КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, лечение, квинаприл

Известно, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) снижают артериальное давление (АД), воздействуя на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), но их благоприятные эффекты этим не ограничиваются. Во многих контролируемых клинических исследованиях доказано, что ИАПФ улучшают функцию эндотелия и влияют на сосудистое ремоделирование, снижают риск развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Так, экспериментальные данные показали, что ИАПФ являются не только препаратами выбора у больных с артериальной гипертензией (АГ) и сердечной недостаточностью, но и обладают дополнительными плейотропными эффектами. Эпидемиологические исследования также подтвердили связь РААС с риском развития ИМ, а многие клинические испытания продемонстрировали, что применение ИАПФ снижает риск развития острых коронарных событий (ОКС), улучшает функцию эндотелия сосудов и препятствует прогрессу атеросклероза.

Ангиотензин II играет центральную роль в развитии сосудистого воспалительного процесса вследствие его взаимодействия с оксидом азота (NO), ядерным фактором kВ (NF-kB) и индукцией воспалительных цитокинов [2, 3, 7, 19, 23, 24]. Ангиотензин II, вызывающий воспалительный ответ и зависящий от активности NF-kB, как в гладкомышечных клетках сосудов (ГМК) [4, 20], так и в экспериментальных моделях [13, 35], увеличивает содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) вследствие окисления тканевыми моноцитами [17]. Таким образом, установлен порочный цикл, увеличивается оксидантный стресс и активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [22, 25, 36].

В стенке артерии и другие факторы оказывают влияние на сосудистый окислительно-восстановительный статус и клеточный гомеостаз. АПФ и ангиотензин II были обнаружены в атеросклеротических бляшках венечных артерий в случаях нестабильного атеросклеротического повреждения [31], прежде всего, на участке надрыва атеросклеротическойбляшки, где возле гладкомышечных стенок сосуда группируются макрофаги, которые стимулируются ангиотензином II [31]. NO вызывает вазодилатацию, предотвращает адгезию молекул, уменьшает агрегацию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [23, 24].

Инфузия ангиотензина II увеличивает содержание NO в плазме, но это может вызвать взаимодействие с биологической активностью тканевого NO, что возможно вследствие гиперпродукции супероксидных радикалов [11, 30].

В свою очередь, снижение cинтеза NO повышает уровень супероксида и NF-kB, таким образом увеличивая экспрессию АПФ и активацию рецепторов ангиотензина II 1-го типа [18, 33]. Соответственно, хронический антагонизм NO cинтетазы (NOS) может привести к увеличению транскрипции гена рецепторов ангиотензина II 1-го типа, что также поддерживает гиперпродукцию ангиотензина II, вследствие дисфункции эндотелия и привести к неблагоприятным сосудистым эффектам [5, 15, 27]. Напротив, брадикинин не стимулирует эндотелием синтез NO [21].

Ангиотензин II и брадикинин противоположным образом воздействуют на фибринолиз: метаболиты ангиотензина увеличивают активность ингибитора-1 активатора плазминогена [10], тогда как брадикинин повышает уровень тканевого активатора плазминогена. Поскольку ангиотензин II и брадикинин влияют на функцию эндотелия, чувствительные к окислению механизмы и сосудистое воспаление, а активность АПФ главным образом (выше 90 %) выражена в эндотелии, целесообразно рассмотреть применение ИАПФ с целью замедления процессов атерогенеза.

В модели атеросклероза [14] выраженность NF-kB и хемотаксиса моноцитов были подавлены применением квинаприла, что позволило предположить, что ИАПФ обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами даже на ранних стадиях атерогенеза. Также применение ИАПФ значительно уменьшило хемотаксис моноцитов убольных с острым инфарктом миокарда [32]. Это подтверждает не только роль ангиотензина II в сосудистом воспалении, а и способность ИАПФ ограничивать данный процесс. Пролиферация ГМК в интиме сосудов и формирование соединительной ткани изменяет структуру стенки артерии. Ангиотензин II вызывает рост ГКС [1, 9] и увеличивает синтез внеклеточной матрицы [16].

ИАПФ повышали упругость и эластичность стенки артерии, увеличивая соотношение эластина к коллагену.

Цель работы – оценка липидоснижающей эффективности терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента квинаприлом у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

Материал и методы

На кафедре кардиологии и функциональной диагностики КМАПО им. П.Л. Шупика было обследовано 40 больных в возрасте в среднем (52,3±4,9) года с мягкой и умеренной АГ (длительность заболевания – в среднем (3,8±2,38) года). ИАПФ квинаприл (аккупро, “Pfizer”, США) применяли в дозе 20–40 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес. Пациенты, включенные в исследование, не принимали липидокорригирующих препаратов. Контрольную группу составили 15 больных с АГ, которые получали b-адреноблокаторы, диуретики или антагонисты кальция и были сопоставимы с пациентами основной группы по возрасту, полу, характеру клинического течения заболевания, состоянию кардиогемодинамики, толерантности к физической нагрузке.

