КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: липидный обмен, нарушение, лечение, аторвастатин, эффективность, переносимость

Липидоснижающие средства из фармакологической группы ингибиторов гидрокси-метил-глютарил коэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы или статины составляют основу современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Нормализация показателей липидного обмена у таких больных напрямую связана с улучшением прогноза, снижением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин. Использование статинов сопровождается уменьшением количества сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркты миокарда, инсульты, а также смертности от них в среднем на 30 %. Причем выраженность липидоснижающего действия рассматривается как одна из важнейших составляющих терапевтической эффективности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Из доступных для клинического использования статинов аторвастатин является одним из наиболее мощных по выраженности липидоснижающего эффекта. Этот синтетический препарат конкурентно блокирует ГМГ-КоА-редуктазу, тем самым нарушая превращение 3-ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Подавление этого начального ключевого этапа синтеза холестерина (ХС) приводит к снижению внутриклеточных запасов ХС, что, в свою очередь, вызывает повышение количества клеточных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП). Последние увеличивают захват ХС ЛПНП из крови, восстанавливая, таким образом, его внутриклеточный баланс [2]. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы способны подавлять печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые являются предшественниками ЛПНП, что также способствует снижению показателей общего ХС и ЛПНП. Считается, что воздействие на синтез ЛПОНП связано с еще одним липидоснижающим действием аторвастатина – способностью, значительно пре восходящей другие статины, снижать уровни триглицеридов (ТГ). Аторвастатин также способен в значительной степени (до 76 %) подавлять синтез аполипопротеина В (апоВ), основного белкового компонента ЛПНП, обеспечивающего их взаимодействие с клеточными рецепторами [6].

Аторвастатин представляет собой активную форму лекарства – гидроксикислоту. Метаболизм аторвастатина происходит преимущественно в печени с участием системы цитохром Р450 3А4. Метаболиты, которые при этом образуются, по химической структуре представляют собой орто- и парагидроксилированные производные аторвастатина, а также различные продукты его b-окисления. Около 70 % липидоснижающего действия препарата обеспечивают его активные метаболиты. Они действуют как в печени, так и непосредственно в стенке сосуда. С наличием активных метаболитов связывают продолжительный период полувыведения лекарственного средства (до 15–30 ч). Аторвастатин характеризуется высокой липофильностью, что облегчает взаимодействие препарата с клеточными мембранами. Биодоступность аторвастатина составляет 12 %, препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, до 80–90 %. Основной путь элиминации – через кишечник, до 70 % [1, 11].

Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы, включая аторвастатин, характеризуются широким спектром дополнительных, так называемых плейотропных, эффектов, не связанных непосредственно с воздействием на липидный обмен. Считается, что преимущественно за счет этих механизмов статины обеспечивают нормализацию функции эндотелия, регулируют пролиферацию гладкомышечных клеток, оказывают противовоспалительное, антитромботическое, антиоксидантное действие, влияют на апоптоз и стабилизируют состояние атероматозных бля шек. Существование плейотропных эффектов объясняют общим механизмом блокады 3-ГМГ-КоА-редуктазы. Биохимическим субстратом для них служат отличные от ХС продукты метаболизма мевалоната. Группа белков, которые связаны с метаболизмом мевалоната, представляет собой небольшие G-белки семейства Ras/Rho. Эти вещества еще называют изопреноидами. Они вовлечены в процессы пролиферации и дифференциации, апоптоза и миграции клеток, регуляции транскрипции генов. Использование статинов в клинических и экспериментальных исследованиях сопровождалось снижением концентрации С-реактивного протеина и провоспалительных цитокинов, предупреждением оксидации липопротеинов, повышением активности нативных антиоксидантов. Под влиянием статинов наблюдалось уменьшение концентрации фибриногена и ингибитора активатора плазминогена 1, снижение вязкости крови [3]. Антиагрегантные свойства статинов частично связаны с уменьшением содержания ХС в фосфолипидах мембран тромбоцитов. Среди дополнительных эффектов статинов следует отметить повышение чувствительности тканей к инсулину, что имеет большое значение для пациентов с сахарным диабетом [13].

