Ключевые слова: гипертоническая болезнь, дисфункция эндотелия, периндоприл, индапамид

Гипертоническая болезнь (ГБ) остается на сегодняшний день одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения во всем мире. Отчетливое уменьшение количества инсультов, сердечно-сосудистых осложнений, сердечной недостаточности и случаев прогрессирования почечной недостаточности свидетельствуют о несомненных успехах фармакотерапии ГБ. Тем не менее, хорошо известно, что эффективный контроль артериальной гипертензии (АГ) при ГБ достигается крайне редко [3].

На сегодняшний день лучший показатель нормализации артериального давления (АД) при ГБ достигнут в США и составляет всего 27 % [8]. В большинстве других регионов он колеблется в пределах 5–10 %. ГБ лидирует не только по распространенности, но и по затратам на ее лечение. К примеру, 20–40 % всех амбулаторных визитов к врачам связаны с ГБ [8]. В связи с этим современный этап исследования эффективности антигипертензивных препаратов предполагает анализ фармакоэкономических показателей. Исследования последних лет выявили, что существенные затраты по лечению ГБ связаны с недостаточным снижением АД, низкой приверженностью пациентов к лечению, а также с прерыванием и сменой режимов и доз терапии [4].

В последние годы важная роль в поддержании сосудистого гомеостаза в физиологических условиях отводится сосудистому эндотелию, который является регулятором тонуса и пролиферации гладкомышечных клеток, поддерживает баланс между свертывающей и противосвертывающей системами крови, регулирует межклеточные взаимодействия в стенке сосуда и участвует в иммунологических реакциях [12]. Поэтому логичным и перспективным подходом является активный поиск лекарственных средств, способных оказывать влияние на различные патофизиологические механизмы формирования ГБ, в том числе и на дисфункцию сосудистого эндотелия.

Следует подчеркнуть, что первые фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов появились еще в начале 1960-х годов. Они были представлены следующими составами: резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид; a–метилдопа + гидрохлоротиазид; гидрохлоротиазид + калийсберегающие диуретики. В середине 80-х годов доминировала тактика дифференцированного выбора препаратов и применения их в режиме монотерапии. Комбинированная терапия рекомендовалась на поздних этапах лечения. Применение диуретиков, особенно в высоких дозах, приводило к активации симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензиновой (РАС) систем с возможной активацией вазопрессина; вазодилататоров – к активации САС и задержке жидкости и т. д.

Новый виток в истории комбинированной антигипертензивной терапии ознаменован осмыслением того, что комбинированная рациональная антигипертензивная терапия может быть средством первого выбора, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [7].

Одной из самых распространенных во всем мире достаточно типичных и эффективных комбинаций считается комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретика. В этой наиболее рациональной комбинации ярко продемонстрированы комплементарность механизмов действия обоих препаратов. ИАПФ индуцирует большее снижение АД тогда, когда происходит активация РАС. Диуретики способствуют уменьшению объема циркулирующей плазмы крови, увеличивая натрийурез, что вызывает повышение продукции ренина, а применение ИАПФ преодолевает реактивный выброс ренина в ответ на прием диуретика. Существует целый ряд комбинированных препаратов на основе ИАПФ и диуретика, в том числе фиксированная низкодозовая комбинация периндоприла и индапамида. Ее особенностью является сочетание компонентов в низких, не применяемых в обычной терапевтической практике дозах (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида). На сегодняшний день использование именно низкодозовой комбинации антигипертензивных средств с самого начала лечения АГ рассматривается как новый подход в терапии пациентов с АГ, позволяющий более эффективно контролировать АД при меньшем риске развития побочных реакций. В течение последних 6–7 лет в Европе комбинация периндоприла и индапамида зарекомендовала себя как эффективный aнтигипертензивный препарат, применяемый в качестве терапии первого выбора при лечении АГ. Долгосрочная эффективность низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг была продемонстрирована в международном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 253 пациента с АГ 1–2-й степени. Отмечена высокая частота нормализации АД [5]. Профиль безопасности данной комбинации оставался неизменным на протяжении всего периода исследования, а частота возникновения и клиническое проявление побочных эффектов не отличались от таковых в группе плацебо.

Выраженная клиническая эффективность низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг по сравнению с монотерапией атенололом была доказана у больных пожилого возраста с изолированной систолической гипертензией [9]. Так, у пациентов, принимавших низкодозовую комбинацию периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг, уровень систолического АД (САД) снизился на 28,8 %, а у принимавших атенолол – на 17,1 %.