У обследованных определяли основные показатели обмена липидов и липопротеидов: содержание в крови общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой (ЛПНП), очень низкой (ЛПОНП) и высокой (ЛПВП) плотности, рассчитывали индекс атерогенности, показатели обмена углеводов – содержание в крови глюкозы. Наличие и активность системного воспаления определяли по уровню С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови. Учитывая противопоказания к назначению ИАПФ, определяли содержание калия и креатинина.

Все определения проведены на полуавтоматическом биохимическом анализаторе “Cormay Plus” с использованием стандартных наборов фирмы “Cormay” (Польша). В течение 24 ч всем больным проводили мониторирование АД с использованием аппарата “ABPM-02” (“Meditech”, Венгрия).

Оценивали дневные показатели АД: систолическое максимальное (САДд макс.), диастолическоемаксимальное (ДАДд макс.), систолическое минимальное (САДд мин.), диастолическое минимальное (ДАДд мин.), систолическое среднее (САДд ср.), диастолическое среднее (ДАДд ср.), а также ночные показатели АД – соответственно САДн макс., ДАДн макс., САДн мин., ДАДн мин. Кроме того, оценивали частоту сокращений сердца: максимальную (ЧССмакс.), минимальную (ЧССмин.), среднюю (ЧССср.). Исследования проведены при госпитализации больных в клинику и через 3 мес наблюдения. Полученные результаты обработаны статистически с применением разностного метода и критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Под влиянием монотерапии квинаприлом (по результатам суточного мониторирования АД) достоверно снизились показатели САД и ДАД в дневное и ночное время (табл. 1). При этом ЧСС достоверно не изменялась. Так, на 15 % снизился уровень САДд ср. и на 9 % уровень ДАДд ср. (Р<0,05). В то же время уровень САДн ср. снизился на 8 %, а уровень ДАДн – на 13 % (Р<0,05).

Таблица 1 Динамика показателей суточного мониторирования АД у больных с АГ под влиянием квинаприла

Полученные данные свидетельствуют о существенном корригирующем действии квинаприла на исследованные биохимические показатели, о нормализации обмена липидов, липопротеидов, уменьшении выраженности системного воспаления. Существенно снижались активность системного воспаления и содержание липидов в крови. Так, уровень СРБ в крови снизился на 19 % (P=0,0165) (табл. 2). В результате снизился атерогенный потенциал плазмы: увеличивалось содержание ЛПВП на10 % (P=0,005). Также наблюдали тенденцию к снижению содержания ЛПНП в крови на 2 %, хотя и недостоверную (P>0,05). В результате снижения атерогенного потенциала плазмы индекс атерогенности уменьшился почти на 10 % (Р=0,0420).

Таблица 2 Динамика биохимических показателей крови у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией под влиянием квинаприла

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до лечения; ° – в контрольной группе (Р<0,05–0,01).

Следует отметить нефропротекторные свойства квинаприла. Так, на 23 % (Р=0,0186) снизился уровень микроальбуминурии при неизмененном содержании креатинина в крови.

Чем можно объяснить столь выраженные антигипертензивные, липидокорригирующие и нефропротекторные свойства квинаприла?

Отличительной чертой квинаприла является высокое сродство к АПФ не только циркулирующей, но и тканевой РААС, превосходящее таковое у других ИАПФ, что подтверждено рядом экспериментальных работ [28, 37]. Очевидно, вследствие этого препарат обладает выраженным положительным действием на функцию эндотелия [12, 34]. Квинаприл оказывает антигипертензивное действие в дозах 10–80 мг/сут [6, 26]. Как правило, лечение начинают с минимальных доз, постепенно их увеличивая. При этом интервал титрации дозы незначительно влияет на снижение АД под влиянием препарата. Как было показано в исследовании ATIME, при увеличении дозы квинаприла с 20 до 30 мг при титрационном интервале в 2 нед ответ на лечение (достижение показателей АД ниже 140/90 мм рт. ст.) достиг 68 %, в то время как при более коротком периоде он составил 62 %. Антигипертензивная эффективность квинаприла была подтверждена несколькими крупными исследованиями. В одном из них изучали антигипертензивную эффективность квинаприла у 6082 пациентов с плохо контролируемой АГ [29]. Препарат назначали в течение 8 нед в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Под влиянием лечения АДснизилось в среднем на 25/15 мм рт. ст. При этом снижение САД и ДАД не зависело от проводимой до этого терапии. Целевых уровней ДАД (90 мм рт. ст.) достигнуто у 90 % больных, САД (140 мм рт. ст.) – у 56 %, и у 54 % был достигнут контроль как САД, так и ДАД.

