КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия, фактор Виллебранда, атеротромбоз, диагностика, терапия, прогноз

Ишемическую болезнь сердца (ИБС) можно определить как острое или хроническое поражение сердца, вызванное уменьшением или прекращением доставки крови к миокарду в связи с атеросклеротическим процессом в венечных артериях, что нарушает равновесие между коронарным кровотоком и потребностями миокарда в кислороде.

В настоящее время достаточно четко прослежена роль нарушения функции эндотелия в развитии ИБС.

Патологические изменения в кровотоке, стенке сосудов и компонентах крови могут способствовать тромбообразованию. В настоящее время эта упрощенная точка зрения расширена путем распознавания механизмов тромбогенеза – комплекса взаимодействующих факторов, вовлекающих в процесс повреждение сосудистого эндотелия и эндокарда, адгезию тромбоцитов, их агрегацию и освобождение активаторов коагуляционного гомеостаза; при определенных условиях эти процессы ведут к образованию тромбина фиброзных сгустков.

При физиологических условиях эндотелий сосудов продуцирует большое количество биологически активных факторов, которые непрерывно связаны с гомеостазом, фибринолизом, нарушением сосудистого тонуса и проницаемостью сосудов, синтезом факторов роста и т. п. Одним из таких веществ, которое синтезируется и накапливается в клетках эндотелия, есть фактор Виллебранда (ФВ). В случае повреждения клетки эндотелия освобождение ФВ увеличивается, что дает основание некоторым авторам предложить использовать его в качестве индикатора нарушения эндотелиальной и эндокардиальной дисфункции [6, 10]. Нарушения функции эндотелия преходящи и являются результатом нарушений в клетках как коагуляции, так и фибринолиза, что, в свою очередь, предполагает связь этих последних нарушений с тромбообразованием и развитием атеросклероза [19]. Степень нарушений комплекса указанных факторов при нарушениях функции эндотелия может служить неинвазивным индикатором подтверждения диагноза ИБС, отражать степень прогрессирования этого заболевания и его прогноза.

Связь между ФВ, тромбогенезом и атеросклерозом разных сосудистых областей дает основание предположить, что высокая концентрация ФВ – косвенный показатель прогрессирования атеросклероза и тромбообразования.

ФВ хорошо известен как потенциальный показатель функции агрегации тромбоцитов и их адгезии [3]. Однако этот показатель остается очень чувствительным фактором, на уровень которого может влиять множество патологических состояний, что требует осторожности в трактовке его изменений и его величины при ряде форм заболеваний с характерной неспецифичностью его реакций, особенно в условиях острых или хронических нарушений кровообращения: коронарного, мозгового и другой локализации.

На данном этапе достаточно хорошо известна биохимическая природа ФВ, который представляет собой мультимерный гликопротеид, который синтезируется исключительно в клетках эндотелия и мегакариоцитах. Известны его две ключевые физиологические функции – это гликопротеид фактора VIII в плазме и одновременно его стабилизатор в нем. В патофизиологии, как носитель фактора VIII, ФВ может координировать образование фибрина и с помощью тромбоцитов способствовать образованию тромбов на стороне повреждения клеток эндотелия; этот гликопротеид может опосредоватьначальную адгезию тромбоцитов к субэндотелию путем присоединения его к специфическим рецепторам мембран тромбоцитов (гликопротеиновый Ib – IX комплекс) и образовывать субэндокардиальную соединительную ткань [45]. Это последнее свойственно повреждению сосудистого эндотелия, однако, вероятно, вторично по отношению к гипертонической болезни, гиперлипидемиям или курению, в свою очередь, ведущее к агрегации и адгезии тромбоцитов на стороне эндотелиального повреждения с активацией коагуляционного каскада [22, 30]. Посредством множества функциональных доменов каждая субъединица ФВ имеет разные виды связи с коллагеном, гепарином, гликопротеинами (Ib, IIIb, IIIa) и фактором VIII.

