КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый коронарный синдром без зубца Q, диастолическая дисфункция левого желудочка, стресс-эхокардиографическая проба, дилтиазем, атенолол, целипролол

На современном этапе основными медико-социальными проблемами являются рост заболеваемости и распространенность наиболее социально значимых заболеваний сердечно-сосудистой системы, среди которых одно из первых мест занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). ИБС – основная причина возникновения смерти от заболеваний системы кровообращения в промышленно развитых странах.

Основными задачами лечения больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), является, с одной стороны, предупреждение повторных эпизодов ишемии, способных вызвать инфаркт/ре-инфаркт миокарда (ИМ) и внезапную смерть, и с другой – ухудшать качество жизни в связи с возникновением и прогрессированием систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Способность b-адреноблокаторов улучшать прогноз больных после ИМ с зубцом Q установлена в ряде клинических плацебо-контролированных исследований [7–9, 12]. Однако у пациентов с ОКС без зубца Q эффективность b-адреноблокаторов для предупреждения внезапной коронарной смерти и улучшения выживаемости в ближайшие и отдаленные сроки убедительно не доказана [7–9], а достаточно крупных специально спланированных проспективных исследований пока нет.

Обнадеживающие результаты получены при применении блокатора кальциевых каналов дилтиазема. По данным проспективного исследования [11] и ретроспективного анализа в рамках исследованияMDPIT [10], прием дилтиазема способствовал значительному (на 34–51 %) снижению риска развития реинфаркта миокарда и коронарной смерти у таких больных как в острый период, так и в отдаленные сроки. Однако подобный ретроспективный анализ результатов лечения верапамилом у больных с ИМ без зубца Q в исследовании DAVIT-II [16] не выявил его эффективности.

С учетом этих данных в рекомендациях Американского общества кардиологов и Американского кардиологического колледжа [14] в качестве средств вторичной профилактики у больных, перенесших ИМ без зубца Q, предлагаются как b-адреноблокаторы, так и дилтиазем (последний – для больных без ХСН и систолической дисфункции ЛЖ), причем в обоих случаях – как методы лечения, эффективность которых убедительно не доказана из-за отсутствия достаточно крупных проспективных контролированных исследований. Вопрос о влиянии дилтиазема на состояние систолической и диастолической функций ЛЖ и сократительную способность миокарда при его длительном применении у больных, перенесших ОКС, по сравнению с таковым b-адреноблокаторов, в том числе с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА), остается неизученным и актуальным.

Цель нашей работы – сравнительный анализ влияния дилтиазема и кардиоселективных b-адреноблокаторов с различными фармакологическими свойствами – атенолола (без ВСА) и целипролола (с ВСА) – в составе комплексной терапии больных, перенесших острый коронарный синдром без зубцаQ на состояние систолической и диастолической функций левого желудочка и сократительную активность миокарда при наблюдении в течение 6 мес.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находился 121 больной с ОКС без зубца Q (все мужчины) с ХСН не выше I стадии согласно классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ выше 45 %. Больные поступили в инфарктное отделение Центральной городской клинической больницы г. Киева на 1–2-е сутки от начала заболевания. Диагноз ставили на основании данных клинического анализа, ЭКГ и результатов лабораторного исследования в динамике в соответствии с общепринятыми критериями [13]. Все больные получали общепринятое лечение: аспирин в дозе 160 мг/сут, нефракционированный гепарин (внутривенно капельно с переходом на подкожное введение) или эноксапарин (подкожно в течение 3–7 сут), нитраты (нитроглицерин внутривенно капельно и/или изосорбида динитрат внутрь). У 41 больного (1-я группа) в составе комплексной терапии использовали дилтиазем (диакордин, “Lechiva”, Чехия), у 40 больных (2-я группа) – атенолол (“Монфарм”, Украина) и у 40 (3-я группа) – целипролол (целипрол, “Lechiva”, Чехия). Распределяли больных на группы в порядке поступления в клинику. Дилтиазем назначали, начиная с дозы 90 мг 2 раза в сутки. При хорошей переносимости дозу повышали под контролем частоты сокращений сердца (ЧСС) и артериального давления (АД) до 270–360 мг/сут. Лечение атенололом, с учетом ЧСС и АД, начинали с дозы 25–50 мг 2 раза в сутки. При возможности дозу увеличивали до целевой – 100 мг/сут в 2 приема. Целипролол назначали в дозе 200 мг 1 раз в сутки, постепенно повышая ее под контролем АД до 400 мг/сут в 2 приема. Средняя суточная доза дилтиазема у больных 1-й группы составила (284,40±14,37) мг, атенолола у больных 2-й группы – (77,08±6,02) мг, а целипролола у больных 3-й группы – (266,67±15,23) мг. По показаниям с антигипертензивной целью или в связи с признаками задержки жидкости в группах использовали гидрохлоротиазид или фуросемид (соответственно у 39,02; 40,0 и 37,5 % пациентов). Больные 1-й, 2-й и 3-й групп были сопоставимы по возрасту (в среднем соответственно (54,9±8,0); (51,9±8,2) и (56,2±7,4) года); частоте сопутствующей артериальной гипертензии (соответственно 70,7; 70,0 и 70,0 %), ишемических изменений сегмента ST и зубца Т на ЭКГ (соответственно 82,9; 82,5 и 85,0 %; все Р>0,05), ни у одного больного не было сопутствующего сахарного диабета. Всепациенты были выписаны из клиники в среднем через (21±3) сут и наблюдались амбулаторно в течение последующих 6 мес, продолжая получать терапию, начатую в стационаре в прежних дозах. Ни один из пациентов не принимал ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и статины.

