КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, сахарный диабет, лечение, квинаприл

Давно известен тот факт, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии (АГ) у лиц с сахарным диабетом (СД). Это позволяет предупредить развитие сердечно-сосудистых осложнений у данных пациентов. Основные патогенетические механизмы, приводящие к развитию АГ у пациентов с СД 2-го типа, следующие: гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных канальцах почки и вызывающая повышение сердечного выброса, активация симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), приводящая также к росту сердечного выброса и спазма периферических сосудов, снижение эндотелийзависимой вазодилатации, активация пролиферативных процессов в стенке сосуда, приводящая к росту периферического сопротивления сосудов [3]. Кроме этого, следует иметь в виду, что при дислипидемии, которую выявляют у пациентов с СД, могут возникать атеросклеротические изменения почечных артерий, являющиеся причиной развития реноваскулярной АГ.

Несомненно, подход к лечению пациентов с АГ и СД 2-го типа отличается от такового у пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) без метаболических нарушений – это и более жесткие уровни целевого АД, которое не должно превышать 130/85 мм рт. ст., а при наличии протеинурии – до 120/80 мм рт. ст., и более активные меры немедикаментозного воздействия – соблюдение жесткой диеты, борьба с избыточной массой тела [2]. Особые требования у этой категории пациентов предъявляются к антигипертензивным препаратам выбора – ингибиторам АПФ, которые обладают целым рядом преимуществ, позволяющих говорить о них, как о наиболее приемлемых для лечения АГ у больных с СД 2-го типа. Однако эффективность и безопасностьингибитора АПФ квинаприла у пациентов с АГ на фоне СД 2-го типа изучена недостаточно.

Целью данной работы стала оценка антигипертензивной, липидоснижающей, гипогликемической и нефропротекторной эффективности квинаприла у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа.

Материал и методы

На кафедре кардиологии и функциональной диагностики НМАПО им. П.Л. Шупика было обследовано 40 больных с мягкой и умеренной АГ на фоне СД 2-го типа. Длительность АГ у пациентов в среднем составляла (5,80±2,38) года. Из них было 25 больных с АГ на фоне СД 2-го типа, находящихся на лечении в Институтe эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комисаренко АМН Украины в отделении диабетологии. У всех больных с СД 2-го типа наблюдали стабильную гипергликемию, уровень глюкозы утром натощак превышал 6,2 ммоль/л. Возраст пациентов составил в среднем (54,3±5,7) года, а индекс массы тела – (30,7±7,3) кг/м2. Большинство (19) обследованных пациентов с СД получали таблетированные сахароснижающие препараты, 6 – были переведены на получение инсулина. Диабетическая нефропатия 1–2-й степени (по классификации А.С. Ефимова [1]) выявлена у 6 больных.

Ингибитор АПФ квинаприл (аккупро, “Pfizer”, США) применяли в дозе 20–40 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес на фоне гипогликемической терапии у больных с СД. Пациенты, включенные в исследование, не принимали липидокорригирующих препаратов. Контрольную группу составили 15 больных с АГ на фоне СД 2-го типа, которые получали b-адреноблокаторы, диуретики или антагонисты кальция. Больные контрольной группы были сопоставимы с пациентами основной по возрасту, полу, характеру клинического течения заболевания, выраженности дислипидемии и гипергликемии.

В крови больных определяли основные показатели обмена липидов и липопротеидов: содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), рассчитывали индекс атерогенности, показатели обмена углеводов – содержание в крови глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Наличие и активность системного воспаления определяли по уровню С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови. Учитывая противопоказания к назначению ингибиторов АПФ, определяли cодержание калия и креатинина в сыворотке крови.

Все определения проведены на полуавтоматическом биохимическом анализаторе “Cormay Plus” с использованием стандартных наборов фирмы “Cormay” (Польша).

В течение 24 ч всем больным проводили мониторирование АД с использованием аппарата “ABPM-02” (“Meditech”, Венгрия).

В процессе обследования оценивали дневное АД: систолическое максимальное (САДд макс.), диастолическое максимальное (ДАДд макс.), систолическое минимальное (САДд мин.), диастолическое минимальное (ДАДд мин.), систолическое среднее (САДд ср.), диастолическое среднее (ДАДд ср.), а также частоту сокращений сердца: максимальную (ЧСС макс.), минимальную (ЧСС мин.), среднюю (ЧСС ср.). Кроме того, учитывались показатели АД в ночное время: соответственно САДн макс., ДАДн макс., САДн мин., ДАДн мин., САДн ср., ДАДн ср.

