КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, метопролол ретард, лечение, утренний подъем артериального давления

Основной целью лечения больных c артериальной гипертензией (АГ) остается снижение уровня артериального давления (АД). Результаты последних крупных многоцентровых исследований (HOT, CAPPP, STOP-2, ISIGHT, NORDIL, ALLHAT, INVEST) еще раз убедительно доказали, что самым простым объяснением эффекта антигипертензивной терапии является именно снижение изначально повышенного АД [13, 14]. Эффективный контроль АД в течение суток без избыточной гипотензии и дополнительных его подъемов обеспечивает наилучшие результаты терапии [29]. Общеизвестно, что сердечно-сосудистые осложнения АГ наиболее часто возникают в утренние часы [1]. Утренний подъем АД является независимым фактором, который влияет на развитие поражения органов-мишеней, а также на возникновение серьезных осложнений [7, 10]. Так, частота мозговых сосудистых катастроф выше у пациентов с утренним подъемом АД. Установлено, что утреннее повышение систолического АД (САД) на 10 мм рт. ст. увеличивает риск возникновения инсульта на 25 % [15].

Развитие современной концепции лечения АГ “одна таблетка один раз в день” стимулировало создание препаратов с длительностью антигипертензивного эффекта 24 ч и более, в том числе новых ретардных форм хорошо известных активных субстанций, продолжительность действия которых в чистом виде составляет менее 12 ч [11, 12, 25]. Такая схема лечения значительно увеличивает приверженность больных к длительной терапии, что позитивно отражается на конечном результате лечения [3, 5, 11]. Одним из таких препаратов есть пролонгированная форма метопролола тартрата [4, 6].

Целью нашей роботы стало изучение влияния терапии пролонгированной формой метопролола тартрата на показатели утреннего подъема артериального давления при его суточном мониторировании.

Материал и методы

В основу настоящей работы положены данные открытого многоцентрового исследования PROLONGER, результаты которого опубликованы нами ранее [2]. Исследование было организовано в сотрудничестве с представительством компании “Egis” (Венгрия) в Украине и проводилось в 2004 г. в соответствии с Хельсинской декларацией и требованиями по проведению клинических исследований в Украине. Протокол был одобрен Этическим комитетом, и все пациенты давали письменное согласие на участие. Протоколы исследования после его завершения собирались в центральном офисе компании в г. Киеве. Обработку протоколов проводили в отделении симптоматических гипертензий Института кардиологии АМН Украины.

В исследование были включены пациенты (54 (45,7 %) мужчины и 64 (54,2 %) женщины) в возрасте старше 18 лет с мягкой и умеренной АГ согласно классификации ВОЗ (1999), при условии, что в конце семидневного периода отмены всех антигипертензивных препаратов среднее значение АД, измеренное в первой половине дня в положении сидя, было выше 140/90 мм рт. ст. Сахарный диабет и нарушение толерантности к углеводам выявлено у 8 (6,8 %) пациентов.

Не включали в исследование больных с декомпенсированными заболеваниями печени (уровни АсАТ, АлАТ выше верхней границы нормы в три раза), почек (уровень креатинина в сыворотке крови 200 мкмоль/л и более), с сердечной недостаточностью II–IV функционального класса (по Нью-Йоркской классификации), перенесенным инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения, декомпенсированным или плохо контролируемым сахарным диабетом, гиперкалиемией, после хирургических вмешательств, принимающих стероидные гормональные препараты и контрацептивы, больных с выраженными ментальными нарушениями. Также не включали в исследование больных с повышенной чувствительностью к препарату, атриовентрикулярной блокадой II–III степени, синусовой брадикардией (частота сокращений сердца (ЧСС) менее 50 в 1 мин), синоатриальной блокадой, синдромом слабости синусового узла, острой сердечной недостаточностью, в период беременности или лактации, вторичной АГ, бронхиальной астмой, больных с уровнем офисного систолического АД (САД) 180 мм рт. ст. и более или диастолического АД (ДАД) 110 мм рт. ст. и более, участвующих в другом исследовании.

Многоцентровое открытое наблюдение проводилось в течение 2 мес в семи центрах Украины (перечень приведен в приложении) и включало 3 периода: скрининга, отмены всех антигипертензивных препаратов, приема метопролола ретарда (эгилока ретарда, “Egis”, Венгрия) с постепенным увеличением дозы и/или добавлением гидрохлоротиазида в зависимости от уровня достигнутого офисного АД [28].