Синтез ФВ комплексный и многоступенчатый. Существует ФВ с различным молекулярным весом: высокомолекулярный ФВ находят в тромбоцитах, клетках эндотелия, которые имеют более высокую степень сродства к субэндотелиальному клеточному матриксу (особенно с коллагеном), нежели чем это имеет место для низкомолекулярных разновидностей ФВ [39]. Эти различия подтверждаются еще и тем, что, наряду с высокомолекулярными формами ФВ, существуют так называемые ультравысокомолекулярные формы ФВ, структура и тип циркуляции которых при ряде обстоятельств и патологических ситуаций становятся более важными индикаторами повреждения клеток эндотелия и стимуляции в них патологических процессов по сравнению с эффектами абсолютного уровня антигенов ФВ в плазме, знания о которых в настоящее время крайне ограничены.

Хорошо известны пути секреции ФВ клетками эндотелия и период полувыведения ФВ, составляющий около 18 ч [31]. Секретируемый ФВ находят в базальной мембране эндотелия и в плазме в свободном состоянии: дополнительный пул ФВ заключен в гранулах тромбоцитов и клетках эндотелия, освобождаемый в ответ на повреждение сосудов. В культивируемых клетках эндотелия 95 % синтезируемого ФВ сохраняется упакованным в хранилища ФВ, именуемые как “тельца Вейбеля–Палада”, которые аналогичны a-гранулам тромбоцитов [46]. ФВ высокомолекулярного типа представлен канальцевыми структурами, видимыми при электронной микроскопии и выстилающими внутренние поверхности телец Вейбеля–Палада; имеются и высокомолекулярные структуры ФВ, которые наиболее эффективны в опосредующем связанном с эндотелием функциональном состоянии тромбоцитов [42].

В наибольшем количестве и с большей скоростью ФВ секретируется из клеток эндотелия, чем изтромбоцитов. Это подтверждается тем фактом, что ФВ является надежным маркером эндотелиальной функции и ее нарушений, но это не исключает той большой функциональной роли ультравысоких концентраций ФВ, заложенных в тромбоцитах, которые, хотя действуют медленно, но имеют кардинальное значение в каскаде эндотелиальных и эндокардиальных клеточных повреждений. В настоящее время до конца неясно, как эти факторы реализуют свои физиологические функции при разных нозологических формах заболеваний и патологических ситуациях разного типа. Например, активируемые тромбоциты (вероятно, мегакариоциты красного костного мозга) могут при определенных ситуациях способствовать более активному высвобождению мобильного циркулирующего пула ФВ, особенно при определенных изменениях тромбоцитов, хотя потенциально образуемый плазменный пул ФВ менее всего отражает дисфункцию эндотелия. Тромбоцитарный ФВ имеет тенденцию оставаться связанным с поверхностью тромбоцитов после освобождения его из a-гранул. In vivo высвобождение ФВ из пула хранилищ (этот процесс происходит быстрее, чем синтез ФВ) стимулируется путем введения адреналина, вазопрессина (или его аналога ДДАУР или 1-дезамино-8-Д-аргинина, вазопрессина) и никотиновой кислоты, что приводит к увеличению в плазме уровня ФВ. В экспериментальных условиях ФВ высвобождается из его гранул путем стимуляции тромбином, фибриногеном, гистамином и комплементом белков С5а–9. Так как тромбин и фибрин выявляют в месте повреждения стенки сосуда, а гистамин и активация комплемента ответственны за одновременное воспаление и повреждение сосудистого эндотелия, то освобождение больших количеств мультимера ФВ из запасов гранул суммируются в быструю ответную реакцию на повреждение сосудов (быстрее, чем конститутивно секретируемый пул) [9, 32].