Обследование больных, кроме общеклинического, рутинного лабораторного и электрокардиографического в 12 отведениях в динамике, предусматривало допплерэхокардиографию, которую проводили на аппарате “Toshiba 380 SSA Power Vision” (Япония) трижды: при поступлении, на 21-е сут и через 6 мес. Определяли конечно-диастолический (КДО), конечно-систолический (КСО) и ударный объемы ЛЖ, приведенные к единице площади поверхности тела (соответственно КДИ, КСИ и УИ), сердечный индекс (СИ), ФВ ЛЖ, толщину задней стенки (ТЗС) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), а также массу миокарда (ММ) ЛЖ и показатели трансмитрального кровотока (максимальные скорости раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения, время изоволюмического расслабления (IVRT)). Последние использовали для оценки наличия и типа диастолической дисфункции ЛЖ по R.A. Nishimura и A.J. Tajik [4, 6, 15].

Для оценки сократительной способности миокарда ЛЖ использовали стресс-эхокардиографическую пробу с дозированным повышением постнагрузки путем титрованного внутривенного введения 0,03 % раствора мезатона под контролем АД до повышения диастолического АД на 20–25 мм рт. ст. [1]. Пробу проводили на 19–21-е сут лечения и через 6 мес амбулаторного лечения. На максимальном подъеме АД определяли КДО, КСО и ФВ. По данным АД, которое измерялось по Короткову, рассчитывали конечно-систолическое давление (КСД) по формуле:

где ДАД – диастолическое, САД – систолическое АД [3].

Также определяли КСИ сократимости – показатель КСД/КСО. Оценивали отклонения ФВ и КСД/КСО от начальной величины с соответствующим знаком в процентах – DФВ и DКСД/КСО. Ни в одном случае при проведении пробы не было осложнений. Лишь у 4 больных возникала головная боль продолжительностью до 1 мин, которая проходила самостоятельно. В качестве контрольной использовали группу из 25 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу.

Статистическую обработку результатов выполняли на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Statistika 6,0 for Windows фирмы “Statsoft” (США) и Excel 2000 с Offise 2000 Professional фирмы “Microsoft” (США). Для подсчета использовали непараметрические методы: для связанных совокупностей – парный критерий Вилкоксона, для независимых – критерий Манна–Уитни. Сравнение частоты признаков проводили методом альтернативного варьирования.

Результаты и их обсуждение

По данным клинического наблюдения, комплексная терапия с включением дилтиазема, атенолола и целипролола сопровождалась отчетливым антиангинальным эффектом. В динамике наблюдения во всех группах больных выявлено статистически достоверное (Р<0,01) уменьшение среднего количества приступов стенокардии за сутки (в 1-й группе исходно составляло (3,36±0,35); к выписке – (0,72±0,24) и через 6 мес – (0,32±0,13); во 2-й – соответственно (3,28±0,05); (0,74±0,03) и (0,36±0,01); в 3-й – соответственно (3,59±0,08); (0,69±0,02) и (0,38±0,02), достоверных различий между группами не наблюдали) и среднего количества потребляемого нитроглицерина для купирования одного приступа (в 1-й группе соответственно (3,28±0,03); (0,68±0,22) и (0,32±0,14) таблетки; во 2-й группе – (3,36±0,12); (0,63±0,03) и (0,34±0,02); в 3-й группе – (3,34±0,02); (0,64±0,02) и (0,34±0,02), достоверных различий между группами не наблюдали). К концу наблюдения у большинства больных всех групп – соответственно у 80,4; 85,0 и 82,5 % (Р>0,05) – выраженность стабильной стенокардии напряжения не превышала II класса по Канадской классификации. Практически одинаковой была и частота выявления стенокардии III класса (9,7; 12,5 и 10,0 %; Р>0,05).

