КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, артериальная гипертензия, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, эналаприл, бетаксолол

Сахарный диабет представляет собой не только часто встречающееся заболевание эндокринной системы, но и является одной из ведущих медико-социальных проблем современного общества. В последние годы практически во всех странах мира отмечают неуклонное возрастание заболеваемости и распространенности сахарного диабета, что позволяет утверждать о появлении новой эпидемии неинфекционного характера – эпидемии диабета [1, 15]. В 2000 г. в мире насчитывали более 155 млн больных с сахарным диабетом, а по расчетам эпидемиологов к 2025 г. это число возрастет до 330 млн.

Артериальную гипертензию значительно чаще отмечают у больных с сахарным диабетом по сравнению с общей популяцией. Она представляет собой один из ведущих патогенетических факторов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений заболевания. В последние годы в результате проведенных крупных клинико-эпидемиологических проспективных исследований была убедительно доказана возможность снижения риска развития и прогрессирования этих осложнений путем интенсивного контроля и коррекции артериальной гипертензии у пациентов с диабетом [2, 3].

При выборе методов терапии артериальной гипертензии у больных c сахарным диабетом следует учитывать все аспекты фармакологического действия используемых препаратов. Так, наряду со стандартными требованиями эффективности и переносимости, предъявляемыми к антигипертензивным препаратам, имеются определенные специфические требования, которым должны соответствовать препараты этой группы при их назначении больным с сахарным диабетом, – отсутствие отрицательного воздействия на показатели гликемии, липидного обмена, чувствительности тканей к инсулину.

Наиболее изученными и часто назначаемыми антигипертензивными препаратами у больных c сахарным диабетом являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), рекомендуемые последними клиническими руководствами в качестве средств первого ряда. Имеются убедительные доказательства эффективности препаратов этого класса. Так, наряду с установленным хорошим антигипертензивным действием, применение ингибиторов АПФ приводит к существенному уменьшению частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний – инфаркта миокарда и церебрального инсульта – у больных с сахарным диабетом [7, 8].

Бета-адреноблокаторы также относят к числу антигипертензивных препаратов первого ряда. Однако их активное назначение для лечения артериальной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом сдерживается опасениями о возможном отрицательном воздействии этих лекарственных средств на состояние углеводного и липидного обменов, показатели инсулинорезистентности. Вместе с тем, группа препаратов, относящихся к b-адреноблокаторам, является неоднородной и включает средства, которые могут неодинаково воздействовать на углеводный, липидный обмены, чувствительность тканей к инсулину.

В последние годы убедительно показана важная роль нарушения функции эндотелия при сахарном диабете и значение дисфункции эндотелия в развитии осложнений заболевания. В связи с этим представляет интерес изучение влияния исследуемых антигипертензивных препаратов на содержание нитрита и нитрата в крови, отражающих уровень продукции эндотелиального оксида азота.

Целью исследования явилось сравнительное изучение влияния кардиоселективного b₁-адреноблокатора бетаксолола на показатели углеводного, липидного обменов, уровень инсулина, продукцию метаболитов оксида азота у больных с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией по сравнению с аналогичным воздействием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла.

Материал и методы

Нами было проведено открытое рандомизированное сравнительное контролируемое исследование в параллельных группах. Больные с сахарным диабетом 2-го типа с артериальной гипертензией были разделены на 2 группы – получавшие бета-адреноблокатор бетаксолол (локрен, “Sanofi-Аventis”, Франция) (1-я группа) и получавшие ингибитор АПФ эналаприл (энап, “КRКА”, Словения) (2-я группа). В 1-ю группу были включены 35 пациентов, во 2-ю – 32 больных. Включенные в исследование больные не различались по возрасту – в 1-й группе средний возраст составил (58,50±1,23) года, во 2-й – (58,90±1,26) года (Р>0,05) (здесь и далее данные представлены как среднее ± ошибка среднего). Длительность течения сахарного диабета также не различалась между группами и составляла соответственно (8,20±0,84) и (8,20±1,05) года (Р>0,05). Длительность течения артериальной гипертензии была несколько больше у больных 2-й группы – соответственно (8,6±0,8) и (12,0±0,8) года (Р<0,05).

Назначали бетаксолол в дозе 20 мг/сут однократно и эналаприл – 20 мг/сут в один или два приема. Длительность терапии составила 6 нед. Применяли как режим монотерапии, так и сочетание с назначенными ранее стабильными дозами антигипертензивных препаратов, прием которых не позволял достичь целевого артериального давления. При этом дополнительными антигипертензивными средствами не могли быть другие ингибиторы АПФ или b-адреноблокаторы. Больным также не назначали следующие лекарственные средства – антагонисты рецепторов к ангиотензину II, диуретики, сердечные гликозиды, глюкокортикоиды, барбитураты. Критериями исключения при проведении исследования также являлись: известная или возможная гиперчувствительность к компонентам исследуемых препаратов, бронхиальная астма или другие хронические обструктивные заболевания легких, сердечная недостаточность, артриовентрикулярная блокада, стенокардия Принцметала, синдром слабости синусового узла с уменьшением частоты сокращений сердца менее 50 в 1 мин, печеночная и почечная недостаточность. В течение проведения исследования пациентам не изменяли дозы и схемы сахароснижающей терапии.