Важно отметить, что существенная роль ФB в процессах коагуляции является свидетельством того, что выраженные расстройства системы гемостаза являются следствием дефицита ФВ [16]. Постановка диагноза и классификации болезни Виллебранда описываются самыми разнообразными их вариантами [48]. Этот дефицит ФВ суммарно проявляется нарушением адгезии тромбоцитов как при вторичном дефиците фактора VIII, так и в случае вызываемой патологии гемостаза, что может вести к более или менее выраженному тромбогенезу и атерогенезу. В экспериментальных работах, например, у свиней с болезнью Виллебранда наблюдали защитные реакции от спонтанного и диет-индуцированного атеросклероза аорты и тромбоцитарного тромбоза [11, 29]. У мужчин с болезнью Виллебранда, часто леченных обогащенным преципитатом ФВ, повышался уровень ФВ, что создавало трудности в объяснении гипотезы о протекторном действии этого фактора. Некоторые доказательства получены при изучении случаев ИБС у пациентов с гемофилией, имеющих дефицит фактора VIII, что указывает на более низкое, чем ожидалось, развитие низкой коагулянтной активности с нормальным уровнем ФВ [37].

“Связывание” или адгезия тромбоцитов к стенке сосуда, опосредуемая ФВ в месте повреждения стенки сосуда, проявляется тем, что является одним из ранних событий запуска образования тромбоцитарной пробки. При образовании тромба циркулирующий ФВ не связывает тромбоциты при нормальном гемостазе. Когда субэндокардиальный матрикс стенки кровеносных сосудов подвергается воздействию, ФВ связывается с этим первичным матриксным компонентом, облегчая агрегацию тромбоцитов и образование тромбоцитарной пробки. In vivo скорость образования последней является фактором, при котором ФВ легко связывается с тромбоцитами. Адгезия тромбоцитов с ФВ посредством рецепторов IIb-IIIa гликопротеина обычно происходит после активации тромбоцитов [40]. Гликопротеин IIb/IIIa принадлежит семейству интегринов адгезивных белков. Это связывание зависит от мультимерного размера ФВ с высоким молекулярным весом, имеющим сродство к рецепторам, чем зависит от ФВ низкомолекулярного веса [17]. Модуляция связывания рецепторов IIb/IIIa гликопротеина с тромбоцитами посредством антигликопротеина IIb/IIIa рецепторных антител нашла клиническое применение в предотвращении рестеноза после ангиопластики у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда [44].

Роль фактора Виллебранда в механизмах развития ишемической болезни сердца

Связь между уровнем ФВ и ИБС позволяет объяснить нарушение функции эндотелия у таких пациентов. Примером может служить увеличение концентрации ФВ у больных, перенесших инфаркт миокарда. Имеется тесная взаимосвязь между ФВ и клинической тяжестью стенокардии [18, 20, 24, 41]. Однако у больных с ИБС не выявляют связи между вариабельностью хронобиологических ритмов активатора плазминогена и его ингибитора и уровнем ФВ [12]. У больных с реперфузионным синдромом, получавших в течении 90 мин тромболитическую терапию, было отмечено достоверное увеличениеконцентрации ФВ на 28 %, что доказывает нарушение функции эндотелия. При реперфузии происходит вымывание ФВ, обусловленное ишемией и инфарцированием, из эндотелия сосудов и миокарда. При этом механизм выхода ФВ в плазму у больных с острым инфарктом миокарда и реперфузионным синдромом связан с активацией свободного радикального окисления [14]. Вследствие тромболитической терапии при введении тканевого активатора плазминогена (ТАП) во время ангиографического исследования происходило падение концентрации ФВ в течение 24-часового тромболизиса у больных с окклюзией артерий [1, 2]. У обследуемых больных через 1 ч после проведения чрескожной транслюминальной ангиопластики отмечено повышение ФВ, что свидетельствовало о повреждении эндотелия. Авторы это объясняли активацией свободного радикального окисления [5]. Cледовательно, данные о механизмах дисфункции эндотелия при перфузии тромболитиками и в течение проведения ангиопластики свидетельствуют о включении процесса свободного радикального окисления и образования повреждающих эндотелий свободных радикалов.

ФВ является маркером риска неблагоприятного исхода при рецидивах инфаркта миокарда и возникновения смерти у больных с постинфарктной стенокардией [33]. Это согласовывается c результатами ранних исследований, когда больные, которые умирали в пределах первого года после перенесенного инфаркта миокарда, имели достоверно высокие концентрации ФВ [18].

