Блокада альдостерона приводит к снижению частоты летальных исходов, причиной которых была прогрессивная сердечная недостаточность (СН), и частоты внезапного летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, а также частоты госпитализации вследствие сердечной патологии, у пациентов с тяжелой СН и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), которые принимали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Блокада альдостерона также предотвращает ремоделирование желудочка и избыточное формирование коллагена у пациентов с дисфункцией ЛЖ после острого инфаркта миокарда (ИМ), влияет на ряд патофизиологических механизмов, которые, по-видимому, важны для прогноза у пациентов с острым ИМ. Ее роль в снижении летальности и частоты госпитализации у пациентов с острым ИМ, осложненным дисфункцией ЛЖ, остается неясной. Поэтому мы предложили провести клиническое испытание изучения эффективности эплеренона и частоты выживаемости пациентов с СН после острого ИМ (ephesus). Его цель – проверка гипотезы, согласно которой лечение эплереноном, блокатором альдостерона и селективным блокатором минералокортикоидных, но не глюкокортикоидных, прогестероновых или андрогенных рецепторов, приводит к снижению общей летальности и летальности вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с острым ИМ, осложненным дисфункцией ЛЖ и СН, на фоне получения оптимальной медикаментозной терапии.

Материал и методы

Мы провели многоцентровое, международное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (2001). Пациенты были рандомизированы в группу приема эплеренона (в дозе 25 мг/cут) или плацебо в течение 4 нед, после чего доза эплеренона была увеличена до максимальной – 50 мг/cут. Рандомизация была стратифицирована в соответствии с клиническим центром, и режимы были разработаны в соответствии с перемещенными блоками для гарантии сохранения равноценности размера групп. Если в любое время проведения клинического испытания концентрация калия в сыворотке повышалась более 5,5 ммоль/л, доза исследуемого препарата снижалась, или же лечение временно прекращалось до падения величины этого показателя ниже 5,5 ммоль/л.

С 3 до 14 сут после острого ИМ была проведена рандомизация пациентов, соответствующих следующим критериям: наличие острого ИМ, документально подтвержденного в соответствии со стандартными критериями; дисфункции ЛЖ, документально подтвержденной на ЭКГ по значению фракции выброса (ФВ) 40 % и меньше; проведенной радионуклидной ангиографии или ангиографии ЛЖ после подсчета индекса ИМ и перед рандомизацией; а также СН, документально подтвержденной присутствием хрипов в легких, наличием на радиографии грудной клетки венозного застоя в легких или третьего тона в сердце. У пациентов с сахарным диабетом (СД) с дисфункцией ЛЖ после острого ИМ, наличие симптомов СН показано не было, так как подобные пациенты были в группе повышенного риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, подобно пациентам без СД с симптомами СН. Пациенты получали оптимальную медикаментозную терапию, которая могла включать ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, диуретики, а также b-адреноблокаторы (b-АБ), или же коронарную реперфузионную терапию.

Важными критериями для невключения пациентов в клиническое испытание были прием калийсберегающих диуретиков, величина концентрации креатинина в сыворотке более 2,5 мг/дл (220 мкмоль/л) и концентрации калия в сыворотке крови больше 5,0 ммоль/л (до рандомизации). Перед включением в клиническое испытание Экспертный совет медицинского учреждения или Комитет по этике в каждом центре проведения исследования утверждал протокол, и все пациенты предоставляли подписанную форму информированного согласия. Скрининг и процедуры на исходном уровне должны были быть проведены в течение госпитализации для подсчета индекса острого ИМ, а также визиты долговременного наблюдения за последствиями – в течение 1 нед, 3 мес, и каждые 3 мес впоследствии вплоть до окончания клинического испытания. Концентрацию ионов калия в сыворотке крови определяли через 48 ч после начала лечения, через 1, 4 и 5 нед, во время всех запланированных визитов и в пределах 1 нед после изменения дозы препарата. Во время каждого визита регистрировали информацию о побочном действии и приеме сопутствующих медикаментов. Все пациенты, подвергнутые процедуре рандомизации, в дальнейшем проходили процедуры определения витального статуса и госпитализации каждые 3 мес до завершения клинического испытания.