В то же время, в большом количестве исследований было показано, что одним из важных патогенетических звеньев прогрессирования ГБ является нарушение вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия, которое проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на воздействие эндотелийопосредованных стимулов [15].

В связи с этим нам представляются достаточно перспективными вопросы коррекции дисфункции эндотелия, поскольку на сегодняшний день имеется большое количество работ, доказывающих, что ГБ всегда сопровождается нарушением функции сосудистого эндотелия [14].

Целью настоящего исследования было изучение возможностей терапевтической коррекции дисфункции эндотелия в различных сегментах сосудистого русла под влиянием терапии комбинацией ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и диуретика у больных с гипертонической болезнью.

Материал и методы

Обследовано 46 больных с ГБ I–II стадии с АГ 1–2-й степени: 21 женщина и 25 мужчин в возрасте 38–65 лет (в среднем (51,3±3,6) года) без признаков клинически значимой сопутствующей патологии. Продолжительность заболевания – от 4 до 25 лет (в среднем (11,7±2,4) года). Группу контроля составили 22 практически здоровых лица, сопоставимых с больными по полу и возрасту. Все обследованные выразили информированное согласие на участие в исследовании. На момент включения в исследование больные с ГБ не получали систематизированной эффективной антигипертензивной терапии. Не включались в исследование пациенты с гиперхолестеринемией, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, цереброишемическими заболеваниями, почечной недостаточностью, а также выкуривающие более 5 сигарет в день или злоупотребляющие этанолом. После первичного обследования пациентов, в которое входили общеклинические исследования, пациенты были разделены на две группы (n=23), сопоставимые по полу и возрасту. Больным 1-й группы назначалась низкодозовая комбинация периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг (нолипрел, “Servier”, Франция) по 1 таблетке в сутки, пациенты 2-й группы получали терапию эналаприла малеатом в суточной дозе 5 мг однократно и гидрохлоротиазидом 12,5 мг 1 раз в сутки. Курс лечения составил 12 нед. Эффективность антигипертензивной терапии и вазорегулирующую функцию сосудистого эндотелия оценивали в начале лечения и через 12 нед. Пациентов, у которых не удалось достичь целевого уровня АД и которым требовалось проведение дополнительной комбинированной антигипертензивной терапии, а также тех, у которых возникли побочные реакции, потребовавшие прекращения приема препарата, из дальнейшего анализа исключали (4 больных из 2-й группы). Таким образом, результаты данной работы основаны на анализе обследования 42 больных с ГБ.

Всем обследованным проведена венозная окклюзионная плетизмография верхних конечностей на аппарате “ЭМПА 2-01” по методике Gutmann [1], в ходе которой определяли объемную скорость кровотока по артериальным сосудам предплечья после пробы с реактивной гиперемией (ОСКрг). Для устранения влияния экзогенных факторов на результаты исследования все пациенты на протяжении неменее 24 ч до проведения плетизмографии не курили и не принимали лекарственных средств, вызывающих пролонгированное вазоактивное действие.

Учитывая тот факт, что при проведении пробы с реактивной гиперемией происходит существенное увеличение напряжения сдвига на поверхности клеток эндотелия, ее использовали для оценки чувствительности эндотелиальных клеток к напряжению сдвига, что является адекватной характеристикой механочувствительности сосудистого эндотелия. Для этого, основываясь на данных, полученных после проведения окклюзионной плетизмографии в состоянии покоя и после пробы с реактивной гиперемией, рассчитывали коэффициент механочувствительности сосудистого эндотелия (КМЧ) по оригинальной методике (патент Украины № 99084494, 05.08.1999 г.). Как нами было продемонстрировано ранее, КМЧ с достаточно высокой степенью точности характеризует чувствительность эндотелия сосудов к механическим стимулам, в том числе и к стимулам, формируемым движением потока крови по артериальным сосудам, таким образом, что чем меньше величина КМЧ, тем менее чувствителен эндотелий сосудов к механическим стимулам и тем более выражено нарушение функционального состояния эндотелия.

Эндотелийзависимую дилатацию артериол оценивали по изменению диаметра артериол бульбарной конъюнктивы (DД) до и после пробы с ацетилхолином. Исследование проводили с использованием щелевой лампы “ЩЛ-2Б”. Диаметр артериол рассчитывали по микрофотоснимкам (с итоговым увеличением 24) на калиброметре “БОП-4” путем определения по наружной границе потока крови и расчета среднего результата не менее чем с 5 измеренных участков (патент Украины № 99031532, 30.10.1999 г.).

Для оценки функционального состояния сосудистого эндотелия в периферической крови определяли активность фактора Виллебранда (ФВ) – общепризнанного маркера дисфункции – по ристомицин-индуцированной агрегации формалинизированных тромбоцитов микрометодом, разработанным в лаборатории кафедры госпитальной терапии-2 Запорожского государственного медицинского университета.