В проспективном исследовании PLAT ФВ был достоверным предиктором атеротромботических процессов у больных со стенокардией [13]. Сходные данные получены при другом проспективном многоцентровом исследовании ЕСАТ, в котором было исследовано 3043 больных со стенокардией и было показано, что уровень ФВ, фибриногена и ТАП были независимыми маркерами последующих острых коронарных синдромов по прошествии 2 лет наблюдения [43]. При изучении в течение 6 лет 1393 больных показано, что увеличение ФВ было одним из достоверных показателей исхода ИБС [26]. Также было показано, что у больных с ИБС, наряду с повышением ФВ, отмечено одновременное возрастание концентрации фактора VIII как дополнительного фактора риска [26]. В противоположность вышеуказанным исследованиям некоторые авторы не наблюдали разницы уровней ФВ в группах больных с постинфарктным кардиосклерозом и группах контроля, при этом ФВ измеряли непосредственно после проведения ангиопластики, больные были молодого возраста, и в этом случае этот фактор оценивалилишь как предиктор рестеноза [21, 28]. Следовательно, доказательство повышения ФВ, имеющего прогностическое значение, в настоящее время более чем убедительны.

Механизм, по которому ФВ увеличивает риск неблагоприятного течения и исхода стенокардии и постинфарктного кардиосклероза, в настоящее время до конца неизвестен. Прежде всего, увеличение повреждения эндотелия при коронарных болезнях может быть следствием активации процессов тромбообразования и сопровождающих их высоких уровней ФВ. С альтернативной точки зрения ФВ играет роль в адгезии и агрегации тромбоцитов, в процессах коагуляции, а увеличение концентрации ФВ может приводить к риску тромбогенеза у больных с предшествующими сосудистыми поражениями, ведя к рецидивам инфаркта миокарда. Более того, ФВ может быть маркером тяжести сосудистых заболеваний. Не исключено, что ишемические коронарные синдромы обусловлены активацией не только тромбоцитов, но и моноцитов и макрофагов, и многих других клеток, так или иначе усложняющих анализ указанных патологических процессов.

Возможность коррекции патологических процессов, связанных с повышением ФВ, может быть основана на следующих подходах:

• устранении факторов риска, способствующих развитию и прогрессированию ИБС;
• разработке новых лекарственных препаратов, снижающих роль ФВ в тромбогенезе, агрегации и адгезии тромбоцитов, и процессах коагуляции.

Наше понимание роли ФВ при сосудистых заболеваниях ранее основывалось на эпидемиологических исследованиях. Повышение уровня ФВ в плазме крови связывалось с различными сосудистыми расстройствами (коронарными, цереброваскулярными и заболеваниями периферических артерий) и с риском сосудистых осложнений. Предполагалось, что эту связь можно объяснить вторичным повышением ФВ (и других гемостатических факторов) или как острую ответную реакцию. Действительно, ФВ имеет некоторые характеристики как реактант острой фазы, повышаясь при инфекциях, новообразованиях [36]. Тем не менее, измерение уровня ФВ может быть более полезным, чем таких реактантов, как С-реактивный белок, поскольку ФВ, возможно, более специфичен и может указывать на сосудистую патологию.

В настоящее время повышенные уровни ФВ в плазме хорошо известны в качестве предикторов сердечно-сосудистых осложнений. Указывают на возможную прогностическую ценность ФВ, например, в предсказании острых коронарных синдромов при стенокардии и реинфарктах [32, 34], у больных с заболеваниями периферических сосудов [15]. Также существует связь между ФВ и клинической тяжестью стенокардии [27]. У больных с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой уровни ФВ имеют прогностическую ценность относительно неблагоприятного течения заболевания и летального исхода [7, 8, 47]. Все, что касается повышенных значений ФВ, – это отражение тяжести заболевания и не всегда указывает на его причину.

Существуют экспериментальные доказательства того, что уровни ФВ могут повышаться под действием глюкокортикоидов и цитокинов, таких как интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли, которые синтезируются моноцитами и мaкрофагами [35]. В настоящее время четко установлено повышение ФВ при многих сердечно-сосудистых расстройствах и факторах риска ИБС [23].