В первый период определяли соответствие пациента критериям включения по данным анамнеза, результатам объективного обследования, данным ЭКГ.

Во второй период отменяли все антигипертензивные препараты и в конце проводили повторный анализ соответствия больного критериям включения, включая общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, измерение офисного АД, амбулаторное 24-часовое мониторирование АД.

В третий период назначали метопролол ретард в начальной пробной дозе 25 мг 1 раз в сутки в течение первых 3 дней (таблетка метопролола ретарда имеет разделительную борозду и является делимой, что дает возможность титровать дозу до необходимой) с последующим увеличением дозы каждые 10 дней до достижения дозы 300 мг и при неэффективности монотерапии добавляли гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут.

На протяжении всего периода лечения осуществлялся контроль офисного АД и ЧСС, оценивалось сотрудничество больного с врачом, эффективность проводимой терапии, регистрировались случаи развития побочных реакций. В начале исследования и на 8-й неделе приема проводили амбулаторное мониторирование АД, контроль биохимических показателей сыворотки крови, общий анализ крови и мочи.

Измерение офисного среднего САД и ДАД проводили согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов: трехкратно с интервалом 2 мин в состоянии покоя и в положении сидя стандартным сфигмоманометром. ЧСС измеряли непосредственно после второго измерения АД [27, 29].

С помощью аппарата “АВРМ-04М” (“Мeditech”, Венгрия) проводили 24-часовое амбулаторное мониторирование АД. Монитор активировался по стандартному протоколу каждые 15 мин в дневное время (06.00–22.00) и каждые 30 мин в ночное время (22.00–06.00). Анализ полученных данных с вычислением изучаемых показателей проводили с использованием программного обеспечения данного аппарата. Рассчитывали суточные показатели: среднесуточные, среднедневные и ночные САД, ДАД, среднее АД (АДср.), пульсовое АД (ПАД), ЧСС, индексы вариабельности (стандартное отклонение – СО) САД, ДАД, АДср., ЧСС, суточный индекс (СИ) САД, ДАД, индекс времени (ИВ) САД, ДАД, АДср., индекс нагрузки давлением (индекс площади – ИП) САД, ДАД. Кроме данных за 24 ч, активный и пассивный период, рассчитывали средние показатели за специальный период (6.00–12.00), а также показатели уровня повышения САД в утренние часы и скорости максимального повышения САД в утренние часы по следующей методике:

где t – время, в течение которого регистрировалось САД.

Определяли уровень максимального повышения САД в утренние часы. Нормальной считается величина разницы между максимальным утренним САД и минимальным ночным САД – (34±18) мм рт. ст. Показатели утреннего подъема АД определяются только для САД [15, 26, 28].

Метопролол ретард назначали в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки на 3 дня, далее – каждые 10 сут дозу увеличивали на 100 мг до достижения 300 мг к концу 4-й недели лечения и при неэффективности монотерапии для контроля АД к лечению добавляли гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут.

Терапия считалась эффективной при достижении к концу наблюдения целевого офисного АД меньше 140/90 мм рт. ст. Вторичную эффективность оценивали по доле пациентов, у которых было достигнуто целевое офисное АД и/или ДАД снизилось на 10 мм рт. ст. и более.

Кроме того, проводилось определение доли пациентов, у которых удалось снизить среднесуточное АД до 125/80 мм рт. ст. или среднедневное до 135/80 мм рт. ст. или среднесуточное САД и/или ДАД соответственно на 10 и 5 мм рт. ст. [9, 15, 24].

На основании полученных данных создана база данных в системе Microsoft Exсel. Результаты обрабатывали с помощью пакета анализа в системеMicrosoft Exсel и Microsoft Access. Достоверность полученных данных вычисляли методом парного двухвыборочного теста с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Данные суточного мониторирования АД в полном объеме были получены у 118 пациентов, включенных в исследование. Исходная клинико-демографическая характеристика этих больных представлена в табл. 1. Исходный уровень офисного среднего АД в целом по группе свидетельствовал о наличии у пациентов мягкой и умеренной АГ. Динамика изучаемых показателей за 24 ч, активный и пассивный периоды представлена в табл. 2. На фоне проводимой терапии наблюдали достоверное снижение среднесуточного САД на 21 мм рт. ст. (Р<0,002) и ДАД на 13 мм рт. ст. (Р<0,001). Отмечено также достоверное снижение среднедневных показателей САД и ДАД в среднем соответственно на 23 и 12 мм рт. ст. (Р<0,05) и средненочных уровней САД и ДАД соответственно на 21 и 12 мм рт. ст. (Р<0,05).