Результаты исследования представлены в виде: выборочное среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения. Для оценки достоверности различий между выборочными средними величинами использовали t-критерий Стьюдента. Для оценки степени взаимосвязи между парами независимых признаков использовали коэффициент выборочной корреляции Pearson – r. Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows 5.1 (StatSoft Inc.).

Результаты и их обсуждение

До лечения уровни САД и диастолического АД (ДАД) в группах достоверно не отличались (таблица). Через 12 нед терапии уровень САД у пациентов 1-й и 2-й групп снизился соответственно на 17,60 и 13,07 % (Р<0,01), ДАД – соответственно на 14,66 и 8,85 % (Р<0,01). Уровень среднего АД достоверно снизился – соответственно на 15,98 и 10,74 % (Р<0,01).

Таблица Динамика показателей у больных с гипертонической болезнью под влиянием комбинированной антигипертензивной терапии

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе; ° – до лечения (Р<0,05).

Таким образом, у больных с ГБ под влиянием терапии низкодозовой комбинацией периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг в течение 12 нед отмечено более выраженное снижение уровней АД, чем упациентов, получавших комбинацию эналаприла в дозе 5 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг. Данные, сходные с нашими, были получены в исследовании, посвященном комбинированной терапии у больных с ГБ. Так, было показано, что при использовании низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг у больных с ГБ и изолированной систолической гипертензией снижается как пульсовое давление, служащее независимым прогностическим фактором риска развития ишемической болезни сердца, так и среднее АД, являющееся крайне важным параметром, отражающим величину периферического сопротивления сосудов [2]. В другом исследовании, проводившемся в течение 12 мес была показана высокая эффективность низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг в лечении ГБ, а также небольшая частота возникновения побочных реакций, сопоставимых с плацебо [6]. Исследование, посвященное сравнению эффективности терапии у больных с ГБ низкодозовой комбинацией периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг и ирбесартаном, показало преимущество в антигипертензивной эффективности и безопасности лечения АГ низкодозовой комбинации. Именно поэтому использование низкодозовой комбинации антигипертензивных средств рекомендуется с самого начала лечения в качестве средств первой линии у больных с АГ [11].

Исследование функционального состояния сосудистого эндотелия продемонстрировало, что у больных с ГБ отмечается существенное увеличение активности ФВ в периферической крови по сравнению с контролем (у пациентов 1-й группы на 30,17 %, 2-й группы – на 31,13 %). Следовательно, интегральным маркером формирования дисфункции эндотелия является активность ФВ. При повторном обследовании пациентов через 12 нед терапии низкодозовой комбинацией периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг концентрация ФВ была достоверно ниже на 12,59 % по сравнению с таким показателем до начала лечения. В группе больных, принимавших лечение эналаприлом и гидрохлоротиазидом, содержание ФВ уменьшилось не так значительно – на 5,94 % по сравнению с начальным уровнем.

При определении показателей, характеризующих состояние периферического кровотока по артериям предплечья и его эндотелийопосредованных реакций у обследованных, оказалось, что величина ОСКрг была ниже на 24,03 % в целом по группе больных с ГБ по сравнению с группой практически здоровых лиц (Р<0,05). Такие результаты подтверждают, что у больных с ГБ происходит нарушение эндотелийопосредованных реакций периферического кровотока, характеризующееся недостаточным приростом объемной скорости кровотока по артериям после воздействия эндотелийопосредованного стимула. Через 12 нед лечения были получены следующие результаты: у больных 1-й группы увеличение ОСКрг составило 17,86 % (Р<0,05). У пациентов 2-й группы также отмечалось увеличение ОСКрг, однако не столь значительное – на 4,43 % (Р<0,01).

При проведении регрессионного анализа установлена статистически значимая регрессионная зависимость между показателями ФВ и ОСКрг, которая адекватно аппроксимировалась моделью простой линейной регрессии; при этом величина коэффициента детерминации (r2) составила 0,92. Таким образом, величина активности ФВ, как интегральный маркер дисфункции эндотелия, оказывает существенное влияние на основные параметры, характеризующие процессы структурных и функциональных изменений в артериальных сосудах при ГБ, что позволяет сделать вывод о важной роли дисфункции эндотелия у больных с ГБ.

