КЛЮЧОВІ СЛОВА: серцева недостатність, фактор некрозу пухлини a, інтерлейкін-6

Незважаючи на те, що хронічна серцева недостатність (ХСН) є чітко окресленим клінічним синдромом, еволюція її основних патофізіологічних механізмів до кінця не вивчена. Численні дані дозволяють розглядати ХСН не тільки як дисциркуляторний дизрегуляторний гормональний стан, а й як системну “запальну” реакцію з деякими характерними змінами імунної системи [2]. Серед імунопатологічних порушень, які спостерігаються у пацієнтів з ХСН, умовно виділяють такі взаємопов’язані ланки, як активація цитокінів, аутоантитілоутворення і перебудова клітинної ланки імунітету. З так званих прозапальних цитокінів при ХСН обговорюється патогенетична роль, перш за все, фактора некрозу пухлини a (ФНП-a) і інтерлейкінів(ІЛ)-1, -6 і -8 [6, 9].

Запалення як реакція на будь-яке пошкодження тканини, що можна спостерігати і при ХСН, включає системні нейроендокринні і метаболічні реакції, у тому числі і гострофазові. Синтез гострофазових білків, зокрема С-реактивного протеїну (СРП), регулюється різними індукторами, серед яких значну роль відіграє ІЛ-6; окрім того, певне значення в індукції синтезу СРП печінкою мають ІЛ-1 і ФНП-a. У хворих з патологією серцево-судинної системи рівень прозапальних цитокінів і СРП плазми вивчався головним чином при різних варіантах ішемічної хвороби серця (ІХС) без наявності ХСН; при ХСН він практично не вивчався.

Метою дослідження є вивчення вмісту прозапальних цитокінів фактора некрозу пухлини a та інтерлейкіну-6 і рівня С-реактивного протеїну у хворих з хронічною серцевою недостатністю залежно від її етіології і ступеня вираженості.

Матеріал і методи

Рівень прозапальних цитокінів і СРП в сироватці крові визначали у 77 хворих з ХСН віком 31–60 років і у 18 здорових осіб аналогічного віку, які увійшли до контрольної групи. Середній вік у хворих з ІХС становив (50,5±2,1) року, у хворих з дилатаційною кардіоміопатією (ДКМП) – (39,8±3,7), у здорових – (44,5±3,1) року. Причиною ХСН у 48 хворих була ІХС, у 29 – ДКМП. Діагноз ІХС встановлено після докладного клініко-інструментального обстеження на підставі критеріїв Комітету експертів ВОЗ та верифіковано в умовах стаціонару із застосуванням додаткових методів дослідження (велоергометрія, холтерівське моніторування ЕКГ, у 23 пацієнтів – коронарографія). У 22 пацієнтів задокументовано інфаркт міокарда. Діагноз ДКМП встановлювали на підставі клінічних особливостей захворювання, результатів ультразвукового дослідження серця та після виключення інших причин розвитку ХСН [1]. Ехокардіографічне дослідження проводили за стандартною методикою на апараті “SIM 7000” (“Challenge”, США) з датчиком 3,0 мГц до лікування та через 12 тиж від початку лікування.

Відповідно до класифікації NYHA у 22 хворих діагностовано II функціональний клас (ФК) ХСН, у 55 – III ФК. За даними доплерехокардіографії у всіх хворих спостерігали зниження фракції викиду (ФВ) менше 45 %, величина ФВ становила у хворих з ІХС (37,69±3,80) %, у хворих з ДКМП – (35,44±3,30) %. Різниця між вираженістю ХСН і станом насосної функції серця між групами хворих з ІХС і ДКПМ була несуттєвою (Р<0,05).

У дослідження не включали хворих з інфарктом міокарда давністю менш ніж півроку, хворі з гемодинамічно значущими вадами клапанів серця, активними запальними захворюваннями, гострим порушенням мозкового кровообігу (давністю менш ніж півроку), системною артеріальною гіпертензією середнього та тяжкого ступеня (систолічний артеріальний тиск (АТ) більше 160 мм рт. ст., діастолічний АТ більше 95 мм рт. ст.), синдромом слабкості синусового вузла чи атріовентрикулярною блокадою II–III ступеня, синусовою брадикардією, із захворюваннями легень, нирок, печінки, декомпенсованим цукровим діабетом.

У 18 (23,38 %) хворих з ІХС відзначено порушення ритму серця, в тому числі у 6 (7,79 %) – фібриляцію передсердь, у 12 (15,58 %) – екстрасистолію, зокрема надшлуночкову – у 5 (6,49 %), шлуночкову ІІ і IV ступеня – у 4 (5,19 %), поєднання шлуночкової і надшлуночкової – у 3 (3,9 %). У хворих з ДКМП порушення ритму серця спостерігали у 13 (16,88 %), у тому числі фібриляцію передсердь – у 6 (7,79 %), поєднання надшлуночкової і шлуночкової екстрасистолії – у 7 (9,09 %).