Таблица 1 Исходная характеристика больных (n=118)

Таблица 2 Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления и частоты сокращений сердца под влиянием метопролола ретарда

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с исходными величинами (Р<0,05). То же в табл. 3. сут – значение показателя за сутки; д – значение показателя в дневной период; н – значение показателя в ночной период.

Кроме того, отмечали достоверное уменьшение среднесуточной, среднедневной и средненочной ЧСС соответственно на 7; 7,4 и 5,5 в 1 мин. Целевое АД по данным суточного мониторирования АД (менее 125/80 мм рт. ст.) было достигнуто у 64,4 % пациентов. Таким образом, у больных с мягкой и умеренной АГ изучаемый препарат метопролол ретард продемонстрировал достаточно высокий антигипертензивный эффект как при использовании в качестве монотерапии, так и в комбинации с диуретиками.

Были проанализированы показатели динамики АД на протяжении специального периода с 6.00 до 12.00 (табл. 3). Отмечено достоверное снижение средних уровней САД, ДАД и ПАД соответственно на 20; 11 и 8 мм рт. ст., а также снижение индекса времени для САД и ДАД (Р<0,005) и индекса нагрузки давлением для САД и ДАД (Р<0,003). Динамика показателя максимальной величины САД и уровня повышения САД в утренние часы представлена на рисунке. Среднее снижение максимального САД – с (173,6±1,8) до (144,8±1,5) мм рт. ст. – составило 29 мм рт. ст. (Р<0,001). Уровень повышения САД в утренние часы также достоверно снизился с (60,9±1,9) до (50,5±1,7) мм рт. ст. (Р<0,05). Динамика снижения скорости максимального повышения САД в утренние часы ((11,21±0,85) и (11,15±1,02) мм рт.ст./ч) была недостоверной. Отсутствие снижения скорости утреннего подъема АД в нашем исследовании объясняется тем, что исходно среднее значение этого показателя в группе было невысоким. Все это свидетельствовало об адекватности проводимой терапии: применение метопролола ретарда 1 раз в сутки обеспечивало 24-часовый контроль АД у пациентов.

Таблица 3 Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления и частоты сокращений сердца за специальный период (6.00–12.00) под влиянием метопролола ретарда

 

Рисунок. Динамика максимального утреннего подъема САД (САДмакс.) и уровня повышения САД (САДповыш.) в утренние часы под влиянием метопролола ретарда.

Известно, что контроль АД в утренние часы может дать дополнительные преимущества в лечении больных с АГ: снизить дополнительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений [21]. Важно подчеркнуть, что чем больше продолжительность действия антигипертензивного препарата, тем лучше будет контролироваться уровень АД в утренние часы. Одним из механизмов, ответственных за утреннее повышение АД, является повышение активности симпатической нервной системы, поэтому использование b-адреноблокаторов длительного действия для снижения уровня АД в утренние часы является патогенетически обоснованным [8, 17, 19].

Известно, что не все антигипертензивные препараты, предлагаемые производителями для однократного приема в сутки, обеспечивают оптимальный контроль АД в утренние часы. Полученные нами данные убедительно показывают, что использование исследуемого ретардного препарата метопролола 1 раз в сутки позволило снизить уровень АД в период с 6.00 до 12.00 (через сутки после приема препарата) на такой же уровень, как и в среднем в течение суток или же в активный и пассивный период [19, 23, 24]. Таким образом, подтверждается контроль АД на протяжении суток, в том числе и в утренние часы. Кроме того, снижение максимального САД в утренние часы в среднем на 29 мм рт. ст. позволило уменьшить этот показатель в среднем в группе до 144,8 мм рт. ст., что всего на 5 мм рт. ст. выше граничного уровня АД. Важным, на нашвзгляд, является снижение уровня повышения САД в утренние часы более чем на 10 мм рт. ст., что также свидетельствует о достоверном влиянии изучаемого препарата на возможные патогенетические механизмы этого процесса – активацию симпатоадреналовой системы [20].

