровень креатинина в сыворотке крови 200 мкмоль/л и выше), с сердечной недостаточностью выше II функционального класса (по Нью-Йоркской классификации), перенесенным инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения, декомпенсированным или плохо контролируемым сахарным диабетом, гипер- или гипокалиемией, в течение 3 мес после хирургических вмешательств, принимающие стероидные гормональные препараты и контрацептивы, больные с выраженными ментальными нарушениями, больные с повышенной чувствительностью к препарату, аортальным стенозом, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, нестабильной стенокардией, острой сердечной недостаточностью, в период беременности или лактации, вторичной АГ, больные с уровнем офисного систолического АД (САД) 180 мм рт. ст. и выше или диастолического АД (ДАД) 110 мм рт. ст. и выше, атакже пациенты, участвующие в другом исследовании.

Организация исследования

Многоцентровое открытое наблюдение проводили в течение 2 мес в 6 центрах Украины (перечень приведен в Приложении). Оно включало 3 периода: скрининга, отмены всех антигипертензивных препаратов, лечения. В качестве тарапии применяли комбинацию фозиноприла (моноприла, “Bristol-Myers Squibb”, США) и гидрохлоротиазида. Начальная доза составляла для фозиноприла – 10 мг, для гидрохлоротиазида – 6,25 мг. При неэффективности терапии доза удваивалась, а при необходимости – увеличивалась до максимальной: соответственно 40 мг и 25 мг в сутки.

Первый визит – это период скрининга, во время которого определяли соответствие пациента критериям включения и исключения в исследование. Если пациент соответствовал всем критериям, ему на протяжении семидневного периода отменяли все антигипертензивные препараты и в конце проводили повторный анализ соответствия критериям включения, в том числе общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, измерение офисного АД и дополнительно проводили амбулаторное 24-часовое мониторирование АД (АМАД). На втором визите назначали фозиноприл в дозе 10 мг и гидрохлоротиазид в дозе 6,25 мг 1 раз в сутки на протяжении 15 сут. На третьем визите контролировался уровень офисного АД и вероятность возникновения побочных эффектов, при необходимости доза препаратов удваивалась. На четвертом визите через 1 мес от начала лечения, если уровень офисного АД на визите превышал 140/90 мм рт. ст., доза препаратов еще раз удваивалась до окончания периода наблюдения. Курс лечения одного пациента составил 2 мес.

Методы. Измерение офисного среднего САД и ДАД проводилось согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов: в утренние часы между 8.00 и 10.00 трехкратно с интервалом 2 мин в состоянии покоя и в положении сидя стандартным ртутным сфигмоманометром. Частоту сокращений сердца (ЧСС) определяли непосредственно после второго измерения АД [2, 6, 7].

24-часовое АМАД проводилось с помощью аппаратов “АВРМ-04М” (фирма “Меditech”, Венгрия). Монитор активировался по стандартному протоколу каждые 15 мин в дневное время (06.00–22.00) и каждые 30 мин в ночное время (22.00–06.00). Анализ полученных данных с вычислением изучаемых показателей проводился с использованием программного обеспечения данного аппарата. Рассчитывали: среднесуточное (cут), среднедневное (д) и ночное (н) САД и ДАД, среднее АД (АДср.), пульсовое АД (ПАД), ЧСС, индексы вариабельности (стандартное отклонение – СО) САД, ДАД, АДср, ЧСС, суточный индекс (СИ) САД, ДАД, временной индекс (ВИ) САД, ДАД, АДср, индекс нагрузки давлением (индекс площади – ИП) САД, ДАД.

Эхокардиографическое исследование сердца проводили в начале и в конце периода наблюдения в В-режиме на эхокардиографе “Sonoline Versa Plus” (“Siemens”, Германия), используя секторный датчик 3,5 МГц. Массу миокарда левого желудочка (ЛЖ) рассчитывали по формуле Penn Convention. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ ЛЖ) рассчитывали как соотношение массы миокарда ЛЖ к площади поверхности тела. Гипертрофию ЛЖ расценивали при величине ИММ ЛЖ 125 г/м2 и больше.

На протяжении всего периода лечения осуществлялся контроль офисного АД и ЧСС, оценивалось сотрудничество больного с врачом, эффективность проводимой терапии, регистрировались случаи развития побочных реакций. До лечения и на 60-е сутки терапии проводили АМАД, контроль биохимических показателей сыворотки крови, общий анализ крови и мочи.

Оценка эффективности. Терапия считалась эффективной при достижении к концу наблюдения целевого офисного АД меньше 140/90 мм рт. ст. Вторичная эффективность оценивалась по доле пациентов, у которых было достигнуто целевое офисное АД и/или ДАД снизилось на 10 мм рт. ст. и более.