В исследовании EUREKA участвовало 6082 пациента, среди которых исключительно под влиянием монотерапии квинаприлом достигнуто целевого уровня САД (140 мм рт. ст.) у 56 % больных, ДАД (90 мм рт. ст.) – у 90 %. Сходные результаты были получены в другом крупном исследовании – ASCEND [8]. В нем участвовали 10 782 пациента с мягкой и умеренной АГ. Квинаприл назначали в дозе 10–80 мг в сутки в течение 12 нед. Среднее снижение АД составило 22/12,5 мм рт. ст., и контроль АД (140/90 мм рт. ст.) был достигнут у 54,2 % лечившихся.

Выраженный антигипертензивный эффект, позитивное метаболическое и кардиопротекторное действие терапии квинаприлом сопровождались хорошей переносимостью лечения. Ни у одного пациента не было выявлено нежелательных явлений, связанных с приемом препарата.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что применение квинаприла у больных с АГ сопровождается отчетливым липидокорригирующим эффектом, снижением активности системного воспаления и уменьшением проатерогенного потенциала плазмы крови.

Выводы

1. Квинаприл способствует эффективному контролю артериального давления у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.
2. Полученные данные позволяют рассматривать квинаприл не только как антигипертензивное средство первой линии для лечения артериальной гипертензии, но и как эффективный препарат для предупреждения прогрессирования атеросклероза у больных с артериальной гипертензией и дислипидемией.
3. Применение квинаприла снижает уровень микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией, и таким образом осуществляется нефропротекторный эффект.