Рівні прозапальних цитокінів – ФНП-a і ІЛ-6 – визначали методом імуноферментного аналізу з використанням реактивів виробництва “Diaclone” (Франція); вміст СРП – імуноферментним методом з використанням стандартного набору “Diagnostic Automation Inc.” (США). За нормальні рівні досліджуваних показників брали отримані у здорових осіб величини у межах 5–95 % центилей. Середній рівень ФНП-a в контрольній групі становив (4,47±2,30) пг/мл (1,1–6,7 пг/мл), ІЛ-6 – (4,91±2,70) пг/мл (2,1–7,0 пг/мл), СРП – (1,38±0,52) мкг/мл (0,34–3,1 мкг/мл). Обробку первинного матеріалу проводили з використанням універсальних статистичних пакетів до персонального комп’ютера Statistica 5.0 for Windows 95, Exсel 5.0. Для оцінки міжгрупових відмінностей застосовували параметричний t-критерій Стьюдента, при визначенні зв’язків між показниками – лінійний кореляційний аналіз за Пірсоном, ранговий – за Спірманом, при порівнянні частоти змін – критерій Фішера. Достовірними вважали відмінності при Р<0,05.

Результати та їх обговорення

Підвищення рівня ФНП-a вище 6,7 пг/мл було відзначено у 33 (42,8 %) хворих з ХСН. Проте відсутність виявлення ФНП-a у частини хворих із серцевою недостатністю не виключає наявності біологічно активного рівня цього чинника у плазмі in vivo. Відомо, що концентрація ФНП-a може бути нижчою за рівень чутливості методу, крім того, його розчинні рецептори можуть утруднювати або навіть інгібувати визначення ФНП-a у плазмі за допомогою імуноферментного аналізу. Підвищення рівня ІЛ-6 більше 7 пг/мл спостерігалося у 36 хворих з ХСН(46,75 %), СРП більше 3,1 мкг/мл – у 41 (53,2 %) хворого.

Хоча деякі автори [3, 9] не відзначали розбіжностей у біохімічних і гемодинамічних показниках у хворих з ХСН залежно від етіології процесу, можна вважати, що будь-яка хвороба, яка лежить в основі ХСН, має свої особливості, що накладають відбиток на перебіг серцевої недостатності, її терапію і прогноз. У нашому дослідженні привертає увагу велика частота гіперекспресії ФНП-a та ІЛ-6 у хворих з ДКМП (відповідно 55,26 і 58,6 %) порівняно з хворими з ІХС (відповідно 35,4 і 39,6 %). Поряд із збільшенням частоти гіперекспресії ФНП-a та ІЛ-6 у хворих з ДКМП спостерігали також і вищі рівні прозапальних цитокінів, ніж у хворих з ІХС. У той же час рівень СРП частіше і більшою мірою підвищувався у хворих з ХСН, зумовленою ІХС, ніж у хворих з ХСН, зумовленою ДКМП (відповідно у 56,3 і 48,3 %) (табл. 1).

Таблиця 1 Рівні прозапальних цитокінів і С-реактивного протеїну у хворих з хронічною серцевою недостатністю залежно від її етіології

Примітка. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – у групі здорових осіб; ° – у групі хворих з ІХС (Р<0,05).

Дані літератури [4, 5, 7, 10, 11] свідчать про підвищення рівня прозапальних цитокінів у плазмі крові у хворих з тяжкою серцевою недостатністю і про відсутність змін у пацієнтів з її початковими проявами. Проте, за даними [7], у хворих з помірною серцевою недостатністю рівні ІЛ-1, рІЛ-2Р і ФНП-a можуть бути у межах норми, але спостерігається істотне збільшення концентрації ІЛ-6.

Проведене нами дослідження показало, що частота і ступінь підвищення рівня ФНП-a і ІЛ-6 плазми, а також СРП зростали у міру зростання ступеня тяжкості серцевої недостатності, хоча у багатьох випадках підвищення вмісту прозапальних цитокінів і СРП відзначали і у хворих з початковими проявами цього синдрому – з ХСН II ФК.

Щоб з’ясувати, що ж більше впливає на рівень прозапальних цитокінів і СРП у плазмі крові – етіологія серцевої недостатності чи ступінь її тяжкості, ми проаналізували ці показники при різному ступені тяжкості захворювання у пацієнтів з різною етіологією процесу (табл. 2, 3).

Таблиця 2 Частота виявлення підвищення рівня прозапальних цитокінів і СРП у плазмі у хворих з різним ступенем тяжкості захворювання залежно від етіології процесу

Таблиця 3 Вираженість підвищення рівня ФНП-a, інтерлейкіну-6 і СРП у плазмі хворих з різним ступенем тяжкості захворювання залежно від етіології процесу

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими у хворих з ІХС відповідного ФК (Р<0,05).