Антиангинальный эффект дилтиазема и атенолола, по-видимому, в значительной мере был связан со снижением потребности миокарда в кислороде, о чем свидетельствовали уменьшение ЧСС и АД, а целипролола – также с его вазодилатирующим действием на периферические и венечные сосуды благодаря a2-адреноблокирующей активности [5].

Так, ЧСС у больных 1-й группы исходно составляла (73,92±1,83); 2-й группы – (76,38±0,54) и 3-й группы – (72,85±0,98) в 1 мин (Р>0,05), через 21 сут – соответственно (63,68±1,32); (65,88±0,41) и (70,67±0,83) в 1 мин и через 6 мес – (63,20±1,73); (63,67±0,34) и (69,78±1,24) в 1 мин (достоверными были отличия между 1-й и 3-й, а также 2-й и 3-й группой, Р<0,01). При этом уменьшение ЧСС по сравнению с исходной было достоверным у больных 1-й и 2-й групп (в 1-й группе через 21 сут – на 13,8 % и через 6 мес – на 14,5 %, а во 2-й – соответственнона 13,7 и 16,6 %, Р<0,01). У больных 3-й группы существенное снижение ЧСС по сравнению с исходным было незначительным (на 2,9 % через 21 сут (Р>0,05) и через 6 мес – на 4,2 % (Р=0,05)).

Одинаково выраженным у больных трех групп было снижение системного САД (в 1-й группе – со (143,00±1,90) до (133,00±1,81) мм рт. ст. через 21 сут и до (130,40±1,86) через 6 мес, Р<0,01; во 2-й – со (147,08±0,59) соответственно до (136,04±0,41) и (132,08±1,22) мм рт. ст., Р<0,01; в 3-й группе – со (144,26±0,30) соответственно до (134,48±0,22) и (133,63±0,25) мм рт. ст., Р<0,01; достоверных различий между группами не наблюдали).

Рецидивы ОКС в виде нефатальных ИМ с зубцом Q за 6 мес во всех группах больных отмечались с одинаковой частотой – соответственно у 3 (7,3 %) больных 1-й группы, 4 (10,0%) – 2-й группы и у 3 (7,5%) – 3-й группы (Р>0,05). Фатальный ИМ и коронарная смерть отмечены у 1 больного (2,4 %) 1-й группы и у 1 (2,5 %) – 2-й группы (Р>0,05). У 1 больного (2,5 %) 3-й группы в госпитальный период проведено хирургическую реваскуляризацию.

Побочным эффектом лечения было развитие в госпитальный период атриовентрикулярной блокады I степени на фоне лечения дилтиаземом у 3 (7,3 %) больных и атенололом у 4 (10,0 %) больных (Р>0,05). Она исчезала при уменьшении дозы препарата. Еще у одного (2,4 %) больного при приеме дилтиазема возник кожный зуд, потребовавший отмены препарата. У 2 (5 %) больных, получавших целипролол, отмечались головные боли, которые исчезли после уменьшения дозы препарата.

Анализ показателей кардиогемодинамики у всех больных, по сравнению со здоровыми, до назначения препаратов (через 6–24 ч от начала стационарного лечения) показал недостоверное увеличение во всех группах КДИ, КСИ (Р<0,01) при неизмененных ФВ ЛЖ и КСД/КСО. Во всех группах на фоне лечения через 21 сут и через 6 мес отмечена положительная и одинаково выраженная динамика величин КДИ и КСИ (по сравнению с исходными, Р<0,05–0,01) при отсутствии динамики УИ и уменьшении СИ за счет уменьшения ЧСС. Между группами достоверных отличий не выявлено. Во всех группах в течение 6 мес лечения в покое отсутствовала существенная динамика средних величин индекса КСД/КСО и ФВ ЛЖ (Р>0,05), которые не отличались от таковых у здоровых (Р>0,05) (табл. 1).

Таблица 1 Динамика показателей морфо-функционального состояния ЛЖ у больных, перенесших ОКС без зубца Q

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – у лиц контрольной группы; ° – с исходными данными; D – на 18–21-е сутки; Ё – у пациентов 1-й группы; t – у пациентов 2-й группы (Р<0,05–0,01). То же в табл. 2, 3. ИММ – индекс массы миокарда.