Высокая липидоснижающая эффективность аторвастатина была подтверждена многочисленными клиническими исследованиями, в том числе и сравнительными. Так, по выраженности влияния на уровень общего ХС и ХС ЛПНП, апо В и ТГ аторвастатин в начальной дозе 10 мг/сут превосходил ловастатин [8], правастатин [4] и симвастатин [7] в обычных для них стартовых дозах. В ходе 8-недельного открытого многоцентрового рандомизированного исследования СURVES [10] эффективность и безопасность аторвастатина (10–80 мг/сут) также сравнивали с другими статинами в различных дозах – ловастатином (20–80 мг/сут), правастатином (10–40 мг/сут), симвастатином (10–40 мг/сут) и флувастатином (20–40 мг/сут). В исследовании участвовали 534 пациента с первичной гиперхолестеринемией. Оказалось, что мощность липидоснижающего действия аторвастатина в отношении общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ превосходит эффект остальных исследованных статинов в сопоставимых дозах. Только для показателя холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) аторвастатин (в дозах 20 и 40 мг/сут) уступал симвастатину и ловастатину. Важным результатом исследования СURVES явилось достижение целевых уровней ХС ЛПНП [9] у 64 % больных при применении уже начальной дозы аторвастатина 10 мг/сут; а в дозе 80 мг/сут результат был достигнут у 100 % пациентов. При назначении максимальных доз других статинов этот показатель составлял 58–73 %. Аторвастатин имел хорошую переносимость, сопоставимую с таковой для других использованных в данном исследовании препаратов, включая максимальные дозы. В ходе исследования не было зарегистрировано значимого повышения уровней печеночных трансаминаз и креатинфосфокиназы (КФК), не было случаев миопатии.

Более выраженный липидоснижающий эффект аторвастатина по сравнению с другими препаратами этой группы объясняют продолжительным блокированием ГМГ-КоА-редуктазы и, возможно, более длительной циркуляцией в организме самого препарата и его активных метаболитов. С этим связывают стабильную активность аторвастатина, независимо от времени его приема, тогда как ловастатин, правастатин, симвастатин наиболее эффективны при назначении их в вечернее время, что связано с суточной активностью фермента ГМГ-КоА-редуктазы, которая достигает максимума в ночные часы.

В клинических плацебо-контролируемых исследованиях аторвастатина было также показано, что снижение уровней общего ХС и ХС ЛПНП является дозозависимым и нелинейно повышается в диапазоне доз 2,5–80 мг/сут. К примеру, снижение уровня ХС ЛПНП при назначении аторвастатина в дозе 5 мг/сут в среднем составляло 29 %, 20 мг/сут – 42–44 %, а 80 мг/сут – до 61 %. Подобная зависимость от суточной дозы аторвастатина наблюдалась и для показателя ТГ: снижение уровня ТГ составило 10–45 %. Степень снижения уровня апоВ по мере увеличения дозы препарата с 2,5 до 80 мг/сут также возрастала с 17 до 50 %, по сравнению с группой плацебо. Оптимальный липидоснижающий эффект (до 90 % от максимального) наблюдался уже после 2 нед терапии [14].

Важным итогом клинического изучения статинов, включая аторвастатин, является их влияние на прогрессирование атеросклероза. Причем, как показал метаанализ 9 исследований с использованием статинов, предотвращение прогрессирования атеросклероза требует существенного снижения уровня ХС ЛПНП, по крайней мере, на 45 % от исходного уровня [16]. “Агрессивная” липидоснижающая терапия с использованием аторвастатина в максимальной суточной дозе (80 мг) оказалась более эффективной в предотвращении прогрессирования атеросклеротических изменений венечных сосудов сердца, по сравнению с результатами “мягкого” снижения уровня липидов с помощью правастатина (в дозе 40 мг/сут). Увеличение объема атеросклеротических бляшек было приостановлено в группе пациентов, принимавших аторвастатин (-0,4 %), в отличие от группы правастатина, в которой наблюдался их прирост (2,7 %, Р=0,02) [11].