Точный механизм повышения ФВ при сердечно-сосудистой патологии до конца не установлен. Цитокин-опосредованное стимулирование его синтеза – это наиболее общий путь, но высокие величины ФВ при сосудистых нарушениях могут быть следствием тех или иных сердечно-сосудистых заболеваний, а повышение его секреции из накопленных запасов или синтеза de novo, либо высвобождением из разрушенных клеток эндотелия в системе патологических процессов, еще далеки от полной картины их взаимосвязи и взаимозависимости. Инициирующие стимулы для высвобождения ФВ или его синтеза у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями до настоящего времени не точно не установлены и могут включать различные факторы риска, реализуемые посредством свободного радикального окисления, гипоксии и ишемии.

Высокая концентрация ФВ указывает на повышенный риск тромбообразования, а также имеет большое прогностическое значение при ИБС и заболеваниях периферических сосудов. ФВ может быть надежным маркером дисфункции эндотелия при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Дальнейшие исследования помогут более точно оценить прогностическую значимость этого маркера и расширят наши представления в оценке модулирующих значений ФВ и его функций, и на этой основе определят новые терапевтические подходы. Но будущие направления фундаментальных исследований должны способствовать более глубокому пониманию транскрипционной и трансляционной регуляции биосинтеза ФВ и его секреции.