Интересные, на наш взгляд, результаты получены при исследовании сократимости миокарда в пробе с повышением постнагрузки дозированным введением мезатона (табл. 2). На 18–21-е сутки во всех группах больных, в отличие от здоровых, отмечено достоверное снижение по сравнению с покоем (Р<0,05) ФВ ЛЖ в момент максимального подъема АД, причем во 2-й группе более выраженное (Р<0,01) по сравнению со здоровыми и с больными 1-й и 3-й групп (достоверные различия отмечены у пациентов 1-й и 2-й групп, 2-й и 3-й групп, Р<0,05). В 1-й и 3-й группах средние величины DФВ (абсолютные и относительные) не отличались от таковых у здоровых (Р>0,05). При наблюдении в течение 6 мес существенная динамика как абсолютных, так и относительных показателей DФВ во всех трех группах отсутствовала; во 2-й группе этот показатель оставался сниженным по сравнению со здоровыми (Р<0,05–0,01), а также по сравнению с 1-й и 3-й группами (Р<0,05).

Таблица 2 Динамика показателей сократительной способности миокарда ЛЖ при проведении пробы с увеличением постнагрузки у больных, перенесших ОКС без зубца Q

Подобные результаты получены при анализе изменения КСИ сократимости DКСД/КСО. На 18-21-е сутки у больных всех трех групп отмечали снижение средних величин его прироста на пике повышения АД, по сравнению с таковыми у здоровых(Р<0,05), без существенных различий между группами. Это указывало на уменьшение инотропного резерва миокарда ЛЖ, то есть на снижение его сократительной способности у больных с ОКС без зубца Q. Через 6 мес лечения абсолютные и относительные величины DКСД/КСО у больных всех групп существенно возрастали (Р<0,05), однако достигали нормы только у больных 1-й и 3-й групп, а у больных 2-й группы сохранялись достоверно сниженными (Р<0,05 по сравнению со здоровыми и по сравнению с больными 1-й и 3-й групп в этот период). Это может свидетельствовать о наличии стойкого кардиодепрессивного действия атенолола, которое у целипролола и дилтиазема было преходящим. Нормализация инотропного резерва миокарда в ходе длительной терапии этими препаратами, возможно, обусловлена их более выраженным, чем у атенолола, антиишемическим действием, что было обнаружено нами при анализе показателей велоэргометрии и холтеровского мониторирования ЭКГ [2].

Анализ спектра диастолической дисфункции ЛЖ по данным трансмитрального кровотока (табл. 3) показал, что у пациентов всех групп изначально преобладал гипертрофический тип (в 1-й группе у 56,1 % больных, во 2-й – у 55,0 % и в 3-й – у 57,5 %). Псевдонормальный тип диастолической дисфункции выявлен соответственно у 31,7; 32,5 и 30 % пациентов, а признаки диастолической дисфункции по данным оценки трансмитрального кровотока отсутствовали соответственно у 12,2; 12,5 и 12,5 % больных. Ни в одной из групп не было больных с рестриктивным (“декомпенсированным”) типом диастолической дисфункции. Существенных различий всех показателей между группами в начале наблюдения не наблюдали (все Р>0,05).

Таблица 3 Динамика частоты выявления различных вариантов диастолической дисфункции ЛЖ у больных, перенесших ОКС без зубца Q

 
Через 21 сут во всех группах получена положительная динамика – достоверное (Р<0,05–0,01) увеличение, по сравнению с исходным, количества больных с нормальными показателями трансмитрального кровотока за счет уменьшения числа пациентов с гипертрофическим и псевдонормальным типами диастолической дисфункции (Р>0,05, табл. 3). Через 6 мес приема препаратов нормализация показателей отмечена у 58,5 % больных 1-й группы, у 45 % – 2-й группы и у 52,5 % – 3-й группы (Р<0,01 по сравнению с исходными данными и Р>0,05 по сравнению с таковыми на 18–21-е сут) за счет достоверного уменьшения количества пациентов с псевдонормальным и гипертрофическим типами диастолической дисфункции в 1-й и 3-й группах (Р<0,05), а во 2-й группе – за счет достоверного уменьшения числа больных с псевдонормальным типом (Р<0,05).

У больных всех трех групп наблюдали существенное улучшение диастолической функции ЛЖ, что, возможно, было отчасти связано с регрессом гипертрофии миокарда. Так, снижение исходно увеличенного по сравнению со здоровыми (Р<0,05) ИММ ЛЖ к 6-му мес отмечалось во всех трех группах. Достигнутая средняя величина этого показателя во 2-й группе была достоверно больше, чем в 1-й и 3-й (Р<0,01), в двух последних группах она существенно не отличалась (Р>0,05, см. табл. 1).