Отже, рівні ФНП-a і ІЛ-6 плазми при одному й тому ж ФК серцевої недостатності були помітно вищими у хворих з ДКМП. Ці відмінності були найбільш вираженими при тяжчому ступені ХСН, що, ймовірно, пояснюється більшою дифузністю ураження у хворих з ДКМП, тобто збільшенням кількості уражених кардіоміоцитів, що беруть участь у виробленні прозапальних цитокінів. У хворих з ІХС та ДКМП із незначними проявами ХСН вираженість розбіжностей в експресії прозапальних цитокінів була дещо меншою, але достовірною.

Виявлено тісний кореляційний взаємозв’язок між ФК серцевої недостатності і рівнями ФНП-a та ІЛ-6 у хворих з ДКМП (відповідно r=0,65 і r=0,61, Р<0,05). У хворих з ІХС ступінь взаємозв’язку цих показників був дещо меншим, але достовірним (відповідно r=0,52 і r=0,49, Р<0,05). Відзначено також взаємозв’язок між показниками дистанції 6-хвилинної ходьби, які характеризують толерантність до фізичного навантаження, та рівнем ФНП-a (r=0,68) і ІЛ-6 (r=0,64) як у хворих з ДКМП, так і у хворих з ІХС (відповідно r=0,59 і r=0,54, Р<0,01).

На відміну від змін рівня прозапальних цитокінів, ступінь і частота підвищення якого була дещо більшою у хворих з ДКМП, вивчення рівня СРП показало більш значні зміни у хворих з ІХС. Рівні СРП відрізнялися переважно на початкових стадіях серцевої недостатності. Можливо, збільшення рівня СРП у хворих з ІХС на початкових стадіях серцевої недостатності, зумовлене не лише її виникненням, а йнаявністю атеросклеротичного процесу. При більшому ступені вираженості СН більше значення має не етіологія процесу, а загальні механізми виникнення СН. Можна вважати, що фінал загального шляху еволюції СН не залежить від причини її виникнення.

Таким чином, отримані нами дані свідчать про підвищення у хворих з ХСН рівня прозапальних цитокінів (ФНП-a та ІЛ-6) і СРП, причому ці зміни спостерігалися не тільки при вираженій, а й при помірній СН. Ступінь підвищення рівня прозапальних цитокінів і СРП корелював зі ступенем вираженості СН, що оцінюється за толерантністю до фізичного навантаження. Вплив етіологічного чинника на рівень цитокінів і СРП був різнонаправленим і менш вираженим.

Література

1. Воронков Л.Г. Хронічна серцева недостатність як імунологічний і дисметаболічний синдром // Укр. терапевт. журн. – 2001. – № 1. – С. 17.
2. Cleland J.F.G., McGowan J. Heart failure due to ischaemic heart disease: epidemiology, pulmonology and progression // J. Cardiovasc. Pharmacol. –1999. – Vol. 33 (Suppl. 3). – P. 17-29.
3. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – Р. 1479-1486.
4. MacGowan G., Mann D.L., Kormos R.L. et al. Circulating interleukin-6 in severe congestive heart failure // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 79. – P. 1128-1131.
5. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H. et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Brit. Heart J. – 1994. – Vol. 72. – P. 561-566.
6. Mohler E.R., Sorenson L.C., Ghai J.K. et al. Action of amlodipine on cytokine levels: the PRAISE heart failure trail // CD 46th Annual Scientific Session, March 16–19, 1997. – Anaheim, 1997. – Abstr. – P. 1011-1148
7. Munger M.A., Johnson B., Amber I.J. et al. Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopethic dilated cardiomyopathic // Amer. J. Cardiol. – 1996. – Vol. 77. – P. 723-727.
8. Teasta M., Yeh M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension // J. Amer. Coll. Cardiology. –1996. – Vol. 28. – P. 964-971.
9. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: а report from of SOLVD // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1996. – Vol. 27. – P. 1201-1206.

Cytokine and C-reactive protein level in patients with chronic heart failure

V.K. Serkova, O.V. Mayko

The aim of the research was to study the circulatory levels of proinflammatory cytokines (TNF-a, IL-6) and CRP in patients with chronic heart failure (CHF) depending on its etiology and stage. The tumor necrosis factor-a (TNF-a), interleukine-6 (IL-6) and C -reactive protein (CRP) levels in blood plasma were measured in 77 patients with CHF: 48 patients with ischemic heart disease (IHD) and 29 patients with dilated cardiomyopathy (DCM). Elevated levels of TNF-a, IL-6 and CRP were found in severe heart failure patients (functional classes III–IV), as well as in moderate heart failure patients. Elevated levels of proinflammatory cytokines, CRP were correlated with heart failure severity and were evaluated by means of exercise tests. The etiological factor influence on cytokine and CRP levels was found to be complicated and not very strong. CRP level was greater in IHD patients, compared to DCM patients that was possible related to the coronary artery atherosclerosis.