Кроме того, оценка эффективности проводилась по определению доли пациентов, у которых удалось снизить среднесуточное АД до 125/80 мм рт. ст. или среднедневное до 135/80 мм рт. ст. а также у которых среднесуточное САД и/или ДАД снизилось соответственно на 10 и 5 мм рт. ст. [16, 20].

Статистическая обработка. На основании полученных данных была создана база в системе Microsoft Exсel. Обработку результатов осуществляли с помощью пакета анализа в системе Microsoft Exсel и Microsoft Access. Достоверность полученных данных вычисляли методом парного двухвыборочного теста с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Исследование закончили 94 пациента. Исходная характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1 Исходная характеристика больных (n=94)

 
Антигипертензивная эффективность. Динамика среднего офисного САД и ДАД, ЧСС представлена в табл. 2: уже через 2 нед лечения отмечали достоверное снижение уровней САД и ДАД, что позволило большинству пациентов достичь целевого АД. При этом, к концу исследования снижение САД составило – 31,23, а ДАД – 14,08 мм рт. ст. (Р<0,001 по сравнению таковыми до лечения). Снижение ЧСС на 2,27 в 1 мин было недостоверным. Уровень АД продолжал снижаться на всем протяжении периода наблюдения.

Таблица 2 Динамика офисного САД, ДАД и ЧСС под влиянием терапии фозиноприлом и гидрохлоротиазидом (n=94)

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми в первые сутки наблюдения (Р<0,001).

В зависимости от дозы препаратов в конце срока наблюдения пациенты распределились следующим образом: фозиноприл в дозе 10 мг/сут получали 37 (39,4 %) больных, в дозе 20 мг/сут – 44 (46,8 %) пациента, и только у 13 (13,8 %) лиц потребовалась суточная доза фозиноприла 40 мг. Таким образом, для достижения целевого АД у большинства пациентов было достаточно дозы фозиноприла 10–20 мг/сут. Средняя суточная доза фозиноприла составила к концу наблюдения (18,8±1,0) мг. К концу периода наблюдения большинство (67 %) пациентов получало гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг, у 28 (29,8 %) потребовалась суточная доза 25 мг и лишь 3 (3,2 %) пациента получали гидрохлоротиазид в дозе 6,25 мг/сут. Средняя суточная доза гидрохлоротиазида составила (13,1±0,9) мг.

Влияние на показатели 24-часового амбулаторного мониторирования. Динамика показателей АМАД представлена в табл. 3. Исходные среднесуточные уровни САД, ДАД и ЧСС соответствовали степени тяжести этих больных. Под влиянием терапии наблюдали достоверное снижение среднесуточного САД и ДАД, составившее к концу исследования соответственно 16,75 и 7,10 мм рт. ст. Средняя суточная ЧСС значимо не изменилась.

Таблица 3 Динамика показателей суточного мониторирования АД и ЧСС под влиянием терапии фозиноприлом и гидрохлоротиазидом

 
Кроме того, отмечалось снижение ВИ для САД и ДАД соответственно на 52,34 и 38,88  % (Р<0,002), индекса нагрузки давлением для САД и ДАД на 180,48 и 52,18 мм рт. ст. Ч ч (Р<0,002). Все это, атакже аналогичные однонаправленные изменения соответствующих дневных и ночных показателей АМАД (см. табл. 3) свидетельствовали об адекватности проводимой антигипертензивной терапии.

Целевое АД по данным офисного измерения (ниже 140/90 мм рт. ст.) было достигнуто у 94 (81,9 %) больных, по данным АМАД (ниже 125/80 мм рт. ст.) – у 90 (46,7 %) пациентов (рисунок). Таким образом, у больных с мягкой и умеренной АГ стартовая терапия комбинацией фозиноприла в дозе 10–20 мг и гидрохлоротиазида в дозе 6,25–12,5 мг продемонстрировала выраженный антигипертензивный эффект. Кроме того, отмечено повышение антигипертензивного эффекта при продолжении приема препарата.
  Рисунок. Достижение целевых уровней АД по данным офисного измерения и суточного мониторирования.

Влияние на уровень лабораторных показателей крови и мочи. Динамика лабораторных показателей представлена в табл. 4. За период наблюдения не выявлено достоверных изменений параметров общего, биохимического анализов крови и мочи, что соответствует данным литературы [8]. Следует подчеркнуть отсутствие достоверной динамики уровня калия и натрия в сыворотке крови.

Таблица 4 Динамика лабораторных показателей крови под влиянием терапии фозиноприлом и гидрохлоротиазидом (n=94)

 
Влияние на показатели ЭКГ. За период наблюдения не выявлено достоверных изменений данных ЭКГ. Длительность корригированных интервалов P-Q, Q-T и ширина комплекса QRS достоверно не изменялись, что соответствует данным литературы о нейтральности данной терапии в отношении показателей ЭКГ [28].