Для оценки состояния механочувствительности сосудистого эндотелия показательна динамика величины коэффициента механочувствительности сосудистого эндотелия. КМЧ сосудистого эндотелия у пациентов с ГБ был достоверно снижен в 26,30 раза в 1-й группе и в 25,64 раза во 2-й группе в абсолютных величинах по сравнению с практически здоровыми лицами (см. таблицу). Такое выраженное уменьшение КМЧ сосудистого эндотелия свидетельствует о том, что у больных с ГБ значительно снижается чувствительность эндотелия к механическим стимулам. С другой стороны, после проведенного лечения у пациентов и 1-й, и 2-й групп отмечалось достоверное увеличение КМЧ. Так, у больных, получавших низкодозовую комбинацию периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг, КМЧ увеличилось в 4,77 раза. У больных, которые получали лечение эналаприлом и гидрохлоротиазидом, КМЧ увеличилось в 4,57 раза. Таким образом, не выявлено достоверных различий в группах пациентов, получавших различные комбинации антигипертензивных препаратов, однако на основании полученных данных мы вправе предположить снижение механочувствительности сосудистого эндотелия за счет выявленного нарушения эндотелийопосредованных реакций периферического кровотока у больных с ГБ.

Изменения в артериолах бульбарной конъюнктивы после 12-недельного лечения низкодозовой комбинацией периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг характеризовались достоверным увеличением их диаметра до введения ацетилхолина в среднем на 8,5 %. У больных, получавших комбинированную терапию эналаприлом и гидрохлоротиазидом, отмечалось увеличение диаметра артериол бульбарной конъюнктивы на 3,69 %. В ответ на введение ацетилхолина диаметр артериол увеличивался и достоверно превышал таковой до лечения соответственно на 37,4 и 23,82 %. У пациентов 1-й группы DД после лечения достоверно увеличился – в среднем на 57,7 % (Р<0,05). У больных 2-й группы, напротив, увеличение DД было значительно меньше и составило 35,92 %. Следовательно, мы можем предположить, что и у пациентов 1-й группы (в большей мере), и у пациентов 2-й группы (в меньшей степени) уменьшилась выраженность нарушений вазорегулирующей функции эндотелия.

Таким образом, при лечении низкодозовой комбинацией периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг отмечается положительная динамика в восстановлении глобальной функции эндотелия, а также вазорегулирующей функции эндотелия артерий и артериол у больных с ГБ.

Исследования последних лет позволяют считать ИАПФ наиболее эффективным средством терапии дисфункции эндотелия. Преимущество этих препаратов связано не столько с уменьшением синтеза ангиотензина II, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Среди ИАПФ наиболее эффективными для этой роли представляются препараты, которые обладают высокой афинностью к тканевой ренин-альдостерон-ангиотензиновой системе (РААС). Средством выбора в устранении дисфункции эндотелия может быть периндоприл – одна из составляющих низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг, превосходящий по этому качеству другие ИАПФ. По данным международных исследований, периндоприл относится к той генерации ИАПФ, которые способны улучшать функцию эндотелия, снижать синтез коллагена и уменьшать концентрацию ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, а также влиять на тканевую РААС. А по способности улучшать функцию эндотелия периндоприл значительно превосходит другие ИАПФ, также обладающие аффинностью к тканевой РААС, в частности эналаприл [10].

Данные, полученные другими авторами относительно свойств второго составляющего исследуемой низкодозовой комбинации – индапамида, доказывают эффективность применения этого препарата в составе комбинированной терапии у больных с ГБ. Так, у индапамида выявлены эффекты, позволяющие помимо диуретического действия оказывать прямое вазодилатирующее влияние за счет своихантиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO, уменьшая его разрушение. А лечение низкодозовой комбинацией периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг сопровождалось увеличением базального освобождения NO [13].

Таким образом, вполне уместно говорить о таком действии низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг, как предупреждение поражения органов-мишеней. Поскольку структурные и функциональные изменения в микроциркуляции способны вызывать поражения органов-мишеней при наличии АГ, исправление патологических изменений на уровне микроциркуляторного русла является основой защитного воздействия на органы-мишени.

Было показано, что лечение низкодозовой комбинацией периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг восстанавливает плотность артериол и капилляров и нормализует давление в микроциркуляторном русле, а также способствует уменьшению уровня альбуминурии – одного из основных маркеров поражения микроциркуляторного русла почек [10].

Результаты нашего и упомянутых исследований вполне согласуются с современными взглядами на механизмы формирования дисфункции эндотелия, среди которых основными считаются снижение синтеза оксида азота или усиленная его деградация в условиях оксидантного стресса. Именно с блокированием последнего механизма, по-видимому, связано положительное влияние низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг на функцию эндотелия.