Определение конечных точек клинического испытания

Первичными конечными точками были время до наступления летального исхода от любой причины и время до наступления летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний или первой госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии, включая СН, повторный острый ИМ, инсульт или желудочковую аритмию. Основными вторичными конечными точками были летальный исход от сердечно-сосудистой патологии и летальный исход от любой причины или любая госпитализация. Обо всех конечных точках решение выносил Комитет по слепым критическим событиям. Определение всех утвержденных конечных точек доступно с полным текстом этой статьи на http://www.nejm.org.

Статистический анализ

Две группы сравнивали относительно двух первичных и вторичных конечных точек с помощью регрессии пропорциональных случайных событий Cox. Модель Cox, включающая одну ковариацию, соответствующую группе лечения, была стратифицирована в соответствии с географическим регионом. Модель была использована для подсчета относительного риска (ОР) и соответствующего 95 % доверительного интервала (ДИ). Распределения “время–события” были суммированы с помощью кривых Каплана–Мейера. Анализ первичных и вторичных конечных точек был проведен в соответствии с принципом “намерение–лечение”.

Дизайн клинического испытания был рассчитан на включение 6200 больных, и оно продолжалось до достижения 1012 летальных исходов. Для сохранения частоты суммарной ошибки типа I на уровне 0,05 (двухсторонней), частоту летальных исходов тестировали на уровне значимости 0,04, а частоту летальности от сердечно-сосудистой патологии или госпитализации от сердечно-сосудистой патологии – на уровне значимости 0,01.

Анализы подгрупп для двух первичных конечных точек были выполнены с помощью модели Сох, стратифицированной в соответствии с регионом, сроками лечения, подгруппой и взаимодействием между лечением и подгруппой. Также использовали регрессию Сох для суммирования времени до первой госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии. Частоту госпитализации по поводу конкретных причин анализировали посредством теста Cochran–Mantel–Haenszel, а ОР для этого анализа был описан как отношение числа госпитализаций на пациента в группе эплеренона к числу госпитализаций на пациента в группе плацебо. Число пациентов, которых необходимо было лечить для профилактики одного нежелательного события, было определено по методу Altman и Andersen (1999).

Клиренс креатинина рассчитывали в соответствии с формулой Cockcroft–Gault (1976). Все описанные значения являются двусторонними, и для промежуточного анализа их не корректировали.

Результаты и их обсуждение

Рандомизации были подвергнуты в общей сложности 6642 больных в 674 исследовательских центрах в 37 странах за период с 27.12.1999 г. по 31.12.2001 г. В общей сложности анализировали 3313 пациентов, принимавших плацебо, 3319 – принимавших эплеренон, 10 лиц были исключены из анализа перед окончанием слепого периода клинического испытания из-за проблем с качеством данных в одном из исследовательских центров. В начале исследования различий между группами не отмечено (табл. 1). На исходном уровне большая часть больных получала стандартную лекарственную терапию для лечения острого ИМ, осложненного дисфункцией ЛЖ и СН, которая включала прием ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина (87 % больных), b-АБ (75 %), аспирина (88 %) и диуретиков (60 %).

Таблица 1 Характеристика больных до лечения

Примечание. * – о расовой принадлежности сообщали сами пациенты. ** – для конвертации (перевода) значений для креатинина в микролитры на литр, умноженных на 88,4. *** – данные о приеме указанных медикаментов получены при рандомизации или до 14 сут после достижения индекса острого ИМ. БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина; САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление.

В каждой группе лечения 20 пациентов не принимали исследуемый препарат. Во время проведения клинического испытания 493 больных из группы плацебо и 528 из группы эплеренона надолго прекращали прием исследуемого лекарственного препарата (медианное время от рандомизации до приема последней дозы – 98 сут). Наиболее частыми причинами исключения пациентов из исследования были желание самих пациентов (204 больных из группы плацебо и 231 – из группы эплеренона), а также наличие побочных эффектов (соответственно у 149 и 147 больных). У 17 пациентов (7 из группы плацебо и 10 из группы эплеренона) не был установлен витальный статус в последний день клинического испытания (30.08.2002), и с 99 % выживших пациентов был осуществлен визуальный или какой-либо иной контакт в период с 15.08.1999 г. до 30.08.2002 г. Средняя длительность периода последующего наблюдения за последствиями составляла 16 мес (разброс от 0 до 33 мес). Средний дозо-эквивалент исследуемого препарата был равен 43,5 мг в группе плацебо и 42,6 мг в группе эплеренона.

Конечные точки

В общей сложности летальный исход был зафиксирован у 478 (14,4 %) пациентов в группе эплеренона и у 554 пациентов в группе плацебо – ОР 0,85; Р=0,008 (табл. 2). Согласно расчетам Каплана–Мейера, летальность через 1 год составила 11,8 % в группе эплеренона и 13,6 % в группе плацебо (рис. 1А). Конечная точка – смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечно-сосудистой патологии – достигнута у 885 (26,7 %) больных в группе эплеренона и у 993 (30,0 %) больных в группе плацебо (ОР 0,87; Р=0,002) (рис. 1Б).

Таблица 2 Резюме первичных и вторичных конечных точек1

Примечание. 1 – госпитализация была определена как нелетальное событие, вызвавшее или удлинившее срок существующей госпитализации. * – числа без доверительных интервалов являются отношениями числа госпитализаций на одного пациента в группе эплеренона к числу госпитализаций на одного пациента в группе плацебо.

Рис. 1. Частота летального исхода от любой причины (А), частота летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии (Б) и частота внезапных летальных исходов от сердечно-сосудистой патологии (В) (согласно рассчетам Каплана–Мейера).

Всего 407 (12,3 %) летальных исходов в группе эплеренона и 483 (14,6 %) в группе плацебо были вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями (ОР 0,83; Р=0,005). Снижение летальности от сердечно-сосудистой патологии было подобным для наиболее частых причин – внезапный летальный исход от сердечного приступа, острый ИМ, а также СН (колебания ОР – 0,79–0,82). Уменьшение риска внезапноголетального исхода от сердечного приступа было статистически достоверным (ОР 0,79; Р=0,03) – табл. 2 и рис. 1В. При приеме эплеренона наблюдали относительное снижение на 15 % риска госпитализации по поводу СН (ОР 0,85; Р=0,03), а также снижение на 23 % числа госпитализаций по поводу СН в группе эплеренона по сравнению с группой плацебо (ОР 0,77; Р=0,002). Частота летальности от любых причин или любой госпитализации была на 8 % ниже в группе эплеренона по сравнению с группой плацебо (ОР 0,92; Р=0,02).

Значения ОР для важных предопределенных подгрупп показаны на рис. 2. Снижение частотылетальности от любых причин и частоты летальности от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии было сопоставимо между подгруппами. Взаимодействие между лечением и некоторыми определяемыми вариантами было достоверным в случае, когда их анализировали как бинарные переменные с медианными крайними точками (например, пульсовые колебания давления), но когда они рассматривались в качестве непрерывных вариант, взаимодействие не было достоверным. Положительный эффект эплеренона также сохранялся для всех географических регионов (Р=0,24 для взаимодействиялечения и региона для летального исхода от любых причин и Р=0,94 для взаимодействия лечения и региона для летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии).

Рис. 2. Относительный риск летального исхода от любой причины (А) и относительный риск летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии (Б), в соответствии с демографическими клиническими характеристиками.

Безопасность

Через 1 нед средние величины САД и ДАД увеличивались по сравнению с исходным уровнем в обеих группах на каждой временной точке в течение всего оставшегося времени проведения клинического испытания. В любой временной точке величина этого увеличения в группе эплеренона была достоверно меньше, чем в группе плацебо. Через 1 год среднее АД было выше на 8/4 мм рт. ст. в группе плацебо и на 5/3 мм рт. ст. в группе эплеренона (Р<0,01). Также через 1 год средняя частота сокращений сердца была меньше на 6 сокращений в 1 мин в группе плацебо и на 7 – в группе эплеренона (Р=0,32).