Благоприятное влияние на течение заболевания и преимущества высоких доз аторвастатина по сравнению со стандартными дозами правастатина наблюдались и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в исследовании PROVE IT – одном из наиболее крупных сравнительных исследований статинов [5]. В нем участвовали 4162 больных, госпитализированных по поводу ОКС с признаками острого инфаркта миокарда (с подъемом сегмента ST или без него) или с нестабильной стенокардией в течение предшествующих 10 сут. За время стационарного наблюдения средние уровни ХС ЛПНП снижались в большей степени в группе аторвастатина до 1,60 ммоль/л по сравнению с группой правастатина – 2,46 ммоль/л (P<0,001). Судя по динамике концентрации С-реактивного белка более выраженным было и противовоспалительное действие высоких доз аторвастатина. Так, под влиянием аторвастатина этот показатель снизился с 12,3 мг/л до 1,3 мг/л, тогда как при назначении правастатина – до 2,1 мг/л.

Важным результатом исследования следует считать более выраженное благоприятное влияние аторвастатина на суммарный показатель смертности от ишемической болезни сердца (ИБС), частоты развития нефатального инфаркта миокарда и необходимости реваскуляризации. Анализ составляющих этого общего показателя выявил значимые различия в частоте повторного развития нестабильной стенокардии и потребности в реваскуляризации в пользу аторвастатина. Существенными, хотя и статистически недостоверными, были различия между группами аторвастатина и правастатина по показателям общей смертности (D28 %) и смертности от инфаркта миокарда (D18 %). Таким образом, у больных, перенесших ОКС, использование режима интенсивной липидоснижающей терапии (аторвастатин в дозе 80 мг/сут) сопровождалось снижением частоты возникновения тяжелых осложнений, смерти и потребности в проведении реваскуляризации в большей степени, чем назначение умеренного липидоснижающего режима применения правастатина в дозе 40 мг/сут. С учетом влияния препарата на прогноз больных с ИБС, важным этапом изучения аторвастатина стало исследование AVERT, в котором участвовал 341 пациент с ИБС, стабильной стенокардией и дислипидемией [12]. У всех больных при проведении коронарографии были выявлены стенозы как минимум одной венечной артерии (больше 50 %), при этом клинические проявления забо левания (приступы стенокардии) были умеренными или отсутствовали вообще. Аторвастатин назначали в дозе 80 мг в течение 18 мес. В параллельной группе больным с ИБС была проведена ангиопластика с дальнейшим назначением обычного лечения. Результаты AVERT выявили определенные преимущества активной липидоснижающей терапии и отчетливую тенденцию к снижению количества сердечно-сосудистых осложнений в группе аторвастатина. Так, суммарное количество таких осложнений, как сердечная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, цереброваскулярные осложнения, потребность в повторной реваскуляризации, к концу исследования были зарегистрированы у 13 % пациентов, принимавших аторвастатин, и у 21 % больных, получавших после ангиопластики обычную терапию.