Литература

1. Andreotti F., Hackett D.R., Hackett D.R. et al. Von Willebrand factor in plasma: plasminogen activator inhibitor-1 and C-reactive protein are markers of trombolisis efficasy in acute myocardial infarction // Tromb. Haemostat. – 1992. – Vol. 68. – P. 678-682.
2. Andreotti F., Roncaglioni C., Hackett D.R. et al. Early coronary reperfusion blunts the procoagulant response of plasminogen activator inhibitor-1 and von Willebrand factor in acute myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1990. – Vol. 16. – P. 1553-1560.
3. Badimon L., Badimon L.L., Fuster F. Pathogenesis of thrombosis // Thrombosis in cardiovascular disorders. – Philadelphia: WD Saunders, 1992. – P. 17-39.
4. Bardic R., Rugerri Z.M., Savion N. et al. Platelet aggregation on extracellular matrix: effect of a recombination GPIb-binding fragment of von Willebrand factor // Thromb. Haemos. – 1993. – Vol. 70. – P. 522-526.
5. Blann A.D. Von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease // Brit. J. Biomed. Sci. – 1993. – Vol. 50. – P. 124-134.
6. Blann A.D. Von Willebrand factor as a marker of injury to the endothelium in inflammatory vascular disease // J. Reumatol. – 1993. – Vol. 20. – P. 1469-1471.
7. Blann A.D., Taberner D.A. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does is exist? // Brit. J. Haemotol. – 1995. – Vol. 90. – P. 244-248.
8. Blann A.D., Sheeran T.P., Emery P. Von Willebrand factor: increased level are leated to poor prognosis in systemic sclerosis and not to tissue autoantibodies // Brit. J. Biomed. Sci. – 1997. – Vol. 54. – P. 670-673.
9. Blann A.D., Midglay H., Burrows G. et al. Free radicals, antioxidants and endothelian cell damage after percutaneus transluminal coronary angioplasty // Coronary artery dis. – 1993. – Vol. 4. – P. 905-910.
10. Boneu B., Abbal В., Plante J. et al. Factor VIII complex and endothelial domage // Lancet. – 1975. – Vol. 17. – P. 1430-1436.
11. Bowie E.J.W. The role of von Willebrand factor in thrombosis // Thrombosis and its management. – Edinburg: Churchill Livingstone. – 1993. – P. 134-140.
12. Bridges A.D., McLaren M., Scott N.A. et al. Circarian variation of tissue plasmogen activator and its inhibitor, von Willebrand factor antigen, and prostacyclin stimulating factor in men with ischemic heart disease // Brit. Heart J. – 1993. – Vol. 69. – P. 121-124.
13. Cortellaro M., Boschetti C., Confracesco E. et al. The PLAT study: hemostatic function in relation to atherothrombotic ischemic event in vascular disease patients // Atherosclerosis Thromb. – 1992. – Vol. 112. – P. 1063-1070.
14. Davies S.W., Ranjadayalan K., Wickens D.G. et al. Lipidperoxydation associated with succesfull thrombolysis // Lancet. – 1990. – Vol. 335 – P. 741-743
15. Fowrts F.G.R., Lowe G.D.O., Houseley E. et al. Cross linked fibrin degradation products, progression of peripheral arterial disease, and risk of coronary artery disease // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 84-86.
16. Ginsburg D., Sadler J.E. Von Willebrand disease: a database of point mutations, insection and deletions // Thromb. Haemost. – 1993. – Vol. 69. – P. 177-184.
17. Gralnick H.R., Williams S.B., Morisato D.K. Effects of the multimeric structure of the factor VIII/von Willebrand factor protein on bilding to platelets // Blood. – 1981. – Vol. 58. – P. 387-397.
18. Haines A.P., Howarth D., North W.R.S. et al. Haemostatic variables and the outcome of myocardial infarction // Thromb. Haemost. – 1983. – Vol. 50. – P. 800-803.
19. Hamstein A. The haemostatic system and coronary heart disease // Throm. Res. – 1993. – Vol. 70. – P. 1-38.
20. Hamstein A., Blomback M., Wiman B. et al. Haemostatic function in myocardial infarction // Brit Heart J. – 1986. – Vol. 55. – P. 58-66.
21. Hamstein A., Wiman B., de Faire U. et al. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1985. – Vol. 313. – P. 1557-1563.
22. Hekman C.M., Loskutoff D.J. Fibrinolitic pathway and the endothelium // Sem. Thromb. Haemost. – 1987. – Vol. 13. – P. 514-527.
23. Jansson J.H., Nilsson T.K., Jonsson O. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor recurrent myocardial infarction and death // Brit. Heart J. – 1991. – Vol. 66. – P. 351-355.
24. Lip G.Y.H., Lowe G.D.O., Metcalfe M.J. et al. Effects of warfarin therapy on plasma fibrinogen von Willebrand factor and fibrin D-dimer in left ventricular disfunction secondary to coronary artery disease with and without anevrisms // Amer. J. Cardiology. – 1995. – Vol. 76. – P. 453-458.
25. Meade T.W., Cooper J.A., Stirling Y. et al. Factor VIII, ABO blood group and the insidence of ishemic heart disease // Brit. J. Haematol. – 1994. – Vol. 88. – P. 601-607.
26. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M. et al. Haemostatic function and ishemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study // Lancet. – 1986. – Vol. 2. – P. 533-537.
