КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, функция эндотелия, амлодипин, эналаприл, комбинированная терапия

Артериальная гипертензия (АГ) остается в настоящее время одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Частое сочетание ее с другими заболеваниями, связанное с поражением органов-мишеней, высокий процент инвалидизации и летальных исходов в структуре болезней делают это заболевание социально значимым и требуют тщательного подхода к лечению таких больных [3, 4, 6].

По рекомендациям Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003), у пациентов с АГ антигипертензивную терапию можно начинать как с монотерапии, так и с низкодозовых комбинаций двух препаратов. При этом для достижения целевого уровня артериального давления (АД) около 80 % больным требуется два и более антигипертензивных препарата. Всем пациентам, у которых АД превышает 160/100 мм рт. ст., необходимо сразу начинать лечение с комбинированной терапии [2, 3, 9].

Преимуществами комбинированной терапии является оптимизация лечения АГ, влияние на различные механизмы и нейтрализация контррегуляторных механизмов повышения АД, снижение частоты побочных эффектов из-за уменьшения дозы. В настоящее время доказано, что одной из наиболее перспективных комбинаций является сочетание антагонистов кальциевых каналов (АКК) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [5].

Группа АКК заслужено заняла одно из ведущих мест по частоте применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [7, 8]. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях АКК достоверно снижали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28 %, инсультов – на 39 % и сердечно-сосудистой смертности – на 28 % [13].

Исследования последних лет показали, что современные дигидропиридиновые АКК оказывают кардиопротекторный, нефропротекторный, антиатерогенный эффекты, действуют не только на гладкую мускулатуру, но и на эндотелий сосудов [7, 12, 14]. Последний эффект АКК представляет особый интерес, так как установлено, что нарушение функции эндотелия играет важную роль в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и АГ, в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий [1].

Согласно данным литературы, фармакологическая терапия должна быть направлена, прежде всего, на восстановление паракринной функции эндотелия, что ведет к снижению АД, замедлению прогрессирования поражения органов-мишеней и существенному улучшению прогноза у этих больных [10]. Таким образом, степень влияния на стенку сосуда является важным критерием оценки эффективности возопротекции, оказываемой антигипертензивными препаратами.

Наиболее изучено и доказано благоприятное влияние на эндотелий сосудов препаратов из группы ИАПФ [7]. В связи с этим является актуальным дальнейшее изучение терапевтических подходов, направленных на восстановление и поддержание нормальной функции эндотелия у пациентов с гипертонической болезнью.

Целью данного исследования было изучение антигипертензивной эффективности и безопасности применения кишечнорастворимой формы амлодипина в лечении больных с артериальной гипертензией, а также изучение влияния проводимой терапии на функциональное состояние эндотелия.

Материалы и методы

В исследование включены 32 пациента (14 мужчин и 18 женщин) с умеренной эссенциальной АГ в возрасте (53,5±5,4) года. Средняя длительность существования АГ составила (8,7±4,1) года. Диагноз эссенциальной АГ устанавливали при исключении всех причин, которые могли вызвать симптоматическую АГ. В исследование не включали больных с инфарктом миокарда, перенесших инсульт в течение 3 мес до исследования, стенозом аорты, тяжелыми нарушениями ритма и проводимости, хроническими неспецифическими заболеваниями легких, почечной или печеночной недостаточностью, офисным систолическим АД (САД) 180 мм рт. ст. и выше или диастолическим АД (ДАД) 110 мм рт. ст. и выше, а также с наличием в анамнезе возникновения побочных эффектов при приеме ИАПФ.

Больным, получавшим ранее антигипертензивную терапию, за 5 сут до исследования отменяли все антигипертензивные препараты.

Включенные в исследование пациенты были разделены на две группы. В контрольную группу вошли 15 больных (6 мужчин и 9 женщин), которым был назначен эналаприла малеат в дозе 20 мг и гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг. Основную группу составили 17 пациентов (8 мужчин и 9 женщин), которым на фоне терапии эналаприла малеатом в дозе 10 мг и гидрохлоротиазидом был назначен амлодипин (дуактин, “Фарма Интернешенал”, Иордания) в дозе 5 мг/сут.

Пациенты проходили стационарное лечение, а затем амбулаторное наблюдение в кардиологическом отделении Укр Гос НИИ МСПИ в течение 6 нед.

Всем больным измеряли офисное АД утром (8.00–10.00) согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов [11]. САД и ДАД регистрировали на одной и той же руке в положении сидя дважды с интервалом в 2 мин. Если величина АД отличалась больше, чем на 5 мм рт. ст., проводили третье измерение и вычисляли среднее значение двух или трех последовательных измерений. Частоту сокращений сердца (ЧСС) определяли после второго измерения.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили c помощью комплекса “Кардиотехника 4000АД” (“Инкарт”, Россия). Протокол включал измерения каждые 30 мин в дневной период (6.00–23.00) и каждые 45 мин ночью (23.00–6.00). Вычисляли ЧСС, среднесуточные САД (САДсут.) и ДАД (ДАДсут.), ихсредние показатели за день (САДд и ДАДд) и за ночь (САДн) и (ДАДн), а также фиксировали их максимальное значение.

Общеклинические и биохимические исследования проводили по стандартным методикам в научно-исследовательской лаборатории института. Выполняли общий анализ крови, мочи, определяли уровень креатинина, мочевой кислоты, общего холестерина, триглицеридов, печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), протромбинового индекса, фибриногена.

Для оценки вазомоторной функции эндотелия использовали пробу с потокозависимой дилатацией плечевой артерии (ПА) по методу, разработанному D.S. Celermajer и соавторами (1992.). Регистрировали и оценивали в динамике диаметр ПА, линейную скорость кровотока в покое, а также диаметр ПА и линейную скорость кровотока после проведения окклюзионной пробы. Исследование выполняли на аппарате “HDI-1500” (“Philips”, США), оснащенном датчиком с частотой 7,5 Мгц.

Эффективность лечения оценивали в баллах: отличный эффект (4 балла) – снижение АД до целевого уровня; хороший эффект (3 балла) – снижение САД и ДАД более чем на 10 % от исходного; удовлетворительный эффект (2 балла) – снижение САД и ДАД не более чем на 10 мм рт. ст. от исходного; неудовлетворительный эффект (1 балл) – отсутствие значимой динамики АД, изменения менее чем на 10 мм рт. ст. Результаты лечения оценивал врач. Кроме этого, результаты лечения оценивались самим пациентом в баллах: очень хороший результат – 4 балла, хороший – 3 балла, улучшение состояния – 2 балла, отсутствие эффекта – 1 балл, ухудшение состояния – 0 баллов.

Статистическую обработку результатов проводили после создания базы данных в системе Microsoft Excel с помощью пакета программ, интегрированных в эту систему. Достоверность разницы средних показателей определяли с помощью t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Динамика офисного САД, ДАД и ЧСС под влиянием лечения и в течение 6 нед представлена в табл. 1. В основной и контрольной группах наблюдали достоверное (Р<0,05) снижение уровней офисного САД и ДАД. Изменения ЧСС были недостоверными (Р>0,05).

Таблица 1 Динамика артериального давления и частоты сокращений сердца под влиянием терапии у больных с АГ

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05). То же в табл. 2.

У пациентов основной группы, которые получали комбинированную антигипертензивную терапию, включающую 5 мг амлодипина, 10 мг эналаприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида, отмечали достоверноеснижение среднесуточного САД – с (158,43±3,4) до (135,32±4,6) мм рт. ст. (Р<0,01) и ДАД – с (95,6±2,4) до (86,4±3,2) мм рт. ст. (Р<0,05), что составило в среднем соответственно 23 и 10 мм рт. ст. В контрольной группе за период наблюдения среднее суточное САД снизилось с (159,32±4,2) до (144,24±3,4), среднее суточное ДАД – с (97,24±2,3) до (90,31±2,2) (Р<0,05), что в среднем составляло 15 и 7 мм рт. ст.

До лечения у обследованных обеих групп наблюдали высокие уровни САД и ДАД на протяжении суток. Назначенная терапия с включением амлодипина приводила к более выраженному достоверному снижению среднесуточных уровней САД и ДАД по сравнению с контрольной группой. Целевые уровни АД 140/90 мм рт. ст. (отличный результат) достигнуты к концу наблюдения в основной группе у 11 (64 %) пациентов, у 6 (36 %) пациентов наблюдалось снижение АД более 10 % от исходного (хороший результат). В контрольной группе хороший результат отмечен у 7 (47 %) пациентов, удовлетворительный – у 6 (40 %), неудовлетворительный – у 2 (13 %) больных. Коррекцию терапии для достижения целевых уровней АД не проводили с целью изучения сравнительной эффективности данных комбинаций.

Достоверных отличий среднего диаметра ПА между группами до и после курса лечения отмечено не было. Добавление амлодипина к основной терапии приводило к достоверно более значимому приросту диаметра ПА в ответ на пробу с реактивной гиперемией (табл. 2).

Таблица 2 Динамика показателей потокозависимой дилатации плечевой артерии под влиянием терапии у пациентов с АГ

Прием препаратов на протяжении 6 нед не вызывал достоверных изменений в показателях общего анализа крови и мочи, не влиял на показатели углеводного обмена, функционального состояния печени и почек, уровни холестерина и триглицеридов, фибриногена и протромбинового индекса.