Изучение возможности использования аторвастатина у больных с гипертонической болезнью и высоким риском развития коронарных и церебральных осложнений было целью исследования ASCOT-LLA (n=10 305) [15]. Помимо артериальной гипертензии они имели не менее 3 других факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, таких как гипертрофия левого желудочка, изменения на ЭКГ, сахарный диабет 2-го типа, инсульт или транзиторные ишемические атаки в анамнезе, микроальбуминурия, протеинурия, курение. Нарушения липидного обмена у больных, включенных в исследование, были умеренными или отсутствовали. Участники ASCOT-LLA распределялись на 2 группы и, кроме антигипертензивной терапии, принимали соответственно аторвастатин или плацебо. По этическим соображениям Наблюдательный совет ASCOT-LLA через 1 год досрочно прекратил исследование, посчитав недопустимым отказываться от активного лечения пациентов, учитывая очевидные преимущества такого лечения. Это касалось значительных различий суммарных показателей (нефатальный инфаркт миокарда + коронарная смерть) у больных, принимавших аторвастатин (в дозе 10 мг/сут) и плацебо: соответственно 1,9 и 3,0 %. Показатели общей смертности в указанных группах составляли соответственно 3,6 и 4,1 %, количество инсультов – соответственно 1,7 и 2,7 %. В целом, общий показатель сердечно-сосудистых осложнений и необходимости соответствующих вмешательств в течение 1 года составил 7,5 % в группе аторвастатина и 9,5 % в группе плацебо. В то же время число серьезных побочных реакций, включая повышение уровней печеночных ферментов, в группах аторвастатина и плацебо не отличалось. Таким образом, аторвастатин снижал количество основных сердечно-сосудистых осложнений и инсультов у пациентов с высо ким риском, даже несмотря на нормальные или умеренно повышенные показатели ХС.

В Украине в настоящее время зарегистрированы несколько препаратов аторвастатина, в том числе препарат-генерик сторвас (“Ranbaxy”, Индия) – таблетки по 10 и 20 мг. C целью оценки эффективности и переносимости этого препарата у пациентов с ИБС и дислипидемией на базе отделения атеросклероза и хронической ИБС Национального научного центра “Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско” АМН Украины было проведено открытое пострегистрационное клиническое исследование.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 30 больных (13 женщин и 17 мужчин) в возрасте до 70 лет. Критериями включения пациентов в исследование были признаки и симптомы атеросклероза, включая ИБС, стабильную стенокардию, постинфарктный кардиосклероз и наличие дислипидемии – повышение уровня общего ХС выше 5,5 ммоль/л, ЛПНП – выше 3,0 ммоль/л и/или уровня ТГ выше 2 ммоль/л. У 5 (16,6 %) пациентов имел место сахарный диабет 2-го типа, у 14 (46,7 %) – артериальная гипертензия.

Критериями исключения из исследования были: гиперчувствительность к исследуемому препарату в анамнезе или развившаяся в ходе исследования; вторичные дислипидемии; заболевания печени в активной фазе, повышение уровня билирубина, АСТ, АЛТ; заболевания почек в активной фазе; почечная недостаточность; документированный инфаркт миокарда в сроки до 4 нед до начала исследования; нестабильная стенокардия в сроки до 4 нед до начала исследования; участие в другом клиническом испытании; а также наличие других сопутствующих заболеваний или состояний, способных существенно повлиять на результаты исследования. Больных предупреждали о противопоказаниях к применению лекарственных средств, которые могли бы взаимодействовать с исследуемым препаратом, включая другие статины, фибраты, никотиновую кислоту, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, варфарин, кетоконазол, итраконазол, ингибиторы МАО, цитостатики, иммуномодуляторы.

Всем больным до начала и в течение исследования было рекомендовано придерживаться диеты для снижения уровня ХС в соответствии с рекомендациями Европейского общества по изучению атеросклероза (1999).

Аторвастатин назначали в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес. Трое (10 %) больных принимали препарат в дозе 10 мг/сут. В двух случаях это было связано с появлением у больных диспепсий и потребовало уменьшения начальной дозы препарата в течение первого месяца лечения. В одном случае доза аторвастатина 10 мг/сут была назначена в связи с пожеланием пациентки, обусловленным опасением приема больших доз препарата из-за хронической патологии желудочно-кишечного тракта. Троим пациентам с исходными показателями ХС выше 8,0 ммоль/л дозу аторвастатина после 1 мес терапии повысили до 40 мг/сут. Средняя доза аторвастатина, использованная в исследовании, составила (21,0±1,5) мг. Контроль клинического состояния и лабораторных показателей, включая показатели липидограммы, АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, КФК, проводили до начала исследования и ежемесячно в процессе терапии.

Сопутствующая терапия: пациенты принимали базовую терапию, которая не менялась в течение минимум 1 мес до и на протяжении периода исследования (блокаторы b-адренорецепторов, антагонисты кальция, нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ацетилсалициловая кислота, а также сахароснижающие средства для пациентов с сахарным диабетом).

Результаты и их обсуждение

Исходные средние показатели общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в исследуемой группе больных были достаточно высокими, их динамика под влиянием терапии аторвастатином представлена в таблице.

Таблица Динамика основных показателей липидограммы под влиянием аторвастатина

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,001).

В процессе лечения у 22 (73,3 %) больных удалось снизить уровень общего холестерина меньше 5,5 ммоль/л. Снижение показателя ХС ЛПНП до 3,0 ммоль/л и ниже под влиянием аторвастатина наблюдалось у 18 (60 %) пациентов. Целевые уровни общего ХС (4,5 ммоль/л и ниже) и ХС ЛПНП (2,5 ммоль/л и ниже), соответствующие международным рекомендациям для больных с ИБС, к концу исследования были достигнуты у 13 (43,3 %) пациентов.

Положительная динамика показателей липидограммы наблюдалась уже через 1 мес терапии аторвастатином и нарастала к концу исследования. Уровень общего ХС под влиянием терапии аторвастатином в течение 3 мес достоверно снижался в среднем на 33,0 % (с 7,10 до 4,76 ммоль/л, P<0,001). Наиболее существенные изменения наблюдались для показателя ЛПНП, уровень которого в процессе лечения уменьшался на 42,4 % (с 4,98 до 2,87 ммоль/л, P<0,001) (рис. 1).

 
Рис. 1. Динамика показателей общего ХC и ХС ЛПНП под влиянием аторвастатина.

На 33,8 % под влиянием терапии аторвастатином снижался показатель ТГ (с 2,10 до 1,37 ммоль/л, P<0,01) (рис. 2). Полученные результаты соответствуют данным других, в том числе и масштабных многоцентровых клинических исследований, и отражают фармакологические свойства аторвастатина, препарата, оказывающего выраженное воздействие на уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ.

 
Рис. 2. Динамика показателей ТГ и ХС ЛПВП под влиянием аторвастатина.

В процессе терапии отмечено повышение показателя ХС ЛПВП (с 1,14 до 1,22 ммоль/л), прирост составляет в среднем 6,6 % (P<0,05). У 14 (46,7 %) больных это повышение составило 0,1 ммоль/л и более. Считается, что воздействие на уровень ХС ЛПВП достаточно затруднительно. Статины, включая аторвастатин, по результатам различных клинических исследований, стимулируют весьма умеренное повышение уровней ХС ЛПВП, в среднем на 5–15 %. Кроме того, эффективность медикаментозного влияния на ЛПВП напрямую зависит от их исходного уровня, величины сопутствующей гипертриглицеридемии и длительности терапии.

Терапия статинами в целом характеризуется достаточно высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Вместе с тем, среди наиболее серьезных побочных реакций, связанных с приемом различных статинов, следует назвать миопатии/рабдомиолиз и гепатотоксичность [1]. Диагноз рабдомиолиз подразумевает повышение уровня КФК более чем в 10 раз, что сопровождается такими кли ническими симптомами, как мышечные боли, мышечная слабость, миоглобинемия, развитие острой почечной недостаточности. Риск развития миопатии возрастает при назначении статинов одновременно со следующими лекарственными средствами: циклоспорином, фибратами (гемфиброзил), никотиновой кислотой, эритромицином, антибиотиками-макролидами, ингибиторами протеаз (нефазодон), иммунодепрессантами. Имеющаяся почечная недостаточность может быть фактором, повышающим миотоксичность статинов. Потенциальная гепатотоксичность статинов специально изучалась в нескольких крупных клинических исследованиях [6, 11]. При использовании всех имеющихся статинов, включая аторвастатин, наблюдались случаи повышения уровней печеночных трансаминаз. Однако гепатотоксичность препаратов (определяемую как повышение уровней печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с нормой) регистрировали менее чем у 2 % больных. Поскольку нарушения функции печени наиболее часто наблюдают в течение первых 4–12 мес лечения, при изменении дозы лекарства, а также на фоне предшествующей патологии печени необходим соответствующий врачебный и лабораторный контроль.