Таким образом, использование ретардного препарата метопролола у больных с мягкой и умеренной АГ 1 раз в сутки по данным амбулаторного мониторования АД позволило эффективно снизить уровень АД в течение суток, как в дневное и в ночное время, так и в утренние часы. На фоне использования указанного режима терапии наблюдалось достоверное снижение уровня максимального уровня САД и степени его повышения в утренние часы.

Выводы

1. Использование препарата метопролола пролонгированного действия в дозе 100–300 мг 1 раз в сутки у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией обеспечивает достоверное равномерное снижение систолического и диастолического артериального давления на протяжении суток, включая утренние часы.
2. У больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией прием метопролола ретарда в дозе 100–300 мг 1 раз в сутки способствовал достоверному снижению максимального уровня систолического артериального давления и степени его повышения в утренние часы.

1. Сиренко Ю. Медикаментозная первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца у больных артериальной гипертензией // Ліки України. – 2005. – № 1. – С. 9-13.
2. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л. от имени группы исследователей. Антигипертензивная эффективность метопролола ретарда у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (Результаты многоцентрового исследования “ProlongER”) // Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 2. – С. 35-41.
3. Agrawal Y.K., Patel R.N. Chiral chromatographic separation of beta-blockers // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. – 2005. – Vol. 1. – P. 23-31.
4. Al-Saidan S.M., Krishnaiah Y.S., Satyanarayana V. et al. Pharmacokinetic evaluation of guar gum-based three-layer matrix tablets for oral controlled delivery of highly soluble metoprolol tartrate as a model drug // Eur. J. Pharm. Biopharm. – 2004. – Vol. 3. – P. 697-703.
5. Atar I., Korkmaz M.E., Demirkan S. et al. Beta-blocker effects on plasma homocysteine levels in patients with hypertension // Atherosclerosis. – 2005. – Vol. 2. – P. 399-402.
6. Coragem Briguenti A.C., Bonato P.S. Quantitative analysis of beta-blockers in pharmaceutical preparations by capillary electrophoresis // Drug Dev. Ind. Pharm. – 2005. – Vol. 2. – P. 209-214.
7. Elliott H.L. 24-hour control of cardiovascular disease. – London: Science Press, 1995. – P. 48.
8. Formes K.J., Wray D.W., O-Yurvati A.H. et al. Sympatheticcardiac influence and arterial blood pressure instability // Auton. Neurosci. – 2005. – Vol. 1–2. – P. 116-124.
9. Genova G., Rabbia F., Milan A. et al. Autonomic nervous pattern influence before treatment, on the response to antihypertensive therapy in never treated mild hypertensive patients // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19. – P. 128.
10. Hansson L., Hedner T. Hypertension Manual 2000. – Layout Bohlin Production AB, 2000. – 128 p.
11. Hypertension Primer. The essentials of high blood pressure. From the council on high blood pressure research American Heart Association, 1999. – P. 471.
12. Ishikawa J., Kario K., Hoshide S. et al. Determinants of exaggerated difference in morning and evening blood pressure measured by self-measured blood pressure monitoring in medicated hypertensive patients: Jichi Morning Hypertension Research (J-MORE) Study // Amer. J. Hypertension. – 2005. – Vol. 7. – P. 958-965.
13. Johannesson M., Dahlof B., Lindholm L.H. et al. The cost-effectiveness of treating hypertension in elderly people – an analysis of the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) // J. Intern. Med. – 1993. – Vol. 234. – P. 317-323.
14. Jonsson B., Hansson L., Stalhammar N.O. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost-effectiveness of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 253. – P. 472-480.
15. Kario K. Early morning risk management in hypertension. – London: Science press, 2004. – P. 3-11.
16. Kasim N.A., Whitehouse M., Ramachandran C. et al. Molecular properties of WHO essential drugs and provisional biopharmaceutical classification // Mol. Pharm. – 2004. – Vol. 1. – P. 85-96.
17. Koch H.J., Raschka C. Relation between pharmacodynamic and anthropometric parameters during ergometry at rest and after repeated intake of metoprolol in healthy volunteers: results of a pilot study // Acta. Physiol. Hung. – 2004. – Vol. 1. – P. 67-72.
18. Marfella R., Siniscalchi M., Nappo F. et al. Regression of carotidatherosclerosis by control of morning blood pressure peak in newly diagnosed hypertensive patients // Amer. J. Hypertension. – 2005. – Vol. 3. – P. 308-318.
19. Melenovsky V., Simek J., Sperl M. et al. Relation between actual heart rate and autonomic effects of beta-blockade in healthy men // Amer. J. Cardiology. – 2005. – Vol. 8. – P. 999-1002.
20. Rahman N., Rahman H., Azmi S.N. Validated kinetic spectrophotometric method for the determination of metoprolol tartrate in pharmaceutical formulations // Chem. Pharm. Bull. – 2005. – Vol. 8. – P. 942-948.
21. Sakima A., Takishita S. Therapeutic strategy for morning blood pressure elevation in elderly hypertensives // Nippon. Rinsho. – 2005. – Vol. 6. – P. 1086-1090.
22. Taguchi M., Nozawa T., Mizumaki K. et al. Nonlinear mixed effects model analysis of the pharmacokinetics of metoprolol in routinely treated Japanese patients // Biol. Pharm. Bull. – 2004. – Vol. 10. – P. 1642-1648.
23. Van den Born B.J., Brewster L.M., Koopmans R.P., van Montfrans G.A. Atenolol or metoprolol as beta-blocker in the treatment of hypertension // Ned. Tijdschr. Geneeskd. – 2005. – Vol. 32. – P. 1808-1809.
24. Van der Steen M.S., Lenders J.W., Thien T. Side effects of ambulatory blood pressure monitoring // Blood Press. Monit. – 2005. – Vol. 3. – P. 151-155.
25. Van der Woude H.J., Zaagsma J., Postma D.S. et al. Detrimental effects of beta-blockers in COPD: a concern for nonselective beta-blockers // Chest. – 2005. – Vol. 3. – P. 818-824.
26. Verdecchia P., Angeli F. How can we use the results of ambulatory blood pressure monitoring in clinical practice? // Hypertension. – 2005. – Vol. 1. – P. 25-26.
27. White W. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. – New Jersey: Humana Press, 2001. – P. 308.
28. Wuerzner G., Chiolero A., Maillard M. et al. Metoprolol prevents sodium retention induced by lower body negative pressure in healthy men // Kidney Int. – 2005. – Vol. 2. – P. 688-694.
29. 1999 WHO–ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 11. – P. 905-916.