27. Moiseev S.I. The role of haemostasis and reology properties of blood in stable and progressive excretion – induced stenocardia // Kardiologia. – 1988. – Vol. 59. – P. 67-71.
28. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E. et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as risk factor for restenosis // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 31-38.
29. Nichols T.C., Bellinger D.A., Tate D.A. et al. Von Willebrand factor and occlusive arterial thrombosis: a study in normal and von Willebrand’s disease pigs with diet-indused hypercholesterinaemia and atherosclerosis // Atherosclerosis. – 1990. – Vol. 10. – P. 449-461.
30. Nordoy A. Haemostatic factors in coronary heart disease // J. Intern. Med. – 1993. – Vol. 233. – P. 377-383.
31. Over J., Sixma J.J., Doucet de Bruine M.H. et al. Survival of 125-iodine labeled factor VIII in normals and patients with classical haemophilia. Observations on the herogenety of human factor VIII // J. Clin. Invert. – 1978. – Vol. 62. – P. 223-234.
32. Pearson J.D. Markers of endotheal cell pertubation and damage // Brit. J. Reumatology. – 1993. – Vol. 32. – P. 651-652.
33. Pearson J.D. Vessels wall interaction regulating thrombosis // J. Med. Dull. – 1995. – Vol. 50. – P. 776-788.
34. Phillips V.D., Moake J.L., Nolasco L. Purin tricadoxilic acid: a novel inhibitor of the assotiation of von Willebrand factor and platelets // Blood. – 1988. – Vol. 77. – P. 1988-1903.
35. Pober J.S. Cytokine mediated activation regulating thrombosis // Amer. J. Pathology. – 1988. – Vol. 133. – P. 426-433.
36. Pottinger B.E., Read R.C., Paleolog R.C. et al. Von Willebrand factor is an acute phase reactant in man // Thromb. Res. – 1989. – Vol. 53. – P. 387-394.
37. Rosendaal F.R., Briet E., Stibb J. et al. Haemophilia protects against ischemic heart disease: a story of risk factors // Brit. J. Haematol. – 1990. – Vol. 75. – P. 525-530.
38. Ruggery Z.M. Von Willebrand factor as a target for antitrombic intervention // Circulation. – 1992. – Vol. 86 (Suppl. III). – P. 26-29.
39. Ruggery Z.M., Ware J., Ginsberg D. Von Willebrand factor // Thrombosis and Haemorrhage. – Boston: Blakwell, 1994. – P. 305-329.
40. Savage B., Shattil S.J., Rugerry Z.M. Modulation of platelled function thouth adgesion receptors: a dual role for glycoprotein IIb – IIIa (integrin alpha IIb-b3) mediated by fibrinogen and glycoprotein Id – von Willebrand factor // J. Biol. Chem. – 1992. – Vol. 267. – P. 11300-11306.
41. Schmitz-Hueber U., Thompson S.G., Balleisen L. et al. Lack of association between haemostatic variables and the presence or the extent of coronary atherosclerosis // Brit. Heart J. – 1988. – Vol. 59. – P. 287-291.
42. Sporn L.F., Marder V.J., Wagner D.D. Inducible secretion of large biologically potent vWf multimers // Cell. – 1986. – Vol. 46. – P. 185-190.
43. Thompson S.G., Kienast J., Pyke S.D.M. et al. Haemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden 0r sudden in patients with patients with angina pectoris // New Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 635-641.
44. Topol E.J., Califf R.M., Weisman H.F. et al. Randomised trial of coronary heart intervention with antibody against plateled IIb/IIIa integrin for reduction of clinical restenosis: results at six month // Lancet. – 1994. – Vol. 343. – P. 881-886.
45. Virchov R. Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medicin. – Frankfurt: Verdinger Son and Co, 1956. – P. 219-732.
46. Wagner D.D. Cell biology of von Willebrand factor // Annu. Rev. Cell Biol. – 1990. – Vol. 6. – P. 217-246.
47. Wallberg-Jonsson S., Dahler G.H., Nilsson T.K. et al. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator ingibitor and von Willebrand factor in reumatoid arthritis // Clin. rheum. – 1993. – Vol. 12. – P. 318-324.
48. Weiss Y.J., Hawinger J., Rugerri Z.M. et al. Fibrinogen-independent plateled adhesion and thrombus formation on subendothelium mediated by glycoprotein IIb/IIIa complex at high shear rate // J. Clin. Invest. – 1989. – Vol. 83. – P. 288-297.
49. Woodburn K.F., Rumley A., Pillock J.G. et al. Prediction of outcome in infrangial bypass graffing // Brit. J. Surg. – 1993. – Vol. 80. – P. 525-526.

Von Willebrand factor and its role in endothelial dysfunction in ischemic heart disease: diagnostics, criteria of prognosis and perspective treatment approaches

O.I. Shushlyapin, L.G. Kononenko, I.M. Маnik

The article reviews some factors of endothelial dysfunction in patients with ischemic heart disease, pathogenetic and molecular mechanisms of influence of von Willebrand factor on thrombogenesis, platelet adhesion and aggregation. Factor Willebrand is considered as an important predictor of coronary risk, outcome and course of the disease in patients with atherothrombotic syndromes. The role of these factors for perspective therapeutic approaches, capable to improve the treatment of ischemic heart disease.