КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, атерогенез, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность

Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (РАПП) – ядерные транскрипционные факторы, группа внутриядерных белков, относящихся к семейству ядерных гормональных рецепторов, открыты относительно недавно, а их важная роль в физиологии и патологии – результат исследований последних 10 лет [7].

Важнейшим результатом этих исследований явилось признание РАПП центральными регуляторами энергетического гомеостаза организма животных и человека [8]. Это автоматически поставило РАПП в центр современной неинфекционной патологии человечества, прежде всего, связанной с развитием метаболического синдрома и его производных: сахарного диабета (СД) 2-го типа, атеросклероза и эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) [38].

РАПП: структура, механизм транскрипционной активности, лиганды, распространение в тканях

РАПП – это компактные белковые молекулы, имеющие в своем составе около 500 аминокислотных остатков. Они расположены вблизи ДНК внутри ядер клеток.

Парадоксальное для человека название РАПП получили вследствие того, что первый из них – РАППa, был обнаружен в 1990 г. в процессе изучения механизма пролиферации пероксисом у грызунов. У людей они никакого отношения к пролиферации пероксисом не имеют [19]. Другие два типа РАПП – b/d и g – вообще не имеют отношения к пролиферации пероксисом ни у животных, ни у человека [38].

Каждый из РАПП управляет активностью определенного ансамбля генов, контролирующих многие процессы внутриклеточного обмена, рост, дифференциацию и апоптоз ряда клеток и многие патологические процессы [7].

РАПП активируются, связываясь с соответствующими активаторами – “лигандами”, и, соединившись с другим внутриядерным белком – ретиноид-Х-рецептором (RХR), присоединяются к специфическим участкам ДНК – пероксисом пролифератор-реагирующим элементам (ППРЭ). Последние непосредственно связаны с промоторами генов, транскрипцией которых они управляют. Они инициируют или ускоряют транскрипцию одних генов и тормозят – других, действуя подобно диспетчеру или дирижеру [7].

Структура РАПП включает лиганд- и ретиноид-Х-связывающий домен, расположенный вблизи -СООН терминала (AF-2) и лиганд-независимоактивирующий домен (AF-1) вблизи -NН₂-терминала, а также домен, которым РАПП присоединяются к ППРЭ.

При присоединении лиганд конформация РАПП изменяется и от них отщепляется репрессор, что дает возможность рецептору с помощью коактиватора вызвать окисление гистона в области промотора гена и инициировать транскрипцию соответствующего гена.

РАППg существует в трех изоформах, из которых РАППg1 и 3 имеют идентичную структуру и различаются на уровне синтеза. РАППg1 и 2 являются результатом расщепления соответствующей иРНК, при этом РАППg2 имеет дополнительно 28 аминокислот в N-терминале [7].

РАППa широко распространены в печени, сердце, скелетных мышцах, проксимальных канальцах коры почек, бурой жировой ткани, эндотелии сосудов.

Лигандами РАППa являются ненасыщенные жирные кислоты с длинной цепью: линолевая, линоленовая и арахидоновая (больше, чем у других двух типов РАПП), в концентрациях, близких к физиологическим, и медиаторы воспаления: лейкотриен В4 и 8(S)-гидроксиэйкозотетраеновая кислота, а также насыщенные жирные кислоты (в меньшей степени), нестероидные противовоспалительные средства и фибраты. Способность последних вызывать бурную пролиферацию пероксисом у грызунов явилась причиной открытия РАППa [7].

РАППg наиболее широко распространены в белой и бурой жировой ткани, макрофагах, эндотелии сосудов, толстом кишечнике и селезенке, найдены также в скелетной и сердечной мышце, печени, мочевом пузыре. При этом РАППg2 избирательно располагаются в жировой ткани и макрофагах [8].

Натуральными лигандами РАППg являются нативные и окисленные ненасыщенные жирные кислоты, такие как олеиновая, линоленовая, эйкозопентаеновая и арахидоновая, простагландины G2 и 15d-PGJ2, являющиеся наиболее мощными природными лигандами [8].

В противоположность другим гормональным ядерным рецептором, имеющим строго специфичные лиганды, РАПП активируются широким спектром метаболитов и синтетических активаторов с различной структурой и в большей концентрации (2–50 мкмоль/л).

Уже после внедрения тиазолидинедионов (ТЗД), как эффективных средств лечения инсулинорезистентных форм СД 2-го типа, стало ясно, что эта группа препаратов является специфическими, мощными активаторами РАППg, что впервые связало РАППg с проблемами инсулинорезистентности и гомеостаза глюкозы [24].

Два представителя ТЗД: розиглитазон и пиоглитазон широко применяются для лечения СД 2-го типа [11].

РАППb/d находятся в равной мере во всех тканях. Их функция также связана с регуляцией жирового обмена. Однако данных пока недостаточно для окончательного определения их роли в физиологии и патологии [7].

Роль РАПП в физиологии жирового и углеводного обмена

РАППa – ключевой регулятор окисления жирных кислот

Окисление жирных кислот в митохондриях (b-окисление) является главным источником энергии в скелетных и сердечной мышце. Витальная роль РАППa в условиях голодания выявлена в экспериментах на гомозиготных мышах с удаленным геном (РАППa-нуль мыши). Обычно при этом активируется липолиз триглицеридов (ТГ) в жировой ткани и печени и неогликогенез с образованием глюкозы из протеинов мышечной ткани. У РАППa-нуль мышей развивается тяжелая гипогликемия. Они также неспособны к образованию кетоновых тел в печени, являющихся альтернативным энергетическим субстратом для мозга, и быстро погибают [8].

РАППg – главный фактор адипогенеза и резервирования триглицеридов

Прогресс в понимании патогенеза основных сердечно-сосудистых заболеваний во многом связан с изучением роли жировой ткани в энергетическом гомеостазе и РАППg – в жировом и углеводном обмене [7]. Жировая ткань является ключевым регулятором уровня свободных жирных кислот (СЖК), не только поглощая их избыток из циркуляции и поставляя в период голодания, но и путем секреции ряда гормонов, среди которых – фактор некроза опухоли a (ФНО-a), адипонектин, лептин и резистин [38]. РАППg полностью контролирует клеточный цикл адипогенеза и осуществляют контроль за секрецией цитокинов.

РАППg-нуль мыши погибают внутриутробно из-за недоразвития плаценты. Однако у мышей-химер в жировой ткани отсутствуют адипозоциты, лишенные РАППg, что доказывает необходимость этого рецептора для адипогенеза [7]. Эксперименты с введением агонистов (лиганд) и антагонистов РАППg показывают необходимость полноценной функции этих рецепторов для зрелой жировой ткани, реагирующей увеличением размеров и количества адипозоцитов на усиление активности РАППg и уменьшением – на ее снижение [15]. Активация РАППg приводит при избытке жира в диете к адипогенезу в печени и скелетных мышцах, что ведет к стеатозу печени и развитию инсулинорезистентности.

РАППg регулируют секрецию цитокинов жировой ткани

РАППg являются антагонистами ФНО-a

ФНО-a – мощный ингибитор дифференциации жировой ткани. Его увеличение отмечено при многих моделях ожирения и СД 2-го типа. У мышей, генетически лишенных ФНО-a, существенно увеличивается чувствительность к инсулину [7]. РАППg являются антагонистами ФНО-a, что подтверждено в различных экспериментах у животных и у людей [12].

ТЗД (розиглитазон) резко уменьшает продукцию лептина

Лептин – белок, контролирующий массу тела путем модуляции приема пищи и расхода энергии, действует через рецепторы гипоталамуса. Экспрессия лептина регулируется гормональными и пищевыми сигналами. У большинства тучных людей отмечается увеличение уровня лептина в крови и резистентность к нему рецепторов гипоталамуса. ТЗД (розиглитазон) резко уменьшает продукцию лептина культурой адипозоцитов [39]. У крыс введение лептина увеличивает поглощение пищи и массу жировой ткани, а розиглитазон уменьшает мРНК гена лептина [8].

ТЗД повышают уровень адипонектина

Адипонектин – специфический белок жировой ткани, его уровень значительно снижен у тучных мышей, приматов и человека [33]. Это снижение связано с развитием инсулинорезистентности [8]. Это подтверждается драматическим снижением уровня адипонектина у трех больных с мутантными формами РАППg2 [7]. ТЗД повышают уровень адипонектина в эксперименте, хотя и не имеют прямого влияния на соответствующий ген. Возможно, это связано с их влиянием на уровень ФНО-a.

Пока нет доказательств как истинного влияния резистина, которому также приписывается роль в развитии инсулинорезистентности, так и его влияния на секрецию ТЗД.

Кооперация РАППa и РАППg в транспорте липидов

Известно, что липиды поступают из кишечника в форме хиломикронов, содержащих ТГ, свободный и эстерифицированный холестерин и фосфолипиды. Деградация хиломикронов и расщепление ТГ приводит к увеличению уровня липидов плазмы крови. РАППa и РАППg увеличивают экспрессию липопротеидлипазы (ЛПЛ), находящейся на поверхности эндотелия сосудов, и угнетают образование ее ингибитора аполипопротеида С III. Это приводит к расщеплению ТГ с образованием СЖК, которые являются лигандами РАППa и РАППg. РАППg усиливает адипогенез и синтез транспортных протеинов СЖК, направляя их в жировые депо, а РАППa увеличивают экспрессию аполипротеидов А I и A II, увеличивающих образование липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), которые транспортируют холестерин в печень, где холестерин поглощается с помощью скевенджер-рецептора ВI, транскрипция которого также контролируется РАППa [7].

Таким образом, результатом активации обоих рецепторов является снижение уровня СЖК и атерогенных липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности и увеличение ЛПВП, что, само по себе, указывает на вероятную роль этих рецепторов в атерогенезе и перспективность использования их агонистов, особенно активирующих одновременно оба типа рецепторов, в профилактике и лечении атеросклероза [38]. По современным данным, липидоснижающие средства фибраты являются лигандами РАППa, а статины свое липидоснижающее и противовоспалительное действие оказывают через РАППg [13]. Активно ведется поиск лиганд двойного действия.

Наиболее важные заключения об участии РАПП в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний вытекают из рассмотрения их роли в углеводном обмене и развитии инсулинорезистентности.

Роль РАПП в углеводном обмене и развитии инсулинорезистентности

Роль РАПП при голодании и избыточном питании

РАППa необходимы для образования глюкозы в печени и поддержания нормогликемии при голодании.

Внутриклеточный обмен лишь условно разделяют на жировой, углеводный и белковый, что демонстрирует известная схема, в центре которой находится ацетил СоА. Это особенно отчетливо проявляется на примере рассмотрения роли РАПП в углеводном обмене. Эти рецепторы, первично влияющие на метаболизм липидов, тесно связаны с возникновением инсулинорезистентности, метаболического синдрома и заболеваний, возникающих вследствие этой патологии энергетического гомеостаза.

РАППa, ключевые регуляторы окисления жирных кислот, являются одновременно важными элементами образования глюкозы в печени. Известно, что печень в период между приемами пищи постоянно поставляет в кровоток глюкозу, являющуюся единственным топливом для мозга, эритроцитов, сетчатки глаз и почечных канальцев. В период длительного голодания, после истощения запасов гликогена, в печени осуществляется неогликогенез: образование глюкозы из аминокислот. РАППa контролируют этот процесс путем экспрессии ключевого фермента – пируватдегидрогеназы киназы 4 [8]. Этот фермент инактивирует путем фосфорилирования пируватдегидрогеназный комплекс, направляя пируват для неогликогенеза, а не на синтез жирных кислот. При удалении обоих аллелей гена РАППa у мышей не осуществляется неогликогенез и окисление СЖК, что приводит к тяжелой гипогликемии. Эти мыши устойчивы к инсулинорезистентности при содержании их на богатой жиром диете, а лиганды РАППa способствуют увеличению чувствительности к инсулину на моделях диабета у животных [22].

Парадоксы участия РАППg в углеводном обмене и развитии инсулинорезистентности

Эксперименты с гомо- и гетерозиготными мышами с удаленными аллелями гена РАППg выявили сложный характер влияния этих рецепторов на чувствительность тканей к инсулину.

У липоатрофичных диабетических мышей линии A-ZIP/F1 ТЗД восстанавливают чувствительность тканей к инсулину только после пересадки им жировой ткани мышей дикого типа, что свидетельствует об опосредованном адипозоцитами действии ТЗД на углеводный обмен.

У нормальных мышей, содержащихся на богатой жиром диете, наблюдается гипертрофия адипозоцитов, инсулинорезистентность, выражающаяся в подъеме уровня инсулина и глюкозы, увеличение уровня СЖК, ТГ, липогенеза в печени и мышцах. ТЗД вызывают у них восстановление чувствительности тканей к инсулину – снижение уровня инсулина и глюкозы, уровня СЖК и ТГ в плазме, печени и мышцах. Одновременно усиливается липогенез в жировой ткани, апоптоз гипертрофированных и образование новых малых адипозоцитов, активно поглощающих СЖК.

Интересно, что гетерозиготные мыши с удаленным аллелем РАППg устойчивы к инсулинорезистентности при содержании на богатой жиром диете. У них не развивается гипертрофия адипозоцитов, повышены уровень СЖК в плазме крови и мышцах, уровень адипонектина и лептина и усилено окисление СЖК в бурой жировой ткани, печени и скелетных мышцах. ТЗД у этих мышей парадоксально повышают уровень инсулина и глюкозы. Таким образом, и повышение активности РАППg с помощью ТЗД, и снижение их активности у гетерозигот РАПП предупреждают развитие инсулинорезистентности, но различными путями. У гетерозигот – это увеличение использования СЖК для образования тепла, а у ТЗД – de novo адипозогенез и усиленный отток СЖК во вновь образованные малые адипозоциты [38].

Инсулинорезистентность, СД 2-го типа и метаболический синдром – изучение влияния ТЗД, мутаций и полиморфизма гена РАППg у людей

По современным данным, развитию СД 2-го типа предшествует длительный период гиперинсулинемии, являющейся показателем нарушения чувствительности тканей к инсулину и компенсаторных усилий островковой ткани. Следующим этапом неполной компенсации углеводного обмена является нарушение толерантности к углеводам в глюкозотолерантном тесте, указывающее на недостаток резервных возможностей поджелудочной железы, и, наконец, появление гипергликемии натощак – СД 2-го типа.

В 1988 г. была высказана гипотеза о существовании метаболического синдрома [27] – комбинации инсулинорезистентности с факторами риска атерогенеза. В настоящее время нет сомнений в том, что среди населения развитых стран существует эпидемия этой патологии, основными маркерами которой являются инсулинорезистентность (от гиперинсулинемии до СД 2-го типа), дислипидемия (повышение уровня ТГ и снижение холестерина ЛПВП), АГ, ожирение, гиперкоагуляция (повышение уровня ингибитора активатора плазминогена-1), гиперурикемия, микроальбуминурия и появление маркеров неспецифического воспаления (фибриногена и С-реактивного протеина).

Изучение всех указанных показателей у больных с СД 2-го типа, длительно получавших ТЗД (троглитазон, впоследствие снятый с производства из-за гепатотоксичности, пиоглитазон и розиглитазон), продемонстрировало, что они положительно влияли не только на уровень гликемии и чувствительность тканей к инсулину, но одновременно и на остальные проявления метаболического синдрома. Было показано, что у больных снижался уровень ТГ (ЛПОНП) и повышалось содержание ЛПВП. Хотя уровень ЛПНП несколько повышался, детальное изучение показало, что уровень их наиболее атерогенной фракции – малых плотных частиц – снижается. Уменьшается артериальное давление, снижается уровень ингибитора активатора плазминогена-1, микроальбуминурии, маркеров воспаления. При этом масса жировой ткани больных несколько увеличивалась, однако по результатам магниторезонансного сканирования было показано, что происходит перераспределение жировой ткани: содержание подкожного метаболически неактивного жира увеличивается за счет внутриабдоминального. Это, в определенной мере, соответствовало изложенным выше экспериментальным данным и указывало на важную роль РАППg в развитии метаболического синдрома [11]. Состояние жировой ткани играет центральную роль в развитии инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Эксперименты указывали также на то, что липодистрофия также сопровождается развитием инсулинорезистентности.

Доминатно негативные мутации в лигандсвязывающем домене РАППg сопровождаются развитием метаболического синдрома

Изучение клинических и метаболических следствий мутаций и полиморфизма гена РАППg представляет исключительные возможности для понимания их функции.

Несколько групп исследователей описали к настоящему времени ряд больных с особой формой парциальной липодистрофии, обозначенной как “синдром резистентности РАППg к лигандстимуляции” (PPARg ligand resistance (PLR) syndrome) [14].

Фенотипически этот синдром описывается как резкое уменьшение содержания жира в области предплечий, бедер и ягодиц с одновременным увеличением содержания подкожного жира в области шеи, верхней части туловища и внутриабдоминального жира.

Три группы исследователей описали в общей сложности 8 субъектов с мутациями в лигандсвязывающем домене, полностью нарушающими функцию РАППg [1, 5, 16, 33].

I.Barroso и соавторы [5] изучили группу из 85 больных с тяжелой инсулинорезистентностью, у которых наблюдали чрезвычайно высокую инсулинемию и acantosis nigricans. Изучение нуклеотидной последовательности выявило две новых формы несмысловой мутации в лигандсвязывающем домене РАППg2.

В качестве примера авторы приводят больную с гетерозиготностью по замене пролина на лейцин в кодоне 467 (Р467L). У нее и ее сына 30 лет также с гетерозиготностью по Р467L диагностировали ранний диабет и АГ.

Еще три больных с такой же доминантно-негативной мутацией обнаружили M. Agostini и соавторы [2]. Одна из больных, 56 лет, с 19 лет страдала олигоменорреей и гирсутизмом, в 24 года – СД 2-го типа и АГ. Две беременности сопровождались преэклампсией. Несмотря на терапию высокими дозами инсулина контроль гликемии был недостаточным. Развилась ретинопатия и нефропатия. Она получала метформин, 280 ЕД инсулина и 4 антигипертензивных средства. Развился цирроз печени и гепатома на почве неалкогольного стеатогепатита. После трансплантации она погибла вследствие тромбоза печеночной артерии.

Сын этой женщины, 32 лет, имевший ту же мутацию, страдал СД и АГ с 28 лет. Был вынужден получать метформин, гликлазид, аскарбозу, эналаприл и амлодипин. Оба его ребенка (3 и 9 лет) были с гетерозиготностью по Про467Лей.

Больная с гетерозиготностью по V290М страдала первичной аменореей, гирсутизмом acantosis nigricans и АГ с 15 лет, СД с 17 лет [17]. В более раннем сообщении у больного с гетерозиготностью по V290M, то есть замене валина в 290 положении на лейцин, также отмечали тяжелую инсулинорезистентность, АГ и гипертриглицеридемию [18]. Кровные родственники этих больных, имевшие нормальный генотип РАПП, не страдали этой патологией. При этом оба больных имели нормальный вес и нормальный индекс массы тела [16].

Натуральные лиганды РАППg не действуют на мутантные формы рецептора, а действие ТЗД резко ослаблено. Показано [2], что структурной основой дефекта транскрипционной активности является дестабилизация 12-й спирали лигандсвязывающего домена, что затрудняет отщепление корепрессора и присоединение коактиватора. Искусственная мутация L318A и лиганды на основе тирозина (фарглитазар) корректируют дефект, отщепляя корепрессор.

Ранее было найдено [14], что другая мутация РАППg2 (Про115Глн), связанный с повышенной активностью этого рецептора, ассоциирован с тяжелым ожирением без потери чувствительности к инсулину [30].

Распространенный полиморфизм Про12Ала оказывает протекторный эффект в отношении развития инсулинорезистентности и СД 2-го типа

В отличие от описанных выше, при данном полиморфизме в европейской и североамериканской белой популяции (Caucasian) частота выявления аллеля 12Ала составляет 12–20 % [4].

Множество современных исследований указывают на то, что полиморфизм Про12Ала РАППg2, который, как показано, умеренно снижает функцию этого рецептора, ассоциирован с уменьшенным риском развития гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и СД 2-го типа [4]. Первые сведения об ассоциации аллеля 12Ала с чувствительностью к инсулину были получены у американцев японского происхождения, у которых частота выявления аллеля Ала при нормальной толерантности к углеводам составляла 9,3 %, а при СД 2-го типа – только 2,2 %. Хотя генетические исследования этого типа имели плохую воспроизводимость, метаанализ, включающий более 19 000 лиц, показал протекторный эффект наличия аллеля 12Ала в 25 % с вероятностью ошибки – 1Ч10-8. Этот эффект заключался не только в предупреждении развития СД 2-го типа, но и в большей чувствительности к инсулину, то есть в предупреждении развития инсулинорезистентности, что особенно проявлялось у лиц с ожирением. Последнее указывало на роль жировой ткани в этом эффекте полиморфизма. В соответствии с ранее полученными данными, восстановление чувствительности тканей к инсулину связано с менее активным липолизом в жировой ткани и гликолизом в печени у обладателей аллеля Ала, что приводит к снижению уровня СЖК и активации их потребления мышечной тканью [34].

Роль РАПП в развитии атеросклероза и артериальной гипертензии

Установление важной роли РАПП в развитии метаболического синдрома, компонентами которого являются атерогенная дислипидемия и АГ, однозначно свидетельствовало об их значении в развитии атеросклероза и его ишемических проявлений. Получены первые прямые доказательства этого у людей [3, 28, 35, 39].

Протекторный эффект полиморфизма Про12 Ала и 161 Т>C

Р. Ridker и соавторы среди 14 296 здоровых американцев определили у 2615 полиморфизм Про12 Ала. Из них у 523 лиц через 13 лет после взятия крови развился инфаркт миокарда, а у 2092 – нет. Оказалось, что у первых частота выявления гомозигот 12Ала в 2 раза и гетерозигот в 1,5 раза меньше, чем у вторых [29].

Т. Tеmelcova-Kurchievich и соавторы продемонстрировали, что у лиц 40–70 лет с аллелем 12Ала толщина интимы-медии меньше, чем при аллеле 12Про, что расценивается как свидетельство более раннего развития атеросклероза у лиц с генотипом Про12Про. Эти авторы также доказали наличие РАППg2 в атеросклеротических бляшках и макрофагах у больных с атеросклерозом [37].

Х. Wang и соавторы показали наличие связи между полиморфизмом гена РАППg 161С>T и развитием ИБС у лиц австралийской популяции. При этом у лиц с субституцией Т риск развития ишемической болезни сердца был уменьшен [39].

Такие же данные получены в отношении инсульта [3].

Молекулярные механизмы участия РАППg в инициальных этапах и обратном развитии атеросклероза

Многочисленными исследованиями показано, что в атеросклеротическом поражении сосудов важнейшую роль играют три компонента: дисфункция эндотелия, нагруженные окисленными липопротеидами макрофаги и пролиферирующие и мигрирующие в очаг липидоза и воспаления стенки сосуда гладкомышечные элементы медии [9, 26]. РАППg экспрессированы во всех этих элементах: клетках эндотелия, гладкой мускулатуры сосудов и макрофагах [18].

Дисфункция эндотелия рассматривается как нарушение баланса между синтезом провоспалительных цитокинов, индуцируемых ангиотензином II, и продукцией оксида азота (NO). Установлено, что агонисты РАППg препятствуют развитию дисфункции эндотелия, тормозя экспрессию рецептора ангиотензина II 1-го типа [21] и провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-a [7].

Макрофаги – основные иммунные клетки – играют центральную роль в образовании атеросклеротической бляшки. При атеросклеротических поражениях они не только выделяют провоспалительные цитокины, но, нагруженные окисленными ЛПНП, превращаются в пенистые клетки и при дисфункции эндотелия проникают в субэндотелиальное пространство. Там они образуют липидные пятна и полоски, выделяют супероксидные радикалы и одновременно вызывают миграцию гладкомышечных элементов медии, что является инициальным процессом в образовании атеросклеротической бляшки [25].

В ранних исследованиях установлено, что в культурах клеток РАППg осуществляет в макрофагах противоспалительную активность, ингибируя выделение провоспалительных цитокинов: ФНО-a, интерлейкина(ИЛ)-6, ИЛ-1b, ИЛ-2 путем угнетения транскрипции ядерного фактора NF-kB, усиливая продукцию синтазы оксида азота, желатиназы В1, скевенджер-рецептора А. Также РАППg подавляют присоединение к моноцитам молекул адгезии, находящихся на поверхности эндотелия, и проникновение макрофагов в субинтимальное пространство. РАППg подавляют экспрессию эндотелием молекул адгезии [18]. Совсем недавно установлено, что РАППg угнетает транскрипцию гена тромбоксансинтазы, рецептора тромбоксана, тромбоцитозависимого и базального факторов роста фибробластов [36]. Все это указывает на антиатерогенный эффект активации РАППg [25].

Первоначально было установлено, что макрофаги накапливают окисленные ЛПНП, содержащие 9- и 13-гидроксиоктадеканоевые кислоты (9- и 13-HODE). Последние активируют РАППg, которые индуцируют экспрессию скевенджер-рецептора СД36. Это было расценено как проатерогенный эффект РАППg. Однако недавно показано, что одновременно РАППg стимулирует транскрипцию печеночных Х рецепторов (LXRa) и транспортного протеина (АВСА-1), что приводит к оттоку липидов из макрофагов [23].

Функция макрофагов не только в поглощении липопротеидов, но и в их катаболизме. РАППg и РАППa вместе осуществляют деградацию ЛПНП, активируя ЛПЛ, и транспорт липидов в печень с образованием ЛПВП. Последние ускоряют доставку холестерина от периферических тканей в печень для превращения в желчные кислоты и секреции в кишечник с желчью. Удаление холестерина из стенки сосуда и подавление воспалительного процесса – основа ангиопротекторного действия РАППg [28].

Фармакологические лиганды РАППg подавляют пролиферацию и миграцию клеток гладкой мускулатуры сосудов, блокируя повторное вхождение их в клеточный цикл и экспрессию металлопротеиназ и хемоаттрактантов [12].

Новейшие данные о подавлении РАППg экспрессии гена рецептора ангиотензина II 1-го типа, проводящим провоспалительные и проатерогенные эффекты ангиотензина II, окончательно связали между собой антиатерогенные и антигипертензивные эффекты РАППg [21].

Роль РАППg в развитии и терапии артериальной гипертензии

АГ является компонентом метаболического синдрома. Доминатно негативные мутации гена РАППg сопровождаются АГ [14]. ТЗД снижают артериальное давление у больных и экспериментальных животных с СД 2-го типа [11].

Упомянутый выше новый клинический синдром – синдром резистентности к лигандам РАППg (PRLs), наблюдающийся у лиц с генетически неполноценным лигандсвязывающим доменом РАППg, отлично демонстрирует, что АГ является обязательным компонентом резкого снижения функциональной активности этих рецепторов [1, 5, 16, 33].

Молекулярный механизм АГ при PRLs связан с активацией системы ренин–ангиотензин–альдостерон при блокаде РАППg. Ее конечный продукт – ангиотензин II – действует через рецепторы 1-го типа и является главным антагонистом оксида азота. Развитие АГ у лиц с мутантными генами РАППg связано с развитием жировой ткани в мышцах [17] и секрецией ею компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также отсутствием ингибиторного эффекта РАППg на транскрипцию рецептора ангиотензина II 1-го типа [10].

Установлено, что лиганды РАППg: 15dPGJ2 и ТЗД (троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон) существенно снижают на уровне гена экспрессию рецептора ангиотензина II 1-го типа мРНК и самого белка рецептора в клетках гладкой мускулатуры сосудов. Это приводит к угнетению вызываемой ангиотензином II через рецепторы ангиотензина II 1-го типа пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов [21, 35].

Установлено, что телмисартан, антагонист рецепторов ангиотензина II 1-го типа, является активатором РАППg [6].

РАППg также имеют прямое влияние на тонус сосудов путем блокады кальциевых каналов в гладкой мускулатуре [26], ингибирования секреции эндотелина-1 [32] и усиления секреции натрийуретического пептида С [20].

Таким образом, открытые менее 15 лет назад, РАПП превратились из факторов, влияющих на b-окисление липидов и дифференциацию адипозоцитов, в важные компоненты патогенеза наиболее широко распространенных заболеваний современного человечества. Получены важные данные, не оставляющие сомнений в возможностях влияния с помощью лиганд РАПП на развитие и клиническое течение СД 2-го типа, атеросклероза и эссенциальной АГ. На пути изучения физиологии и патологии РАПП получены уникальные данные о молекулярных механизмах развития инсулинорезистентности, метаболического синдрома, атеросклеротического поражения артерий и АГ. Несмотря на сложность и нерешенность многих вопросов, связанных с влиянием РАПП на изучаемые заболевания, достигнутые результаты вселяют оптимизм в возможность использования агонистов РАППa и g для профилактики и лечения атеросклероза, АГ и СД 2-го типа.

Литература

1. Agarwal A.K., Garg A. A novel heterozygous mutation in peroxisome proliferator-activated receptor-gamma gene in a patient with familial partial lipodystrophy// J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2002. – Vol. 87. – P. 408-411.
2. Agostini М., Gurnell М., Savage В. et al. Tyrosine agonists reverse the molecular defects associated with dominant-negative mutations in human peroxisome proliferator-activated receptor g // Endocrinology. – 2004. – Vol. 145, № 4. – Р. 1527-1538.
3. Al-Shali K.Z., House A.A., Hanley A.J.G. et al. Genetic variation in PPARG encoding peroxisome proliferator-activated receptor g associated with carotid atherosclerosis // Stroke. – 2004. – Vol. 35, № 9. – P. 2036-2040.
4. Altshuler D., Hirschhorn J.N., Klannemark M. et al. The common PPARgamma Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes // Nat. Genet. – 2000. – Vol. 26. – P. 76-80.
5. Barroso I., Gurnell M., Crowley V.E.F. Dominant negative mutations in human PPAR are associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension // Nature. – 1999. – Vol. 402. – P. 880-883.
6. Benson S., Harrihar A., Pershadsingh C.I. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARg – modulating activity // Hypertension. – 2004. – Vol. 43. – P. 993.
7. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism // Endocr. Rev. – 1999. – Vol. 20. – P. 649-688.
8. Desvergne В.L., Michalik, Wahli W. Be fit or be sick: peroxisome proliferator-activated receptors are down the road // Molecular Endocrinology. – 2004. – Vol. 18. – № 6. – P. 1321-1332.
9. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction // J. Amer. Soc. Nephrology. – 2004. – Vol. 15. – P. 1983-1992.
10. Engeli S. et al. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? // Int. J. Biochem. Coll. Biology. – 2003. – Vol. 35. – P. 807-825.
11. Fonseca V.A. Management of diabetes mellitus and insulin resistance in patients with cardiovascular disease // Amer. J. Cardiology. – 2003. – Vol. 18, № 4A. – P. 50-60.
12. Graf K., Xi X.P., Hsueh W.A., Law R.E. Troglitazone inhibits angiotensin II-induced DNA synthesis and migration in vascular smooth muscle cells // FEBS Lett. – 1997. – Vol. 400. – P. 119-121.
13. Grip O., Janciauskiene A., Lindgren S. Atorvastatin activates PPAR-gamma and attenuates the inflammatory response in human monocytes // Dublin. Core Metadata. – 2002. – Vol. 9. – P. 20.
14. Gurnell M., David B., Savage V. et al. The metabolic syndrome: peroxisome proliferator-activated receptor g and its therapeutic modulation // J. Clin. Endocrinology. – 2003. – Vol. 88, № 6. – P. 2412-2421.
15. He W., Barak Y., Hevener A. et al. Adipose-specific peroxisome proliferator-activated receptor g knockout causes insulin resistance in fat and liver but not in muscle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2003. – Vol. 100. – P. 15712-15717.
16. Hegele R.A., Cao H., Frankowski C. et al. PPARG F388L, a ransactivation-deficient mutant, in familial partial lipodystrophy // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P. 3586-3590.
17. Hegele R., Leff T. Unbuckling lipodystrophy from insulin resistance and hypertension // J. Clin. Invest. – 2004. – Vol. 114. – P. 163-165.
18. Hsueh W.A., Bruemmer D. Peroxisome proliferator-activated receptor: implications for cardiovascular disease // Hypertension. – 2004. – Vol. 43. – P. 297-305.
19. Issemann I., Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators // Nature. – 1990. – Vol. 347. – P. 645-665.
20. Itoh H., Doi K., Tanaka T. Hypertension and insulin resistance: role of peroxisome proliferator-activated receptor g // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 1999. – Vol. 26. – P. 558-560.
21. Kintscher U., Lyon C.J., Law R.E. Angiotensin II, PPAR-gamma and atherosclerosis // Front. Biosci. – 2004. – Vol. 9. – P. 359-369.
22. Koh E.H., Kim M.S., Park J.Y. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-a activation prevents diabetes in OLETF rats: comparison with PPARg activation // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 2331-2337.
23. Lee C.-H., Evans R.M. Peroxisome proliferator-activated receptor-g in macrophages lipid homeostasis // Trends Endocrinol Metab. – 2002. – Vol. 13. – P. 331-335.
24. Lehmann J.M., Moore L.B., Smith-Oliver. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for perosixome proliferator-activated receptor g (PPARg) // J. Biol. Chem. – 1995. – Vol. 270. – P. 12953-12956.
25. Ling T., Hui-Rong Liu, Erhe Gao et al. Peroxisome proliferator-activated receptor in macrophages lipid homeostasis // Trends. Endocrinol. Metab. – 2002. – Vol. 13. – P. 331-335.
26. Nakamura Y., Ohya Y., Onaka U. et al. Inhibitory action of insulin-sensitizing agents on calcium channels in smooth muscle cells from resistance arteries of guinea-pig // Brit. J. Pharmacology. – 1998. – Vol. 123. – P. 675-682.
27. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. – 1998. – Vol. 37. – P. 1595-1607.
28. Ricote M., Valledor A.F., Glass C.K. Decoding transcriptional programs regulated by PPARs and LXRs in the macrophage: effects on lipid homeostasis, inflammation, and atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 230-239.
29. Ridker P.M., Cook N.R., Cheng S. et al. Alanine for proline substitution in the peroxisome proliferator-activated receptor g2 (PPARG2) gene and the risk of incident myocardial infarction // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – Vol. 23. – P. 859-863.
30. Ristow M., Muller Wieland D., Pfeiffer A. et al. Obesity associated with a mutation in a genetic regulator of adipocyte differentiation // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 953-959.
31. Rosen E.D., Walkey C.J., Puigserver P., Spiegelman B.M. Transcriptional regulation of adipogenesis // Genes Dev. – 2000. – Vol. 14. – P. 1293-1307.
32. Satoh H., Tsukamoto K., Hashimoto Y. et al. Thiazolidinediones suppress endothelin-1 secretion from bovine vascular endothelial cells: a new possible role of PPAR on vascular endothelial function // Biochem. Biophys. Res. Comm. – 1999. – Vol. 254. – P. 757-763.
33. Savage D.B., Tan G.D., Acerini C.L. et al. Human metabolic syndrome resulting from dominant-negative mutations in the nuclear receptor PPARg // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 910-917.
34. Stumvoll M., Hans Haring. The Peroxisome proliferator-activated receptor g2 Pro12Ala Polymorphism – Perspectives in Diabetes // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P. 3352-3356.
35. Sugawara A., Kazuhisa Takeuchi, Akira Uruno et al. Transcriptional suppression of type 1 angiotensin II receptor gene expression by peroxisome proliferator-activated receptor-g in vascular smooth muscle cells // Endocrinology. – 2004. – Vol. 142, № 7. – P. 3125-3134.
36. Sugawara A., Takeuchi K., Uruno A. et al. Negative regulation of rat thromboxane receptor gene by 15-deoxy-D12, 14-PGJ2 and troglitazone by activating PPAR-g in vascular smooth muscle cells // J. Amer. Soc. Nephrology. – 1998. – Vol. 9. – P. 358A.
37. Temelkova-Kurktschiev T., Markolf Hanefeld, Giulia Chinetti et al. Ala12Ala genotype of the peroxisome proliferator-activated receptor g2 protects against atherosclerosis // J. Clin. Endocrinology. – 2004. – Vol. 89, № 9. – P. 123-126.
38. Walczak R., Tontonoz P. PPARadigms and PPARadoxes: expanding roles for PPARg in the control of lipid metabolism // J. Lipid. Research. – 2002. – Vol. 43. – P. 177-186.
39. Wang X.L., Oosterhof J., Duarte N. Peroxisome proliferator-activated receptor polymorphism and coronary artery disease // Cardiovas. Res. – 1998. – Vol. 44. – P. 588-594.

Peroxisome proliferator-activating receptors: their role in atherogenesis and development of arterial hypertension

M.S. Rasin, I.P. Kajdashev, A.M. Rasin

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) are transcription factors from family of nuclear hormonal receptors which direct the activity of many genes. They are also central regulators of lipid and carbohydrate metabolism, development and differentiation of fatty tissue, modulators of gene expression in different tissues, including adiposocytes, epithelial cells, endothelium of vessels and macrophages. The changes of their activity as a result of natural polymorphism and external factors, i.e. the level of fat intake, directly influence the development of adiposity, diabetes mellitus and cardiovascular diseases. The possibility of PPAR activation by low-molecular ligands makes possible to influence the course of these diseases effectively. The article reviews the current knowledge of PPAR investigation in these processes.