Влияние на показатели эхокардиографии. В полном объеме эхокардиографию было проведено у 87 (89,4 %) пациентов. ИММ ЛЖ до лечения составлял (132,02±2,79) г/м2. Снижение показателя ИММ ЛЖ составило в среднем 7,85 г/м2 и было недостоверным, поскольку период наблюдения длился только 2 мес.

Переносимость терапии. Всего у 6 пациентов (6,4 %) развились побочные реакции. Отмены препарата не было ни у одного больного. У 2 (2,1 %) пациентов возник сухой кашель, который уменьшился при снижении дозы и не требовал отмены препарата (табл. 5). У 3 (3,3 %) пациентов возникли головная боль, головокружение, перебои в работе сердца при повышении АД через 1 мес приема препарата, что было расценено исследователями, как результат применения препарата в недостаточной дозе, и при следующем визите доза была удвоена. У 1 (1,1 %) пациента резко снизилось АД сразу в начале лечения, что было расценено исследователями, как эффект первой дозы и не потребовало в дальнейшем отмены препарата.

Таблица 5 Частота развития побочных реакций в исследовании (n=94)

 
Полученные результаты свидетельствуют об эффективности проводимой терапии. Они сопоставимы с данными других исследователей. Так, в исследовании ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии) целевое АД было достигнуто у 62,1 % пациентов, побочные эффекты отмечены у 8,3 % больных, и только у 5,2 % потребовалась отмена препаратов. Исследование FLIGHT [15] по переносимости и эффективности фозиноприла, в которое было включено 19 432 больных с АГ (989 лиц старше 75 лет), показало, что через 12 нед лечения АД контролировалось у 79,8 % пациентов с улучшением всех анализируемых показателей качества жизни. В исследовании FOPS (Fosinopril in old patients study) длительностью 12 нед принимали участие 757 больных старше 60 лет с АГ. Достижение целевого уровня АД наблюдали у 80 % пациентов (в нашем исследовании 81,9 %), частота побочных эффектов составила 6,4 %, аналогично нашему исследованию.

Невысокая частота развития побочных реакций (6,4 %), не требовавших отмены препарата, в нашем исследовании была сопоставимой с другими данными литературы. В плацебо-контролируемом исследовании у 688 пациентов с АГ, принимавших фозиноприл в течение 2–3 мес, было зарегистрировано 4,1 % любых клинических или лабораторных побочных реакций при применении фозиноприла и 1,1 % при применении плацебо. Наиболее часто встречались (0,4–0,9 %) головная боль, повышение уровня трансаминаз крови, слабость, кашель, диарея, тошнота, рвота. Исследование побочных реакций фозиноприла у пациентов старше 65 лет показало одинаковую частоту их возникновения по сравнению с молодыми пациентами. В исследовании Clinical Adverse Events in Placebo-Controlled Trials (Hypertension), в котором 688 пациентов принимали фозиноприл и 184 – плацебо, частота возникновения кашля составила 2,2 в группе фозиноприла и 0 в группе плацебо, головокружения – соответственно 1,6 и 0, тошноты и рвоты – соответственно 1,2 и 0,5.

Таким образом, применение комбинации фозиноприла в дозе 10–40 мг и гидрохлоротиазида в дозе 6,25–25 мг у пациентов с мягкой и умеренной АГ на протяжении 2 мес обеспечило выраженную антигипертензивную эффективность проводимого лечения при хорошей переносимости и удобном однократном приеме. Эффективный контроль АД и высокий уровень достижения целевых уровней АД при использовании этой комбинации в сочетании с хорошей переносимостью лечения и однократным приемом подтверждают целесообразность ее назначения в качестве терапии выбора при лечении пациентов с мягкой и умеренной АГ.

Выводы

1. Использование стартовой комбинации фозиноприла в дозе 10–20 мг и гидрохлоротиазида в дозе 6,25–25 мг у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией обеспечивает достоверное снижение как офисного систолического артериального давления – на 31,23 мм рт. ст. и диастолического артериального давления – на 14,80 мм рт. ст., так и среднесуточных показателей – соответственно на 16,75 и 7,10 мм рт. ст.
2. У больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией при использовании указанной комбинации в целом по группе целевого уровня артериального давления по данным офисного измерения (меньше 140/90 мм рт. ст.) было достигнуто у 81,9 % пациентов, по данным суточного мониторирования (меньше 125/80 мм рт. ст.) – у 46,7 %.
3. По данным суточного мониторирования артериального давления, на фоне лечения комбинацией фозиноприла с гидрохлоротиазидом достоверно снижались индексы времени и давления, как для среднесуточного, так и для среднедневного и средненочного АД.
4. Терапия комбинацией фозиноприла с гидрохлоротиазидом хорошо переносилась больными.
5. Оптимальной является комбинация фозиноприла в дозе 20 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг.