До лечения и после его завершения всем пациентам определяли показатели углеводного и липидного обмена, содержание суммарного пула нитрата и нитрита в плазме крови с использованием следующих методик. Содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности в плазме крови определяли ферментативным методом на автоматическом анализаторе “Cobas Mire” [12]. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности рассчитывали по формуле W.T. Friedewald [6]. Уровень гликемии определяли стандартным глюкозооксидазным методом. Для оценки компенсации углеводного обмена определяли содержание фруктозамина в плазме крови, отражающее средние показатели гликемии, в течение 6 нед, предшествующих обследованию. Содержание инсулина в плазме крови определяли с помощью иммуноферментного метода и использования набора для количественного определения инсулина (“DRG”, Чехия).

Для оценки состояния чувствительности тканей к инсулину рассчитывали показатель HOMA, который представляет собой маркер инсулинорезистентности, по следующей формуле [5]:

Для оценки продукции оксида азота определяли содержание в сыворотке крови продуктов его метаболизма – суммарных нитратов и нитритов, с использованием реактива Грисса на спектрофотометре “СФ-26” при d=540 нм с предварительной депротеинизацией и отработкой исследуемого образца. Содержание метаболитов оксида азота определяли, используя калибровочный график [11].

Забор крови для последующего анализа проводили утром натощак.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью стандартного пакета анализа данных Microsoft Excel на персональном компьютере Pentium-III. Вероятность различий полученных показателей под влиянием проводимой терапии оценивали с использованием теста Стьюдента для парных величин. Различия считали достоверными при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Нами отмечено сопоставимое снижение показателей систолического и диастолического артериального давления как в 1-й, так и во 2-й группе пациентов под воздействием назначенных антигипертензивных препаратов (таблица).

Таблица Влияние бетаксолола и эналаприла на клинико-лабораторные показатели у больных с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией

 
Не было выявлено статистически достоверных изменений показателей углеводного обмена во 2-й группе (см. таблицу). Наши данные соответствуют приведенным ранее результатам исследований, в которых было показано отсутствие отрицательного влияния ингибиторов АПФ на показатели углеводного обмена и чувствительность тканей к инсулину. Имеются указания на увеличение частоты гипогликемических эпизодов у больных, получающих одновременно ингибиторы АПФ и пероральные сахароснижающие препараты, что может свидетельствовать о повышении чувствительности к инсулину при назначении этих антигипертензивных средств [13]. Вместе с тем, нами не отмечено повышения чувствительности к инсулину под влиянием эналаприла.

В 1-й группе не отмечали статистически достоверных изменений уровня гликемии натощак и содержания фруктозамина в плазме крови (см. таблицу). Таким образом, мы можем констатировать, что назначение бетаксолола не приводит к ухудшению компенсации сахарного диабета. Вместе с тем, упациентов этой группы при повторном обследовании после окончания лечения отмечали возрастание уровня инсулина в плазме крови и показателя HOMA. Эти данные свидетельствуют о некотором ухудшении чувствительности тканей к инсулину вследствие назначения b-адреноблокатора бетаксолола, что соответствует выявленному ранее аналогичному воздействию других b-адреноблокаторов на чувствительность к инсулину [9]. Однако следует отметить, что основным фактором риска развития сосудистых осложнений сахарного диабета является гипергликемия. Бетаксолол не оказывал отрицательного воздействия на уровень гликемии, то есть можно предположить, что отмеченное некоторое снижение чувствительности к инсулину полностью преодолевалось компенсаторным увеличением продукции инсулина и, таким образом, назначение исследуемого b-адреноблокатора не сопровождалось ухудшением течения сахарного диабета.

При исследовании влияния сравниваемых антигипертензивных препаратов на показатели липидного обмена было выявлено статистически достоверное снижение содержания общего холестерина в плазме крови под влиянием терапии эналаприлом. В процессе лечения достоверно не изменялось содержание ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП и триглицеридов. Назначение бетаксолола также не сопровождалось ухудшением показателей липидного обмена, а содержание общего холестерина в крови при завершении лечения было достоверно ниже, чем исходный показатель. Таким образом, можно констатировать, что эналаприл и бетаксолол были сопоставимы в отсутствии отрицательного воздействия на показатели липидного профиля и даже способствовали некоторому снижению содержания общего холестерина в плазме крови.

Содержание общего пула нитрата и нитрита в плазме крови статистически достоверно не изменялось под влиянием терапии в обеих группах больных. Эти данные могут свидетельствовать об отсутствии влияния изученных антигипертензивных препаратов на продукцию оксида азота и состояние функции эндотелия у больных с сахарным диабетом.

Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили метаболическую нейтральность ингибитора АПФ эналаприла. Вместе с тем, кардиоселективный b₁-адреноблокатор бетаксолол оказывал практически сопоставимое с эналаприлом нейтральное воздействие на состояние углеводного и липидного обмена, продукцию оксида азота.

До недавнего времени применение b-адреноблокаторов считали противопоказанным у больных с сахарным диабетом. Однако в последние годы были получены убедительные данные об эффективности b-адреноблокаторов в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных с сахарным диабетом [4, 14]. Результаты нашего исследования позволяют утверждать, что назначение бетаксолола не ухудшает показатели углеводного обмена, несмотря на выявленное в процессе лечения некоторое снижение чувствительности тканей к инсулину. Полученные нами данные о нейтральном и даже некотором положительном воздействии бетаксолола на показатели липидного и углеводного обмена согласуются с результатами, опубликованными ранее H.U. Janka и соавторами [15], которые выявили, что назначение данного b-адреноблокатора в течение 4 нед не приводило к изменениям уровня постпрандиальной гликемии, гликозилированного гемоглобина или экскреции глюкозы с мочой, а также к возрастанию уровня триглицеридов, несколько снижая при этом содержание общего холестерина в плазме крови. По всей видимости, отсутствие отрицательных метаболических эффектов бетаксолола можно объяснить именно высокой селективностью данного b₁-адреноблокатора.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют утверждать об отсутствии отрицательного влияния эналаприла и бетаксолола наметаболические параметры и рекомендовать более широкое применение b₁-адреноблокатора бетаксолола в терапии артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом 2-го типа, наряду с использованием ингибиторов АПФ.

Литература

1. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология. – К.: Здоровья, 1998. – 320 с.
2. Сіренко Ю.М., Маньковський Б.М. Артеріальні гіпертензії при ендокринних захворюваннях. – К.: Четверта хвиля, 2004. – 173 с.
3. Adler A.I., Stratton I.M., Neil H.A.W., on behalf of the UK Prospective Study Group. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study // Brit. Med. J. – 2000. – Vol. 321. – P. 412-419.
4. Chen J., Marciniak T.A., Radford M.J. et al. b-blocker therapy for secondary prevention of myocardial infarction in elderly diabetic patients // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 34. – P. 1388-1394.
5. Ferrannini E., Mari A. How to measure insulin sensitivity // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16. – P. 895-906.
6. Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin. Chem. – 1972. – Vol. 18. – P. 499-502.
7. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. for the Captopril Prevention Project (CAPPP) study group. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPP) randomized trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 611-616.
8. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 253-259.
9. Jacob S., Henriksen E.J. Metabolic properties of vasodilating beta-blockers: management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic syndrome // J. Clin. Hypertension (Greenwich). – 2004. – Vol. 6, № 12. – Р. 690-696.
10. Janka H.U., Ziegler A.G., Larrat V., Mehnert H. The effect of the beta 1 selective beta-blocker, betaxolol, on metabolism in type II diabetics // Arzneimittelforschung. – 1989. – Vol. 39, № 5. – Р. 615-617.
11. Lyall F., Young A., Creer I.A. Nitric oxyde concentration is increased in the fetoplacental circulation in preeclampsia // Amer. J. Obstetrics and Gynecology. – 1995. – Vol. 173, Pt 1. – P. 714-718.
12. Rifai N., Warnick G.R. Methods for clinical laboratory measurements of lipid and lipoprotein risk factors. – Washington: DC, AACC Press, 1991.
13. Teuscher A.U., Weidmann P.U. Requirements for antihypertensive therapy in diabetic patients: metabolic aspects // J. Hypertension. – 1997. – Vol. 15 (Suppl. 2). – P. 67-75.
14. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 317. – P. 713-720.
15. Zimmet P., Alberti K.G., Shaw J. Global and social implications of the diabetic epidemic // Nature. – 2001. – Vol. 414. – P. 782-787.

Influence of betaxolol and enalapril on the parameters of carbohydrate and lipid metabolism, insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus and arterial hypertension

B.N. Mankovsky, V.I. Tseluyko, О.V. Radchenko, G.V. Babina, N.N. Gherdeva, A.G. Phakadze, T.Yu. Yuzvenko, E.V. Mazurenko, N.R. Kasyanchuk

Antihypertensive treatment reduces the risk of the vascular complications of diabetes mellitus. The influence of antihypertensive treatment on the metabolic parameters should be considered in the selection of the treatment. The aim of the study was to investigate the influence of cardioselective beta-adrenoblocker betaxolol on the metabolic parameters in patients with type 2 diabetes mellitus and arterial hypertension, compared to such influence of angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril. We examined 35 patients with diabetes and hypertension treated with betaxolol and 32 subjects treated with enalapril for 6 weeks. We did not find negative influence of betaxolol and enalapril on the parameters of carbohydrate, lipid metabolism, the pooled levels of nitrates and nitrites in the serum. These data could advocate the wider use of cardioselective beta-adrenoblocker betaxolol in the treatment of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus.