КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый инфаркт миокарда, статины, раннее назначение, маркеры воспаления, систолическая и диастолическая дисфункция, симвастатин

Несмотря на значительные достижения последних десятилетий, острый инфаркт миокарда (ОИМ) и его осложнения остаются одной из основных причин смертности и потери трудоспособности [14]. В разработке новых терапевтических подходов, направленных на оптимизацию лечения ОИМ перспективными являются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим-А(HMG CoA)-редуктазы (статины). Большое внимание исследователей привлекают свойства статинов, не связанные с основным липидоснижающим действием. Среди них выделяют антитромботические [67, 80], противовоспалительные [5, 20, 56] эффекты и благоприятное действие на функцию эндотелия [6, 53]. С плейотропными свойствами связывают способность статинов уменьшать смертность и нефатальные инфаркты миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в течение первого года применения препаратов [61, 68, 71]. В ряде исследований показана способность статинов улучшать клиническое течение ОИМ, уменьшать внутригоспитальную смертность [15, 27, 84] и отдаленный прогноз [23]. Известно, что быстрая и эффективная реперфузия венечных артерий является ведущим фактором в ограничении повреждения миокарда у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Однако позднее постишемическое возобновление коронарного кровотока оказывает дополнительное повреждающее действие на миокард, в котором важную роль играет воспалительный процесс. В ответ на повреждение миокарда вырабатываются провоспалительные цитокины и другие хемотаксические вещества [28, 32, 50], которые стимулируют экспрессию молекул адгезии на клетках эндотелия и мембранах нейтрофилов [9, 33, 40]. Это приводит к лавинообразной миграции активированных лейкоцитов из сосудистого русла в миокард и инфильтрации периинфарктной зоны [47, 49]. Кроме того, цитокины, в частно сти интерлейкин(ИЛ)-1 и фактор некроза опухоли a (ФНО-a), индуцируют выработку гепатоцитами ИЛ-6 [3, 22, 62], который, в свою очередь, стимулирует усиление синтеза белков острой фазы, в том числе С-реактивного белка (СРБ) [4, 22, 62]. Необходимо отметить, что провоспалительные цитокины и белки острой фазы увеличивают патологическое воздействие на сердце не только путем активации воспалительного ответа, но и за счет непосредственного повреждающего действия на миокард [25, 38, 43].

Статины, являясь препаратами с доказанными противовоспалительными эффектами, могут оказать положительное влияние на течение ОИМ вследствие коррекции ключевых моментов воспалительной реакции. Так, в экспериментальных и клинических исследованиях применение статинов приводило к уменьшению адгезии нейтрофилов/моноцитов к эндотелию [56, 69, 82], уровня хемокинов [63, 66] и выраженности инфильтрации миокарда лейкоцитами [20, 44]. В клинических исследованиях показана способность статинов ингибировать экспрессию ФНО-a, ИЛ-1 [24, 58], а также ИЛ-6, ИЛ-8 в моноцитах [63] и снижать уровень СРБ [5, 63, 64, 73], причем независимо от степени снижения холестерина. В экспериментальных условиях предварительное введение статинов позволяло уменьшить реперфузионное повреждение миокарда [19, 44, 52, 70], эндотелия [42, 44, 85], а также размер зоны некроза [35, 36, 79] и дисфункцию левого желудочка [36, 44, 79]. Однако механизмы положительного влияния симвастатина на течение ОИМ на сегодняшний день изучены недостаточно.

Целью исследования явилось изучение влияния раннего назначения симвастатина в острый период острого инфаркта миокарда на динамику маркеров системного воспаления, систолическую и диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка.

Материал и методы

Для выполнения поставленной цели проведен ретроспективный анализ базы данных всех тематических больных с ОИМ, поступивших с 1999 по 2006 гг. в отделение реанимации и интенсивной терапии Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины. Все больные были госпитализированы в первые 6 ч от начала заболевания (среднее время поступления – (4,20±0,09) ч). За это время клинико-лабораторные и инструментальные исследования в динамике заболевания проведены у 449 больных с ОИМ в возрасте 37–76 лет (в среднем (55,8±0,6) года). Диагноз ОИМ устанавливали на основании данных клинических, электрокардиографических и биохимических обследований, согласно рекомендациям экспертов ВОЗ и Европейского общества кардиологов с учетом клинической симптоматики, динамики электрокардиограммы и ферментов крови [77]. Всем больным назначали базисную терапию, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов [77]. Группы сравнения сформированы методом парной выборки сопоставимых по исходным клинико-анамнестическим данным больных (Matched-control study) из скрининговой группы больных, находящихся в базе данных. В 1-ю группу вошли 103 пациента, получавших базисную терапию, во 2-ю – 103 пациента, принимавших дополнительно к базисной терапии симвастатин (в дозе 40 мг в сутки) назначенный в первые 24 ч от развития заболевания, независимо от липидного спектра крови. По исходным клинико-анамнестическим данным и применяемой терапии группы больных не различались.

Подробно методика формирования групп, характеристика включенных в исследование больных, базисная терапия и критерии исключения описаны в первой части статьи (Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 4. – С. 13-19).

Помимо общеклинических и общепринятых лабораторных методов исследования в 1-е сутки и на 10-е сутки лечения проводили исследование уровня маркеров системного воспаления. Концентрацию СРБ определяли иммунотурбидиметрическим методом [12] с использованием диагностического набора производства “Cormay” (Польша) с помощью многофункционального биохимического анализатора “Cobas Fara” (Австрия). При исследовании крови у здоровых доноров содержание СРБ по этой методике составило (2,5±0,4) мг/л. СОЭ определяли унифицированным микрометодом Панченкова (1972) [2]. Количество лейкоцитов определяли по унифицированному методу подсчета в камере Го ряева [2], уровень фибриногена (ФН) – методом Рутберга (1961) в модификации Баркагана [2]. Определение уровней ФНО-a и ИЛ-6 в периферической крови больных проводили твердофазным иммуноферментным методом реагентами “ProCon IL-6”, “ProCon THFa” (“Протеиновый контур”, Россия).

Маркеры системного воспаления изучались в репрезентативных выборках больных исследуемых групп. Так, количество лейкоцитов и уровень СОЭ в плазме периферической крови определяли у 206 больных, ФН – у 162 больных, СРБ – у 116 больных, ФНО-a – у 86 больных, ИЛ-6 – у 62 больных.

С целью изучения внутрисердечной гемодинамики в 1-е и на 10-е сутки ОИМ проводили секторальную эхокардиографию на аппарате “SonoAce 9900” (Корея) с расчетом конечно-диастолического (КДИ) и конечно-систолического (КСИ) индексов, фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [39]. Диастолическую функцию миокарда исследовали с помощью допплерэхокардиографии по стандартной методике [33]. Определяли скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е); скорость позднего диастолического наполнения (А); диастолический коэффициент (Е/А), время замедления кровотока раннего диастолического потока (DT); время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT). Типы диастолической дисфункции определялись согласно описанным критериям [21].

Статистический анализ результатов проводили с использованием электронных таблиц “Microsoft Excel 2000” и статистической программы SPSS11.0 на персональном компьютере ЭВМ PC/AT Celeron 950. Для оценки достоверности различий между сравниваемыми группами использовали парный критерий Вилкоксона, t-критерии Стьюдента, c2-критерий Пирсона.

Результаты и их обсуждение

В первой части статьи мы показали, что назначение симвастатина в дозе 40 мг/сут в первые 24 ч от развития ОИМ является безопасным в течение острого периода заболевания и приводит к снижению уровня общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 10-е сутки, достоверному уменьшению клинических проявлений острой недостаточности ЛЖ (ОНЛЖ) на 3-и, 5–7-е и 10-е сутки, рецидивов ОИМ в госпитальный период и не сопровождается ограничением размера зоны некроза.

Оценку влияния раннего назначения симвастатина на выраженность системного воспаления проводили на основании изучения динамики измене ний маркеров системного воспаления (СОЭ, ФН, СРБ, ФНО-a, ИЛ-6) в 1-е и на 10-e сутки лечения. Исходно не зарегистрировано различий по уровню изучаемых маркеров системного воспаления между больными исследуемых групп (табл. 1).

Таблица 1 Влияние симвастатина на уровень маркеров воспаления у больных с острым инфарктом миокарда

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми в 1-е сутки (Р<0,05–0,001). То же в табл. 3, 4.

На 10-е сутки терапии у больных обеих групп отмечали достоверное увеличение СОЭ (в 1-й группе в 2 раза, во 2-й – в 2,3 раза) и снижение СРБ (соответственно в 3 и 2,5 раза) по сравнению с таковой в 1-е сутки. Динамика этих показателей отражает закономерные процессы течения ОИМ, отличий между группами сравнения не обнаружено. У больных обеих групп не зарегистрировано изменений уровней ИЛ-6 и ФН на 10-е сутки заболевания. Вместе с тем во 2-й группе выявлено достоверное снижение уровня лейкоцитов периферической крови на 10-е сутки ОИМ, в отличие от 1-й группы (соответственно на 27,7 и 14,9 %, Р<0,05 при сравнении между группами). Кроме того, у больных 2-й группы обнаружено снижение ФНО-a (на 31 %, P<0,05) при отсутствии достоверных изменений в 1-й группе (снижение на 15,1 %, Р>0,1). Необходимо подчеркнуть, что лечение симвастатином вызывало сопоставимое снижение уровня ФНО-a и количества лейкоцитов периферической крови больных на 10-е сутки заболевания (соответственно на 31 и 27,7 %). Известно, что ФНО-a, являясь одним из основных провоспалительных цитокинов, инициирует и поддерживает процессы воспаления [28, 32, 50], в частности, стимулирует миграцию лейкоцитов в зону поражения [47]. В свою очередь активированные лейкоциты инфильтрируют миокард, высвобождая протеазы, свободные радикалы и провоспалительные цитокины [7, 37]. Таким образом, ТНФ-a и лейкоциты являются взаимостимулирующими факторами, ранее всего вовлекаемыми в воспалительный процесс. Уровень лейкоцитов (особенно нейтрофилов) в периферической крови отражает выраженность стресса и провоспалительной реакции. Лейкоцитоз при ОИМ усугубляет повреждение миокарда и способствует развитию ОНЛЖ [10, 41], внутригоспитальной [10, 11, 31] и годичной летальности [57, 74]. Повышенный уровень ФНО-a также оказывает неблагоприятное влияние на миокард. Доказано его кардиодепрессивное действие [18, 25] и способность индуцировать апоптоз кардиомиоцитов [51]. Кроме того, ФНО-a усиливает процессы патологического постинфарктного ремоделирования, вызывает дисфункцию ЛЖ, развитие сердечной недостаточности (СН) [34, 75, 76] и является независимым фактором неблагоприятного прогноза после ОИМ [65].

Нами не обнаружено влияния симвастатина на динамику уровня ИЛ-6 и СРБ на 10-е сутки лечения. ИЛ-6 обладает как провоспалительными, так и противовоспалительными свойствами. Он вырабатывается, преимущественно гепатоцитами, под влиянием провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-a и ИЛ-1 [3, 22], и стимулирует синтез СРБ [4, 62]. Кроме того, ИЛ-6 подавляет образование ФНО-a и ИЛ-1 [72], таким образом уменьшая воспалительную реакцию. В литературе имеются данные о снижении уровня ИЛ-6 у пациентов с гиперхолестеринемией на фоне лечения симвастатином в течение 6 нед [63]. Имеются также свидетельства снижения уровня СРБ при назначении симвастатина в дозе 40–80 мг у больных с ОКС без подъема сегмента ST на электрокардиограмме в сроки от 14 сут [1] до 4 мес [17]. Очевидно, для уменьшения синтеза ИЛ-6 и СРБ у больных с ОИМ также необходима более длительная терапия симвастатином. Это дает основания предположить, что продолжение лечения симвастатином после 10 сут ОИМ может привести к снижению уровня ИЛ-6, а затем и СРБ.

Таким образом, выявленное нами снижение уровня ФНО-a и количества лейкоцитов в периферической крови свидетельствует о противовоспалительном действии симвастатина уже к 10-м суткам ОИМ.

Обнаруженная способность симвастатина уменьшать частоту регистрации ОНЛЖ в госпитальный период ОИМ и снижать интенсивность воспалительных процессов позволяла предположить, что препарат оказывает положительное влияние на сократительную способность миокарда и раннее ре моделирование полости ЛЖ. Поэтому нами проведен анализ показателей внутрисердечной гемодинамики у больных исследуемых групп в 1-е и на 10-е сутки заболевания (табл. 2).