Выводы

1. У больных с гипертонической болезнью диагностируется дисфункция эндотелия, проявлениями которой являются уменьшение эндотелийопосредованной вазодилатации и увеличении активности фактора Виллебранда в периферической крови, а также ухудшение вазорегулирующей функции эндотелия.
2. Применение низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг обеспечивает более выраженный антигипертензивный эффект, чем терапия комбинацией эналаприла в дозе 5 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг, и позволяет улучшить функциональное состояние сосудистого эндотелия, а также корригировать содержание фактора Виллебранда в плазме крови, улучшать вазорегулирующую функцию эндотелия в артериях и артериолах.
3. Использование низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг позволяет нетолько улучшать прогноз жизни у больных с гипертонической болезнью, но и эффективно защищать органы-мишени.

1. Мухарлямов Н.М., Сазонова Л.Н., Пушкарь Ю.Т. Исследование периферического кровообращения с помощью автоматизированной окклюзионной плетизмографии // Терапевт. архив. – 1981. – № 12. – С. 3-6.
2. Benetos A., Safar M., Rudnichi A. et al. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population // Hypertension. – 1997. – Vol. 30. – P. 1410-1500.
3. Carretero O.A., Oparil S. Definition and etiology of Essential hypertension // Circulation. – 2000. – P. 329-350.
4. Carretero O.A., Oparil S. Treatment of Essential Hypertension // Circulation. – 2000. – P. 446-453.
5. Castaigne A., Chalmers J., Morgan T. et al. Efficacy and safety of an oral fixed low-doze perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg combination: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in elderly patients with mild-to-moderate hypertension // Clin. Exper. Hypertension. – 1999. – Vol. 21. – P. 1097-1100.
6. Chalmers J., Castaigne A., Morgan T. et al. Long-term efficacy of a new, fixed, very-low-dose angiotensin-converting enzyme-inhibitor/diuretic combination as first-line therapy in elderly hypertensive patients // J. Hypertension. – 2000. – Vol. 18. – P. 3.
7. Herpin D., Mallion J.M., Benkritly A. et al. Etude HOT: efficaciteet tolerance a 36 mois // Arch Mal. Coeur. – 1998. – Vol. 91. – P. 1043-1048.
8. Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. The seventh report of the Joint National Commitee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC-VII) // JAMA. – 2003. – Vol. 19.
9. Mallion J., Chastang C., Unger P. Efficacy and safety of a fixed low-dose perindopril/indapamide combination in essential hypertension; a randomised controlled study // Clin. Exp. Hypertension. – 2000. – Vol. 22. – P. 23-32.
10. Mogensen C.E., Viberti G., Halimi S. et al Treatment based on low-dose combination of perindopril and and indapamide reduces albuminuria more effectively than enalapril in hypertensive type 2 diabetic patients // Amer. J. Hypertension. – 2002. – Vol. 15. – P. 21-22.
11. Morgan T., Anderson A. Low-dose combination therapy with perindopril and indapamide compared with irbesartan // Clin. Drug Invest. – 2002. – Vol. 22. – P. 553-560.
12. Panza J.A. Endothelial dysfunction in essential hypertension // Clin. Cardiol. – 1997. – Vol. 20 (Suppl. II). – P. 26-33.
13. Sica D., Ripley E. Low-dose fixed-combination antihypertensive therapy in hypertension. A companion to the Brenner and Rectors’ The Kidney. W.B. Saunders. – 2000. – P. 497-504.
14. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Aging and endothelial function in normotensive subjects and patients with essential hypertension // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – P. 1981-1987.
15. Tyama K., Nagano M. et al. Impaired endothelial function with essential hypertension assesed by ultrasonography // Amer. Heart J. – 1996. – P .779-782.

Functional state of vascular endothelium in patients with essential hypertension under combined antihypertensive therapy

S.N. Polivoda, А.А. Cherepok, D.G. Rekalov

The aim of the study was to study opportunities of endothelial dysfunction therapeutic correction in various vessels in patients with essential hypertension (EH) under influence of combination of inhibitor of angiotensin converting enzyme and diuretic. We examined 46 patients with EH and 22 practically healthy persons. Venous occlusion pletismography was carried out; volumetric speed of blood flow in arterial vessels of a forearm after carrying out of reactive hyperemia test was determined, concentration of Willebrand factor in plasma of blood was established as well. All patients have been divided into 2 groups: one group received the low dose combination of perindopril and indapamide, in other group treatment by combination of enalapril and hydrochlorothiazide was carried out. After 12-week therapy the lead it has been diagnosed, that Perindopril/indapamide combination is more effective to improve functional state of vascular endothelium, endothelium vasoregulation in arteries and arterioles, and also to correct the content of Willebrand factor in blood plasma.