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. – 2000. – № 2. – С. 56-61.
2. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония: Справочное руководство по диагностике и лечению. – М., 1999. – 139 с.
3. Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // Рус. мед. журн. – 2001. – № 10. – С. 406-410.
4. Преображенский Д.В., Савченко М.В. Фозиноприл – первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. – 2000. – № 5. – С. 75-81.
5. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – К., 2001. – C. 54.
6. Сидоренко Б.А., Преображенский. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. – М., 1999. – 78-82 с.
7. Стрюк Р.И., Петрова Т.В., Орлова Т.А., Нагорнев С.Н. Клиническая эффективность фозиноприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями // Кардиология. – 1999. – № 7. – С. 13-16.
8. 1999 WHO-ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 11. – P. 905-916.
9. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19 435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann. Cardiol. Angiol. – 1998. – Vol. 47. – P. 169-175.
10. Cheung B.M., Lau C.P. Fosinopril reduces left ventricular mass in untreated hypertensive patients: a controlled trial // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 47. – P. 179-187.
11. Coletta A.P., Cleland J.G., Freemantle N., Clark A.L. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting: SHAPE, BRING-UP 2 VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO and meta-analysis of cardiac resynchronisation therapy // Eur. J. Heart Fail. – 2004. – Vol. 6. – P. 673-676.
12. Cremonesi G., Cavalieri L., Cikes I. et al. Fixed combinations of delapril plus indapamide vs fosinopril plus hydrochlorothiazide in mild to moderate essential hypertension // Adv. Ther. – 2002. – Vol. 19. – P. 129-137.
13. David D., Jallad N., Germino F.W. et al. A comparison of the cough profile of fosinopril and enalapril in hypertensive patients with a history of ACE inhibitor-associated cough // Amer. J. Ther. – 1995. – Vol. 2. – P. 806-813.
14. Hansson L., Lindholm L., Niskanen L. et al. Effects of ACE inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: CAPPP randomised trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 611-616.
15. Kavgaci H., Sahin A., Onder Ersoz H. The effects of losartan and fosinopril in hypertensive type 2 diabetic patients // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2002. – Vol. 58. – P. 19-25.
16. O’Grady P., Yee K.F., Lins R., Mangold B. Fosinopril/hydrochlorothiazide: single dose and steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 48. – P. 375-381.
17. Pahor M., Tatti P. The Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET) and combination therapies // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 83. – P. 819-820.
18. Pfutzner W., Rueff F., Przybilla B. et al. Systemic contact dermatitis due to captopril without cross-sensitivity to fosinopril, quinapril and benazepril // Acta Derm. Venereol. – 2004. – Vol. 84. – P. 91-92.
19. Rosolova H., Cech J., Sefrna F. et al. Effectiveness and tolerance of fosinopril in the treatment of arterial hypertension of mild and medium severity // Vnitr. Lek. – 2001. – Vol. 47. – P. 834-839.
20. Stavroulakis G.A., Makris T.K., Krespi P.G. et al. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2000. – Vol. 14. – P. 427-432.
21. Uderman H.D., Much D.R., Brennan J. et al. Fosinopril and hydrochlorothiazide combination versus individual components: lack of a pharmacokinetic interaction // Ann. Pharmacother. – 1999. – Vol. 33. – P. 525-530.
22. Yesilbursa D., Serdar A., Ilcol B. et al. Effects of fosinopril treatment on blood pressure during physical and mental stress test in essential hypertension // Blood Press. – 1999. – Vol. 8. – P. 269-272.
23. Zannad F., Kessler M., Grьnfeld J.P., Thuilliez C. FOSIDIAL: a randomised placebo controlled trial of the effects of fosinopril on cardiovascular morbidity and mortality in haemodialysis patients. Study design and patients’ baseline characteristics // Fundam. Clin. Pharmacol. – 2002. – Vol. 16. – P. 353-360.

Приложение

В исследовании принимали участие шесть исследовательских центров Украины (в скобках – руководители центров):

1. Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины (г. Киев), отделение симптоматических артериальных гипертензий (Ю.Н. Сиренко, профессор, главный кардиолог МЗ Украины, доктор мед. наук).
2. Днепропетровская государственная медицинская академия, кафедра госпитальной терапии № 2 (Г.В. Дзяк, академик АМНУ, доктор мед. наук).
3. Донецкий государственный медицинский университет, кафедра терапии факультета усовершенствования врачей (А.Э. Багрий, профессор, доктор мед. наук).
4. Запорожский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии № 1 (В.А. Визир, профессор, доктор мед. наук).
5. Институт терапии АМН Украины г. Харьков, отделение ишемической болезни сердца (В.И. Волков, профессор, доктор мед. наук).
6. Одесский государственный медицинский университет, кафедра факультетской терапии (С.А. Андриевская, профессор, доктор мед. наук).