Выводы

1. У больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q с сохраненной систолической функцией левого желудочка, длительное (в течение 6 мес) лечение дилтиаземом и целипрололом оказывает одинаково выраженное положительное влияние на исходно сниженный инотропный резерв миокарда левого желудочка по данным стресс-эхокардиографической пробы с увеличением постнагрузки при отсутствии этого эффекта в ходе терапии атенололом.
2. В ходе терапии в течение 6 мес с включением дилтиазема, атенолола и целипролола у больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q, отмечается одинаково выраженное уменьшение частоты диастолической дисфункции левого желудочка, что ассоциируется с обратным развитием гипертрофии его миокарда, более выраженным при лечении дилтиаземом и целипрололом, при отсутствии существенных изменений показателей систолической функции.

1. Амосова Е.Н., Андреев Е.В., Казаков В.Е. Результаты эхокардиографической пробы с повышением постнагрузки у больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью // Материалы первого Украинского конгресса специалистов ультразвуковой диагностики. – К., 1999. – 19 c.
2. Амосова Е.Н., Ходаковская Е.В., Андреев Е.В. и др. Сравнительная оценка влияния дилтиазема и атенолола на остаточную ишемию миокарда и толерантность к физической нагрузке больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q // Сердце и сосуды. – 2005. – № 1 (9). – C. 96-102.
3. Костылев М.В. Исследование нарушений сократительной функции миокарда у больных ИБС с помощью построения конечно-систолической зависимости “объем-давление” левого желудочкa: Автореф. … дис. канд. мед. наук / Национальный медицинский университет. – К., 1993. – 24 с.
4. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Методические аспекты применения допплерэхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка // Сердечная недостаточность. – 2000. – Т. 1. – № 1.
5. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. 30 лет клинического применения b-адреноблокаторов: достижения и перспективы // Терапевт. арх. – 2002. – № 12. – C. 3-8.
6. Appleton C. Doppler assessment of left ventricular diastolic function: the refinements continue // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1993. – Vol. 21. – P. 1697-1700.
7. BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I Mortality results // JAMA. – 1982. – Vol. 247. – P. 1707-1714.
8. BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. II Mortality results // JAMA. – 1983. – Vol. 250. – P. 2814-2819.
9. Boden W.E., Roberts R. Prognosis and management of patients with non-Q-wave myocardial infarction / Ed. D. Zipes. – Phyladelphia: Lea and Febiger, 1991. – P. 143-160.
10. Boden W.E., Krone R.J., Kleiger et al. Diltiazem reduces long-term cardiac event rate after non-Q-wave infarction: MulticenterDiltiazem Postinfarction Trial (MDPIT) // Circulation. – 1998. – Vol. 78 (Suppl. II). – P. 96.
11. Gibson B.S., Boden W.E., Theroux P. et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myocardial infarction: results of a double-blind, randomized, multicenter trial // New Engl. J. Med. – 1986. – Vol. 315. – P. 423-429.
12. Hennekens C.H., Albert C.M., Godfried S.L. et al. Adjunctive drug therapy of acute myocardial infarction – evidence from clinical trials // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335 – P. 1660-1667.
13. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – Р. 1406-1432.
14. Ryan T.J., Antman E.M., Brooks N.H. et al. 1999 Update: ACC/AHA Guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: executive summary and recommendations // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 1016-1030.
15. Thomas J.D., Weyman A.E. Echocardiographic doppler evaluation of left ventricular diastolic function: physics and physiology // Circulation. – 1991. – Vol. 84. – P. 977-990.
16. The Danish study group on verapamil in myocardial infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. (The Danish Verapamil Infarction Trial II – DAVIT-II) // Amer. J. Cardiology. – 1990. – Vol. 66. – P. 779-785.

Comparative assessment of influence of prolonged therapy with diltiazem and b-adrenoblockers on functional state of left ventricle in patients who had Q-wave acute coronary syndrome

E.N. Amosova, E.V. Khodakovska, Yu.V. Rudenko, A.V. Sablin, P.A. Lazarev, E.V. Andreev

It has been demonstrated that prolonged (during 6 months) treatment of patients, who had acute coronary syndrome without Q-wave with preserved left ventricular systolic function with diltiazem and celiprolol causes equally pronounced positive influence on initially decreased inotropic reserve of left ventricular myocardium according to the results of the stress-echocardiography probes with increased post-load. Such effect was absent during therapy with atenolol. Equally pronounced decrease of prevalence of left ventricular diastolic dysfunction ventricle has been reported in these patients. It is associated with reverse development of myocardial hypertrophy, more pronounced in case of therapy with diltiazem and celiprolol, without significant changes of systolic function parameters.