Исследования проведены при поступлении больных в клинику и через 3 мес наблюдения. Полученные результаты обработаны статистически с применением разностного метода и критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Очевидно, что связь между повышением АД, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, которые определяют большинство патологических проявлений СД 2-го типа, более сложная. Установлено, что у обследованных, в роду которых регистрировали АГ, уровень инсулина и отношение инсулина к глюкозе были достоверно выше, чем у лиц с нормальным уровнем АД без наследственной предрасположенности к АГ [3].

В основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ лежит блокада РААС, активация которой у больных с СД 2-го типа является одним из основных звеньев патогенеза АГ. Кроме того, известно, что ангиотензин ІІ непосредственно влияет на функцию эндотелия – путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота (NO) [6, 7, 11]. При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в стенке сосуда. Применение ингибиторов АПФ может разорвать этот порочный круг и, таким образом, улучшить функцию эндотелия. Ингибиторы АПФ обладают выраженным нефропротекторным действием, которое доказано целым рядом исследований [4, 9, 10]. Кроме того, некоторые работы указывают на то, что ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину [3]. Высокая эффективность и безопасность ингибиторов АПФ у больных с АГ и СД 2-го типа была подтверждена многочисленными крупномасштабными клиническими исследованиями. К ним относится исследование САРРР, целью которого было сравнение эффективности терапии диуретиками с b-адреноблокаторами и каптоприла у пациентов с АГ [8]. На фоне каптоприла отмечено снижение относительного риска возникновения сердечно-сосудистой смерти на 41 %, инфаркта миокарда на 66 % и других сердечно-сосудистых осложнений на 33 % по сравнению с терапией диуретиками и b-адреноблокаторами. Кроме того, при назначении каптоприла частота возникновения СД была на 21 % меньше, чем в группе альтернативной терапии.

В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании ABCD сравнивали влияние нисолдипина (в дозе 10–60 мг/сут) и эналаприла (в дозе 5–40 мг/сут) на прогноз в течение 5 лет у пациентов с инсулиннезависимым СД и АГ. На фоне эналаприла частота развития инфаркта миокарда была в несколько раз меньше, чем при применении нисолдипина. Достоверных различий в уровне сердечно-сосудистой смертности, общей смертности, частоте возникновения сердечной недостаточности или мозгового инсульта между группами не было [5].

В исследовании MICRO-HOPE также была доказана высокая эффективность и безопасность ингибиторов АПФ у больных с СД [12]. На фоне добавления рамиприла в дозе 10 мг/сут к уже подобранной терапии у больных с СД и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений отмечено снижение относительного риска возникновениясердечно-сосудистой смерти на 24 %, инфаркта миокарда – на 22 %, нефропатии – на 24 %, мозгового инсульта – на 33 %.

Следует отметить исследование по снижению уровня микроальбуминурии у больных как с эссенциальной АГ, так и с АГ на фоне СД 2-го типа в течение 2 мес [4]. Квинаприл назначали в дозе 10–40 мг/сут, при этом отмечали снижение САД и ДАДв обеих группах. Кроме того, наблюдали достоверное уменьшение уровня микроальбуминурии: в группе с СД – с (32,5±5,5) до (14,7±3,7) мг/мин, в группе с эссенциальной АГ – с (27,5±3,0) до (11,6±2,7) мг/мин. Липидный профиль и чувствительность к инсулину не изменялись в процессе лечения. Таким образом, данное исследование также подтверждает антигипертензивный и нефропротекторный эффект квинаприла у больных с СД.

В нашем исследовании на фоне лечения квинаприлом достоверно снизилось САД и ДАД в дневное и в ночное время – по результатам суточного мониторирования АД (табл. 1). При этом ЧСС достоверно не изменялась.

Таблица 1 Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления и частоты сокращений сердца под влиянием квинаприла

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,0001).

Монотерапия квинаприлом приводила также к постепенному улучшению показателей углеводного и липидного метаболизма (табл. 2). Наблюдали достоверное снижение уровня глюкозы плазмы натощак на 10,6 % (P=0,0288) и гликозилированного гемоглобина на 20,3 % (P=0,0094). Уровни ОХС и ТГ плазмы крови на протяжении всего периода лечения достоверно не изменялись, однако существенно снижались активность системного воспаления и содержание ЛПВП в крови. Так, уровень СРБ в крови снизился на 10,9 % (P=0,0435) (см. табл. 2). В результате снизился атерогенный потенциал плазмы: увеличивалось содержание ЛПВП на 9,8 % (P=0,0252). Однако, несмотря на снижение атерогенного потенциала плазмы, индекс атерогенности не уменьшился.

Таблица 2 Динамика биохимических показателей у больных с АГ на фоне СД 2-го типа под влиянием квинаприла

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до лечения квинаприлом; ° – после лечения в контрольной группе (Р<0,05–0,01).

При лечении квинаприлом наблюдали нефропротекторный эффект у больных с СД 2-го типа. Так, на 23,5 % (Р=0,0040) снизился уровень микроальбуминурии при неизмененном содержании креатинина в крови. При этом уровень калия в плазме крови в течение 3 мес лечения достоверно не изменялся.

Выраженный антигипертензивный эффект, позитивное метаболическое и кардиопротекторное действие терапии квинаприлом сопровождались хорошей переносимостью лечения. Ни у одного пациента не выявлено нежелательных явлений, связанных с приемом препарата.

Выводы

1. Полученные данные позволяют рассматривать квинаприл как антигипертензивное средство первой линии для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом 2-го типа, обладающее гипогликемическими и липидоснижающими свойствами.
2. Применение квинаприла снижает уровень микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа и, таким образом, оказывает нефропротекторное влияние у данной категории больных.

1. Клиническая диабетология / Под ред. А.С. Ефимова, Н.А. Скробонской. – К.: Здоровья, 1998. – 320 с.
2. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та артеріальної гіпертензії. Посібник по Національній програмі профілактики артеріальної гіпертензії. – 2004. – 83 c.
3. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Стукалова О.В., Синицын В.Е. Роль ингибиторов АПФ в лечении сахарного диабета типа 2: фокус на аккупро // Артериальная гипертензия. – 2003. – Т. 9. – № 6. – С. 12-16.
4. Dominguez L.J., Barbagallo M., Kattah W. et al. Quinapril reduces microalbuminuria in essential hypertensive and in diabetic hypertensive subjescts // Amer. J. Hypertension. – 1995. – № 8. – P. 808-814.
5. Estacio R.O., Schrier R.W. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the Appropriate Blood pressure Control in Diabetes (ABCD) trial // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 82. – P. 9-14.
6. Fuciyama K., Higashi G., Yoshida K. et al. A clinical phase I study of quinapril // Jap. Yakuri To Chiryo. – 1991. – Vol. 19. –P. 167-198.
7. Griendling K.K., Minieri C.A., Ollerenshow J.D. et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxydase activity in cultured vascular smooth muscle cells // Circ Res. – 1994. – Vol. 74, № 6. – P. 1141-1148.
8. Hansson L., Lidholm L.H., Niscanen L. et al. Effect of angiotensin-conveting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353 (9531) – P. 611-616.
9. Khan B.V., Sola S., Lauten W.B. Quinapril, an ACE inhibitor, reduces markers of oxidative stress in the metabolic syndrome // Diabetes care. – 2004. – Vol. 27. – P. 1712-1715.
10. Parra-Carrillo J.Z., Alcocer D.-B. L., Olivera S. et al. Multicentric study of quinapril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, in the treatment of mild to moderate essential hypertension // Cur. Theraputic Research. – 1992. – Vol. 51. – № 2. – P. 185-195.
11. Rajagopalan S., Kurz S., Munzel T. et al. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADH oxidase activation: contribution to alterations of vasomotor tone // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 97, № 8. – Р. 1916-1923.
12. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high – risk patients. Heart Outcomes Prevention Evalution Study Investigators // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342, № 3. – P. 145-153.

The effects of quinapril in hypertensive patients with diabetes mellitus type II

М.N. Dolzhenko, L.V. Stanovskaya, S.V. Potashev, N.A. Perepelchenko, L.K. Sokolova

The aim of the study was to evaluate of hypotensive, hypolipidemic and nephroprotective efficacy of quinapril in the patients with mild-to-moderate hypertension combined with diabetes mellitus type II. The study included 40 patients. Control group included 15 patients comparable by age, sex, clinical features and biochemical markers who received beta-adrenoblockers, diuretics and calcium channel blockers. Angiotensin-converting enzyme inhibitor quinapril was administered in the study group in the dose 20–40 mg once daily for three months along with conventional hypoglycemic treatment. Included patients were not administered lipid-lowering therapy. Marked hypotensive effect, positive metabolic, cardioprotective and nephroprotective effects of quinapril were accompanied by good tolerance of the treatment. No patients showed adverse effects related to the study drug. This allows to consider quinapril as “first line” hypotensive agent in hypertensive patients with diabetes mellitus type II due to its hypoglycemic and hypolipidemic properties.