У 3 пациентов основной группы отмечали умеренную пастозность голеней, не требовавшую отмены препарата. Остальные пациенты основной группы переносимость назначенной терапии расценивали как хорошую. Полученные данные подтверждают мнение о том, что при добавлении ИАПФ к терапии АКК значительно уменьшается развитие периферических отеков [14].

По оценке врача, эффект лечения в среднем по основной группе составил 3,6 балла, в контрольной – 2,3 балла. По оценке больного, в среднем эффект по группам был оценен несколько ниже: в основной группе – 3,1 балла, в контрольной – 2 балла.

Выводы

1. У больных с умеренной эссенциальной артериальной гипертензией применение комбинированной терапии, включающей амлодипин в дозе 5 мг, эналаприл в дозе 10 мг и гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг, обеспечивает у 100 % больных снижение артериального давления более чем на 10 % от исходного в течение суток (хороший эффект). В группе пациентов, принимавших эналаприл в дозе 10 мг и гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг, хороший антигипертензивный эффект отмечен у 47 % больных.
2. Применение комбинации амлодипина и эналаприла достоверно улучшало показатели функции эндотелия.
3. Не выявлено отрицательного влияния проводимой терапии амлодипином, эналаприлом и гидрохлоротиазидом на клинические и биохимические показатели.
4. Проводимое лечение амлодипином было безопасным. Возникшие побочные реакции у пациентов расценивали как закономерное явление, характерное для всех дигидропиридиновых антагонистов кальция.
5. Проведенное исследование продемонстрировало эффективность, безопасность и перспективность сочетания для лечения умеренной артериальной гипертензии антагониста кальция амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла в сочетании с небольшими дозами гидрохлоротиазида.

1. Ванкутте П.М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. – 1996. – № 11. – С. 71-79.
2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич А.В. и др. Современная терапия артериальной гипертензии (РекомендацииЕвропейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003) // Кардиология. – 2003. – № 12. – С. 91-103.
3. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – К., 2004. – 54 с.
4. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія. – К.: Моріон, 2001. – 176 с.
5. Сиренко Ю.М. Медикаментозная первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца у больных артериальной гипертензией // Ліки України. – 2005. – № 1. – С. 9-13.
6. Стан здоров’я народу України у зв’язку з хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращення / За ред. В.М. Коваленка. – К., 2004. – 125 с.
7. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований // Качественная клиническая практика. – 2002. – № 2. – С. 27-33.
8. Basile J. The role of existing and newer calcium channel blockers in the treatment of hypertension // J. Clin. Hypertension. – 2004. – P. 621-631.
9. Blood pressurre lowering treatment trialists collaboration. Effects of ASE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trails // Lancet. – 2000. – Vol. 335. – P. 1955-1964.
10. Charbonneau F., Anderson T.J. Effects of antithypertensive agents on endothelial dysfunction: rationale for the brachial artery normalization of forearm function study // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 82. – P. 34-36.
11. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 Report // JAMA. – 2003 – Vol. 289. – P. 2560-2572.
12. Dhein S., Salameh A., Bercels R., Klaus W. Dual mode of action of dihydropyridine calcium antagonistsa role of nitric oxide // Drugs. – 1999. – Vol. 58. – P. 397-404.
13. He J., Whelton P.K. Selection of initial anthypertensive drug therapy // Lancet. – 2000. – Vol. 336. – P. 1942-1943.

Clinical efficiency and estimation of influence on the functional state of endothelium of the combined therapy by amlodipin and enalapril

E.M. Lisunets, I.Ya. Khanyukova, A.V. Tantsura, E.V. Soya

The aim of the study was to estimate the efficiency and safety of application of new gastrointestinal formulation of amlodipin in medical treatment of patients with hypertension, and also to study the influence of the treatment on the functional state of endothelium. We included 32 patients with hypertension. They were divided into two groups. In control group the patients received enalapril and hydrochlorothiazide, in the study group amlodipin was added. Ambulatory blood pressure monitoring was conducted in all patients. To estimate endothelial function we used the test of flow-dependent dilatation of brachial artery. Efficiency of antihypertensive medical treatment was estimated in points, estimation of the results was provided both by physician and patient. Target levels of BP have been achieved in 64 % patients in the study group and in 36 % – in the control group. Addition of amlodipin to basic therapy resulted in more significant increase of diameter of brachial artery at rest and in reply to test with reactive hyperemia (Р<0,05). Treatment with amlodipin and enalapril improved the indexes of endothelial function. No adverse influence of the treatment on clinical and biochemical parameters has been revealed.