Через 1 год концентрация креатинина в сыворотке была повышена на 0,02 мг/дл (1,8 мкмоль/л) в группе плацебо и на 0,06 мг/дл (5,3 мкмоль/л) в группе эплеренона (Р<0,001). К этому времени концентрация калия была увеличена в обеих группах (соответственно на 0,2 и на 0,3 ммоль/л, Р<0,001). Значительная гиперкалиемия (концентрация ионов калия в сыворотке от 6,0 ммоль/л и выше) наблюдалась у 5,5 % больных в группе эплеренона по сравнению с 3,9 % больных в группе плацебо (Р<0,002). Для пациентов, у которых была зарегистрирована выраженная гиперкалиемия, частота дальнейшего повышения концентрации калия в сыворотке крови была подобной в группе эплеренона (0,6 % при концентрации от 7 ммоль/л и выше и 0,2 % при концентрации от 8 ммоль/л и выше) и в группе плацебо (0,5 % при концентрации от 7 ммоль/л и выше, и 0,1 % при концентрации от 8 ммоль/л и выше). Были госпитализированы 15 больных с выраженной гиперкалиемией (12 в группе эплеренона и 3 в группе плацебо) по поводу этого состояния, 1 летальный исход в группе плацебо был связан с этой патологией. В каждой группе больных частота гиперкалиемии была выше у пациентов с низкой величиной клиренса креатинина в начале исследования (Р<0,001 на основании логистическо-регрессионного анализа). У больных с исходным уровнем клиренса креатинина менее 50 мл/мин частота выраженной гиперкалиемии составила 10,1 % в группе эплеренона и 5,9 % в группе плацебо (Р=0,006). У больных с исходным уровнем клиренса креатинина от 50 мл/мин и выше этот показатель составил соответственно 4,6 и 3,5 % (Р=0,04). У пациентов с выраженной гиперкалиемией также чаще, чем у лиц без этого патологического симптома, регистрировали величину концентрации ионов калия в сыворотке крови выше 5,5 ммоль/л или рассчитанного клиренса креатинина менее 70 мл/мин во время первого визита к врачу.

Других достоверных различий между группами не наблюдали. Данные о побочных явлениях приведены в табл. 3.

Таблица 3 Побочные эффекты

Примечание. * – данные относятся ко всем сообщенным побочным эффектам на сердечно-сосудистую систему, независимо от того, связаны они с исследуемой конечной точкой или нет. ** – данные основаны на отчетах исследователя. *** – мужчин в группе плацебо было 2326, в группе эплеренона – 2370. **** – женщин в группе плацебо было 975, в группе эплеренона – 937. ***** – данные основаны на определении показателей лабораторных тестов. Данные были доступны для 3237 больных в группе плацебо и 3251 – в группе эплеренона.

Обсуждение

Добавление эплеренона в максимальной дозе 50 мг 1 раз в сутки (средняя доза 43 мг/сут) к оптимальному лечению пациентов, перенесших острый ИМ, рассчитанное на курс от 3 до 14 сут (в среднем 7 сут), привело к дополнительному снижению общей летальности и частоты летальности от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечной патологии среди пациентов, у которых острый ИМ был осложнен дисфункцией ЛЖ и СН. Наблюдали также снижение летальности от сердечно-сосудистой патологии или госпитализациисреди пациентов, у которых было запланировано лечение эплереноном.