Аторвастатин характеризуется хорошей переносимостью и достаточной безопасностью. Специальный анализ проведенных в США клинических исследований позволил оценить безопасность аторвастатина с учетом результатов лечения более 4 тыс. пациентов. Продолжительность терапии в указанных исследованиях составляла от 4 нед до 2 лет, аторвастатин назначался в дозах 10–80 мг/сут. Оценивали частоту и характер побочных реакций, а также биохимические показатели (печеночные трансаминазы и КФК). Количество пациентов, которые отменили терапию аторвастатином из-за побочных эффектов, составило менее 2 %. Наиболее частыми побочными реакциями были диспепсии (метеоризм, дискомфорт и боли в области желудка, тошнота, рвота, запоры, диарея). Кроме того, наблюдались нарушения сна, головокружение, головные боли, аллергические реакции. Повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы наблюдали у 0,7 % больных и регистрировали, как правило, в первые 3–4 мес после начала терапии. Случаев миопатии не было. Частота нежелательных побочных реакций не различалась у пациентов, принимавших аторвастатин и симвастатин, в исследовании TARGET TANGIBLE Trial. В этом исследовании участвовали 2856 пациентов с дислипидемией. Терапия аторвастатином или симвастатином проводилась в течение 14 нед. Серьезные побочные реакции имели место у 2 % больных в группе аторвастатина и у 3 % – в группе симвастатина. Частота повышения уровней печеночных ферментов и КФК была одинаковой в обеих группах и составила 0,5 %.

В настоящем клиническом исследовании аторвастатина побочные реакции были зарегистрированы у 2 (6,7 %) из 30 пациентов. У обоих больных в течение первого месяца приема препарата в дозе 20 мг/сут появились диспепсические явления (метеоризм, нарушение стула, дискомфорт в животе), в связи с чем потребовалось снижение дозы аторвастатина до 10 мг/сут. Следует отметить, что трое пациентов, которые принимали аторвастатин в дозе 40 мг/сут не имели нежелательных побочных реакций. В течение всего периода наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая повышения уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), билирубина, КФК и креатинина.

Таким образом, аторвастатин, по результатам открытого пострегистрационного клинического исследования, продемонстрировал высокую липидоснижающую эффективность у больных с ИБС со стабильной стенокардией и дислипидемией. В ходе проведения терапии в течение 3 мес наблюдалось снижение показателей общего ХС на 33,0 %, ХС ЛПНП – на 42,7 %, ТГ – на 33,8 %, что соответствует результатам других клинических исследований, в которых изучалась терапевтическая эффективность аторвастатина. Аторвастатин имел хорошую переносимость: диспепсии, не требовавшие отмены лечения, отмечали у 2 из 30 больных. Серьезные побочные реакции не зарегистрированы.