Influence of metoprolol-retard on morning increase of blood pressure in patients with mild and moderate arterial hypertension during 24-hour blood pressure monitoring

Yu.N. Sirenko, О.L. Rekovets

The aim of the investigation – to study the influence of metoprolol-retard on parameters of morning increase of blood pressure (BP) during its ambulatory monitoring (ABPM) in patients with mild and moderate arterial hypertension. The ABPM data have been received in 118 patients. Apart from data registered during 24 hours, active and passive period, we calculated the data during special period (6–12 a.m.), the level of increase of systolic BP (SBP) in the morning and velocity of maximal SBP increase. The average age of the patients was (56,20±0,76) years, body mass index – (28,90±0,35) kg/mІ. Generally, the initial level of office SBP and diastolic BP (DBP) was (164,2±0,9) mm Hg and (96,8±0,7) mm Hg. During the treatment the levels of average 24-hour SBP and DBP significantly decreased by 21 and 13 mm Hg, average SBP and DBP during active period – by 23 and 12 mm Hg, during passive period – by 21 and 12 mm Hg, accordingly. We’ve registered the decrease of average 24-hours heart rate by 7 per minute, of heart rate during active and passive periods – by 7,4 and 5,5 per minute. The target BP by data of ABPM (<125/80 mm Hg) was achieved in 64,4% cases. We established the significant decrease of average SBP, DBP, pulse BP during special period by 20, 11 and 8 mm Hg, the decrease of time index for SBP and DBP (from (85,10±1,35) and (67,1±2,2) % tо (56,80±2,84) and (43,10±2,72) %, Р<0,005) and index of pressure load for SBP and DBP (from (499,5±28,4) and (243,10±17,27) to (247,30±24,01) and (103,10±10,53) mm HgЧh, Р<0,003). The average decrease of maximal morning SBP was 29 mm Hg (Р<0,001). The level of morning SBP rise has significantly decreased from (60,9±1,9) to (50,5±1,7) mm Hg (Р<0,05). The dynamics of the decrease of the velocity of maximal morning SBP increase was insignificant. Metoprolol-retard 100–300 mg o.i.d. significantly decreased maximal level of systolic BP and prevented its morning rise in patients with mild and moderate arterial hypertension.