Летальность через 1 год после начала клинического испытания среди пациентов, принимавших плацебо, большая часть которых получала ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина и b-АБ, составила 13,6 %. Эта частота превышает таковую в группах лечения недавно проведенного клинического испытания карведилола (CAPRICORN, 2001) и клинического исследования применения лосартана (OPTIMAAL, 2002) у пациентов с дисфункцией ЛЖ, перенесших острый ИМ. В последнем пациенты контрольной группы получали ингибитор АПФ и b-АБ. Большая величина данного показателя в нашем клиническом испытании наиболее вероятно отражает, помимо дисфункции ЛЖ, также присутствие у 90 % больных признаков СН. Однако в настоящем исследовании летальность у больных в группе плацебо была меньше и эффект блокатора альдостерона был более выраженным, чем в рандомизированном клиническом испытании применения альдактона (RALES), клиническом испытании спиронолактона у пациентов с дисфункцией ЛЖ и тяжелой хронической СН. Эти различия могут быть отнесены за счет влияния нескольких факторов, включая более частое применение b-АБ и более высокую ФВ ЛЖ на исходном уровне, которые наблюдали в данном исследовании. В клиническом испытании RALES (1999) принимали участие пациенты с ФВ ЛЖ до лечения 25 % и СН III или IV класса по NYHA. В то же время, в текущем клиническом испытании у больных с острым ИМ средняя величина ФВ ЛЖ до лечения составляла 33 % и могла быть улучшена после реперфузии, восстановления функции оглушенного миокарда. Тяжесть дисфункции ЛЖ, степень СН и интенсивность терапии на исходном уровне являются наиболее вероятными важными факторами, определяющими абсолютную летальность, а также эффективность терапевтических агентов.

Горизонтальные линии представляют собой 95 % ДИ. Значения возраста, пульсовых колебаний артериального давления, концентрации ионов калия в сыворотке крови, а также ФВ ЛЖ были дихотомизированы (раздвоены) к медианным. Анализы в зависимости от применения или не применения ингибитора АПФ (или БРА), b-АБ или обоих этих препаратов; применения ингибитора АПФ с b-АБ, аспирина, статинов, а также реперфузионой терапии до 14 сут после достижения индекса острого ИМ; применения диуретиков; а также агентов, снижающих концентрации липидов в сыворотке крови, представляли собой post hoc-анализы.

Снижение сердечно-сосудистой летальности в основном было обусловлено снижением на 21 % частоты возникновения внезапного летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение летальности вследствие прогрессирующей СН и острого ИМ было сопоставимым, но не значительным. Снижение частоты госпитализации вследствие сердечно-сосудистой патологии было, главным образом, обусловлено снижением на 15 % риска госпитализации по поводу сердечной патологии и на 23 % – по поводу СН. Механизмы, с помощью которых эплеренон обеспечивает защиту миокарда у больных с острым ИМ, осложненным дисфункцией ЛЖ и СН, до конца не ясны. Влияние блокаторов альдостерона на объем плазмы крови и экскрецию электролитов известно давно, при этом также важными являются другие, непочечные механизмы действия. Эплеренон снижает воспалительную реакцию в венечных сосудах и риск последующего развития интерстициального фиброза в экспериментальных моделях ИМ на животных. Эплеренон также снижает оксидантный стресс, улучшает дисфункцию эндотелия, ослабляет агрегацию тромбоцитов, снижает активацию матриксных металлопротеиназ и улучшает ремоделирование ЛЖ. Кроме того, блокада альдостерона приводит к снижению симпатического тонуса у крыс через прямое действие в мозге, улучшает захват норадреналина у больных с СН, а также улучшает вариабельность ритма сердца.

Известно, что все эти факторы оказывают важное влияние на риск возникновения внезапного летального исхода от сердечной патологии.

Эплеренон оказывает положительный эффект у пациентов, получавших оптимальную терапию, включавшую ингибитор АПФ или блокатор рецепторов альдостерона, b-АБ, аспирин, агенты, снижающие концентрацию липидов в крови и коронарную реперфузионную терапию. Предыдущий опыт блокады альдостерона у больных с дисфункцией ЛЖ, получавших ингибитор АПФ, а также b-АБ, является ограниченным в том смысле, что в клиническом испытании RALES пациенты, получавшие b-АБ, составляли всего 11 %. Это различие в лечении является важным, так как ингибиторы АПФ и b-АБ рассматриваются в качестве ныне действующего стандарта лечения больных с дисфункцией ЛЖ, перенесших острый ИМ. Для других видов лечения, включая введение антагонистов рецепторов эндотелина, антител против фактора некроза опухоли a, а также блокаторов рецепторов ангиотензина, снижения летальности у больных с дисфункцией ЛЖ и СН, которые получали ингибитор АПФ и b-АБ, установлено не было.