1. Berk B.C., Corson, M.A. Angiotensin II signal transduction in vascular smooth muscle: role of tyrosine kinases // Circ. Res. – 1997. – Vol. 80. – P. 607-617.
2. Biasucci L., Vitteli A., Liuzzo G. et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 874-877.
3. Biswas P., Delfanti F., Mengozzi M. et al. Interleukin-6 induces monocyte chemotactic protein-1 in peripheral blood mononuclear cells and in the U937 cell line // Blood. – 1998. – Vol. 91. – P. 258-265.
4. Brasier A.R., Jamaluddin M., Han Y. et al. Angiotensin II induces gene transcription through cell-type-dependent effects on the nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) transcription factor // Mol. Coll. Biochem. – 2000. – Vol. 212. – P. 155-159.
5. Chen X.L., Tummala P.E., Olbrych M.T. et al. Angiotensin II induces monocyte chemoattractant protein-1 gene expression in rat vascular smooth muscle cells // Circ. Res. – 1998. – Vol. 83. – P. 952-959.
6. De Cesaris R., Ranieri G., Adriani A. et al. A comparative study of the effects of lisinopril and quinapril administered once a day in essential hypertension (In italian) // Minerva Med. – 1990. – Vol. 31. – P. 541-516.
7. Diet F., Pratt R.E., Berry G.J. et al. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 2756-2767.
8. Dzau V., Julius S., Weber M. et al. ASCEND (Accupril Study of clinical, Economic, and Dose Titration End Points): demographics and special populations results // Amer. J. Hypertension. – 1996. – Vol. 2. – P. 72.
9. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells // Circ. Res. – 1988. – Vol. 62. – P. 749-756.
10. Gossmann J., Burkhardt R., Harder S. et al. Effect of angiotensin II infusion with and without angiotensin II type 1 receptor blockade on nitric oxide metabolism and endothelin in human beings: a placebo-controlled study in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 68. – P. 501-509.
11. Gryglewski R.J., Palmer R.M., Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor // Nature. – 1986. – Vol. 320. – P. 454-456.
12. Haefeli W.E., Linder L., Lusher T.F. Quinaprilat induces arterial vasodilation mediated by nitric oxide in humans // Hypertension. – 1997. – Vol. 30. – P. 912-917.
13. Hernandez-Presa M., Bustos C., Ortego M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor-kappa B activation, monocyte chemoattractant protein-1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1532-1541.
14. Ikeda U., Ikeda M., Seino Y. et al. Expression of intracellular adhesion molecule 1 in rat vascular smooth muscle cells by proinflammatory cytokines // Atherosclerosis. – 1993. – Vol. 104. – P. 61-68.
15. Katoh M., Egashira K., Usui M. et al. Cardiac angiotensin II receptors are upregulated by long-term inhibition of nitric oxide synthesis in rats // Circ. Res. – 1998. – Vol. 83. – P. 743-751.
16. Kawano H., Do Y., Kawano Y. et al. Angiotensin II has multiple profibrotic effects in human cardiac fibroblasts // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1130-1137.
17. Keidar S., Kaplan M., Hoffman A., Aviram M. Angiotensin II stimulates macrophage-mediated oxidation of low density lipoproteins // Atherosclerosis. – 1995. – Vol. 115. – P. 201-215.
18. Kitamoto S., Egashira K., Kataoka C. et al. Chronic inhibition of nitric oxide synthesis in rats increases aortic superoxide anion production via the action of angiotensin II // J. Hypertension. – 2000. – Vol. 18. – P. 1795-1800.
19. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gp 130 // Blood. – 1995. – Vol. 86. – P. 1243-1254.
20. Kranzhofer R., Schmidt J., Pfeiffer C.A. et al. Angiotensin induces inflammatory activation of human vascular smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1999. – Vol. 19. – P. 1623-1629.
21. Kuga T., Mohri M., Egashira K. et al. Bradykinin-induced vasodilation of human coronary arteries in vivo: role of nitric oxide and angiotensin-converting enzyme // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 30. – P. 108-112.
22. Leopold J.A., Loscalzo J. Clinical importance of understanding vascular biology // Cardiol. Rev. – 2000. – Vol. 8. – P. 115-123.
23. Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis // Circ. Res. – 2001. – Vol. 88. – P. 756-762.
24. Napoli C., Ignarro L.J. Nitric oxide and atherosclerosis // Nitric Oxide. – 2001. – Vol. 5. – P. 88-97.
25. Nishimura H., Tsuji H., Masuda H. et al. The effects of angiotensin metabolites on the regulation of coagulation and fibrinolysis in cultured rat aortic endothelial cells // Thromb. Haemost. – 1999. – Vol. 82. – P. 1516-1521.
26. Papageorgiou A., Karayannis A., Athyros V. et al. A comparatuve study of the efficacy and safety of quinapril and lisinopril in patients with mild to moderate hypertension // Drug Invest. – 1994. – Vol. 7, № 1. – Р. 396-404.
27. Pastore L., Tessitore A., Martinotti S. et al. Angiotensin II stimulates intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression by human vascular endothelial cells, and increases soluble ICAM-1 release in vivo // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 1646-1652.
28. Plosker G.L., Sorcin E.M. Quinapril: a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders // Drugs. – 1994. – Vol. 48, № 2. – P. 227-252.
29. Pueyo C., Diaz C., Sol J.M. et al. The efficacy and safety of quinapril in the treatment of moderate to severe and severe hypertension: comparison to captopril // Clin. Cardiology. – 1990. – Vol. 13, № 6 (Suppl. 7). – P. 26-31.
30. Rajagopalan S., Kurz S., Munzel T. et al. Angiotensin Iimediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation: Contribution to alterations of vasomotor tone // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 97. – P. 1916-1923.
31. Schieffer B., Schieffer E., Hilfiker-Kleiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: Potential implications for inflammation and plaque instability // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1372-1378.
32. Soejima H., Ogawa H., Yasue H. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition reduces monocyte chemoattractant protein-1 and tissue factor levels in patients with myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 34. – P. 983-988.
33. Takemoto M., Egashira K., Usui M. et al. Important role of tissue angiotensin-converting enzyme activity in the pathogenesis of coronary vascular and myocardial structural changes induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 99. – P. 278-287.
34. Uehata A., Takase B., Nishioka T. et al. Effect of quinapril versus nitrendipine on endothelial dysfunction in patients with systemic hypertension // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 87, № 12. – P. 1414-1416.
35. Usui M., Egashira K., Tomita H. et al. Important role of local angiotensin II activity mediated via type 1 receptor in the pathogenesis of cardiovascular inflammatory changes induced by chronic blockade of nitric oxide synthesis in rats // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 305-310.
36. Usui M., Egashira K., Kitamoto S. et al. Pathogenic role ofoxidative stress in vascular angiotensin-converting enzyme activation in long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats // Hypertension. – 1999. – 34. – P. 546-551.
37. Wadworth A.N., Brogden R.N. Quanapril: a review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders // Drugs. – 1991. – Vol. 41, № 3. – P. 378-399.

Quinapril hypolipidemic effects in patients with arterial hypertension

M.N. Dolzhenko, L.V. Stanovska, S.V. Potashev

The objective of the study was to evaluate hypolipidemic effects of quinapril in patients with mild to moderate hypertension. We studied 40 patients with mild to moderate hypertension. Quinapril was administered in dosage 20–40 mg o.i.d. during 3 months. Blood biochemistry, blood lipids, microalbuminuria urine test and 24-hours BP monitoring were performed at admission and after three months of follow-up. Obtained data showed significant beneficial influence of quinapril upon studied biochemistry markers, lipoprotein metabolism normalization, systemic inflammation decrease along with significant antihypertensive effect. This data allows to view quinapril as an effective agent for prevention of atherosclerosis in patients with hypertension and dyslipidemia. Quinapril also decreases microalbuminuria in these patients and, therefore, shows nephroprotective effect.