Литература

1. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – М.: Бином, 2002. – C. 551-619.
2. Оганов Р.Г., Ахмеджанов Н.М. Аторвастатин – новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы для лечения атеросклероза и гиперлипидемий // Кардиология. – 2000. – T. 40, № 7. – С. 62-67.
3. Bellosta S., Ferri N., Paoletti R., Corsini A. Non-lipid-related effects of statins // Ann. Med. – 2000. – Vol. 32. – P. 164-176.
4. Bertolini S., Bittolo B., Campbell L. et al. Efficacy and safety of atorvastatin compared to pravastatin in patients with hypercholesterolemia. – Atherosclerosis. – 1997. – Vol. 130. – P. 191-197.
5. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. – 2004. – P. 350.
6. Conde K., Vergara-Jinenez M., Krause B. Hypocholesterolemic action of atorvastatin are associated with alteration on hepatic cholesterol metabolism and lipoprotein composition in the guinea pig // J. Lipid. Res. – 1996. –Vol. 37. – P. 2372-2382.
7. Dart A., Jerums G., Nicholson G. et al. A mulicenter double-blind one-year study comparing efficacy and safety of atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholesterolemia // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 80. – P. 39-44.
8. Davidson M., McKenney J., Stein E. et al. Comparision of the one-year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hypercholesterolemia // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 79. – P. 1475-1481.
9. Expert panel on detection, evaluation, and treat ment of high blood cholesterol in adult. Executive summary of the third report of National cholesterol Education Program (NCEPT) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adult (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – Vol. 285, № 19. – P. 2486-2497.
10. Jones P., Kafonek S., Laurora I. et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin vs simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (The Curves Study) // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 81. – P. 582-587.
11. Mason R.P., Walter C.A., Day C.A. et al. Межмолекулярные отличия ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзима А редуктазы обуславливают разность фармакологических и плейотропных эффектов // Медицина світу. – 2005. – № 10. – С. 10-24.
12. McCormic L.S., Black D., Waters D. et al. Aggressive lipid lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary disease (AVERT) // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 70-76.
13. McFariane S.I., Banerji M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 713-718.
14. Nawrocki J., Weiss S., Davidson M. et al. Reduction of LDL cholesterol by 25 % to 60 % in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor // Arterioscler. Thromb. Vasc. Boil. – 1995. – Vol. 15. – P. 678-682.
15. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-then-average cholesterol concentration in the Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial – Lipid lowering arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. – 2003. – Vol. 361. – P. 1149-1158.
16. Thompson G.R. What targets should lipid-modulating therapy achieve to optimise the prevention of coronary heart disease? // Athersclerosis. – 1997. – Vol. 131. – P. 1-5.

Atorvastatin application in patients with dyslipidemias (Study of efficacy and tolerability)

M.I. Lutay, A.F. Lysenko, G.V. Ponomareva, O.I. Moiseenko

The article contents the review of main pharmacological properties of atorvastatin and results of some international clinical trials with its application. Also original results of efficacy and safety of the generic atorvastatin are presented. 30 patients with coronary heart disease (CHD), stable angina pectoris and dyslipidemia (total cholesterol > 5,5 mmol/l; low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) > 3,0 mmol/l and triglycerides > 2,0 mmol/l) took part in this study. All the patients were given standard recommendation on diet according with European guidelines. Atorvastatin was prescribed for all patients in dose 20 mg per day during 3 months period. In 3 patients with previous total cholesterol > 8,0 mmol/l atorvastatin doses were increased for 40 mg per day after first month of treatment. In other 3 patients during treatment period atorvastatin doses were decreased to 10 mg per day because of appearence of dyspepsia. The average atorvastatin dose in study group was (21,0±1,5) mg. Clinical and laboratory monitoring all of study’s participants was performed before and every month during atorvastatin treatment. 3 month therapy lead to decrease of total cholesterol by 33,0 %; LDL-C by 42,7 % and triglycerides – by 33,8 %. Lowering of total cholesterol and LDL-C was observed in 22 (73,3 %) persons. Reduction of total cholesterol (<4,5 mmol/l) and LDL-C (<2,5 mmol/l), according international guidelines for patients with CHD, was achieved in 13 participants (43,3 %). Positive dynamics of laboratory sings was observed for the first month of atorvastatin treatment and was preserved to the end of study. The study drug had a good tolerability. There were no serious adverse events.