Мы исследовали ряд подгрупп, но наше клиническое испытание не было рассчитано, чтобы сформулировать статистически значимые выводы относительно индивидуальных подгрупп. Таким образом, необходимо проявлять особую осторожность и обращать повышенное внимание при анализе результатов для подгрупп. В нескольких подгруппах было обнаружено номинальное статистически достоверное взаимодействие с лечением, но это взаимодействие, которое мы исследовали, не оказывало достоверного влияния на обе первичные конечные точки. В целом, положительный эффект эплеренона на две первичные конечные точки был консистентным. Наблюдали увеличение частоты выраженной гиперкалиемии среди пациентов, выбранных для приема эплеренона. Риск развития выраженной гиперкалиемии был достоверно выше у больных со сниженным клиренсом креатинина до лечения (менее 50 мл в 1 мин). Хотя летальных исходов, отнесенных за счет гиперкалиемии, в группе эплеренона отмечено не было. Эти данные свидетельствуют о необходимости мониторинга концентрации ионов калия в сыворотке исоответствующего доведения дозы эплеренона. Мы попытались свести к минимуму риск возникновения гиперкалиемии посредством исключения из клинического испытания групп пациентов с концентрацией ионов калия в сыворотке крови на исходном уровне выше 5,0 ммоль/л, а также с концентрацией креатинина на исходном уровне больше 2,5 мг/дл или обеих этих групп пациентов. Однако необходимо подчеркнуть, что у пациентов пожилого и старческого возраста с пониженным коэффициентом массы тела, а также с СД концентрация креатинина в сыворотке не может служить точным отражением почечной функции. Определение клиренса креатинина по формуле Cockcroft–Gault, исключение из клинического испытания больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, применение петлевого диуретика у больных со слабо выраженной почечной недостаточностью, а также строгое соблюдение промежутка доз, используемых в этом исследовании (20–50 мг/cут), должно свести к минимуму риск возникновения гиперкалиемии среди пациентов, принимавших эплеренон, и привести к дальнейшему улучшению отношения “польза–риск” при применении данного препарата. Необходимо также указать на тот факт, что риск развития гипокалиемии был больше чем в 2 раза выше риска развития выраженной гиперкалиемии, а применение эплеренона достоверно этот риск снижало. Частота отмены “слепого” лечения вследствие побочных эффектов и частоты побочных эффектов, отличных от гиперкалиемии, а такжецелого ряда незначительных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, у пациентов, получавших эплеренон, были низкими. В особенности, частота гинекомастии и импотенции среди мужчин в группе эплеренона не превышала таковую в группе плацебо. Эти данные отличаются от таковых, полученных в клиническом испытании RALES (1999), и могут быть отнесены за счет того факта, что эплеренон обладает большей селективностью по отношению к минералокортикоидному рецептору, чем спиронолактон, который также связывается с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами. Польза эплеренона в снижении риска возникновения нарушений функции дыхания наиболее вероятно отражается в его способности снижать степень рецидивирующей СН, в то время как польза от его приема в снижении риска метаболических пищевых расстройств в основном отражается в снижении частоты гипокалиемии и гипогликемии.

В заключение необходимо отметить, что для подсчитанного числа необходимо 50 леченных пациентов при сохранении одной жизни в год и 33 леченных пациентов для предотвращения одного летального исхода от сердечно-сосудистой патологии или одной госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии в год, а добавление эплеренона к оптимальной медикаментозной терапии приводит к непрерывному улучшению выживаемости и частоты госпитализации у больных с острым ИМ, осложненным дисфункцией ЛЖ и СН.