Таблица 2 Влияние симвастатина на показатели эхокардиографии у больных с острым инфарктом миокарда

Как видно из приведенных данных, применение симвастатина в первые 10 сут ОИМ не повлияло на КДИ, КСИ и ФВ ЛЖ. Отсутствие влияния препарата на систолическую функцию миокарда ЛЖ, при явном уменьшении клинических проявлений ОНЛЖ у больных 2-й группы, может быть обусловлено улучшением диастолической функции ЛЖ [30]. В ряде исследований было показано, что изолированная диастолическая дисфункция ЛЖ встречается у 30–55 % больных с СН [48, 80, 81], а у больных с постинфарктным кардиосклерозом приводит к увеличению летальности и частоты развития обострений ИБС [60]. Таким образом, с целью выяснения влияния симвастатина на диастолические свойства миокарда у ряда больных исследуемых групп в 1-е и на 10-е сутки заболевания был проведен анализ результатов допплерэхокардиографии (табл. 3).

Таблица 3 Влияние симвастатина на показатели допплерэхокардиографии у больных с острым инфарктом миокарда

В динамике наблюдения у больных 2-й группы достоверно увеличился показатель IVRT при отсутствии изменения этого показателя у больных 1-й группы. Увеличение IVRT на 10-е сутки ОИМ может трактоваться как положительная динамика – уменьшение проявлений диастолической дисфункции миокарда при переходе от рестриктивного типа к псевдонормальному (II тип) или от псевдонормального к нарушению релаксации (I тип). Вместе с тем, аналогичная динамика IVRT может быть расценена и как ухудшение диастолической функции при увеличении количества больных с I типом нарушения релаксации и уменьшении больных с нормальной диастолической функцией миокарда. При этом следует помнить, что диастолическое наполнение ЛЖ определяется многими факторами, среди которых важное место занимает активное расслабление миокарда ЛЖ в раннюю фазу диастолы. Поскольку изоволюмическое расслабление миокарда является энергозависимым процессом (обеспечиваемое АТФ расхождение актомиозиновых нитей с уменьшением активных деформаций кардиомиоцитов) [45, 46, 86], то некротические и ишемические изменения миокарда при ОИМ неизбежно вызывают нарушение диастолических свойств миокарда, вследствие гипоксии и дефицита макроэргических соединений. Это приводит к торможению выхода кальция из цитоплазмы и его захвата саркоплазматическим ретикулумом [8, 45, 86]. Кроме того, вследствие больших зон повреждения, нарушается расслабление миокарда ЛЖ, что в сочетании со снижением растяжимости стенки ЛЖ способствует повышению градиента давления между предсердием и желудочком, снижению кровенаполнения в раннюю фазу диастолы и компенсаторному увеличению систолы предсердий [13]. Поэтому нарушения диастолических свойств миокарда в различной степени выраженности присутствуют в острый период у подавляющего числа больных с ОИМ [26, 29]. В нашем исследовании нарушения диастолической функции миокарда в 1-е сутки ОИМ выявлены у 78,8 % больных (у 74,2 % больных 1-й группы и у 85,7 % – 2-й) (табл. 4).

Таблица 4 Нарушения диастолической функции миокарда по данным допплерэхокардиографии у больных с острым инфарктом миокарда

 
Так, при анализе типов нарушения диастолической функции миокарда в динамике заболевания обращает на себя внимание тот факт, что во 2-й группе наблюдали тенденцию к уменьшению числа больных с псевдонормальным типом за счет увеличения больных с менее значимым I типом нарушения релаксации (с 47,6 % в 1-е сутки ОИМ до 76,2 % на 10-е). Такая динамика свидетельствует об уменьшении выраженности диастолической дисфункции у больных 2-й группы, при отсутствии каких-либо изменений во 2-й группе. Это подтверждает, что достоверное увеличение IVRT во 2-й группе отражает положительное влияние препарата на диастолическую функцию ЛЖ. Во многих исследованиях получены убедительные данные, что у больных, перенесших ОИМ, псевдонормальный и, особенно, рестриктивный типы нарушения диастолической функции ЛЖ являются предикторами неблагоприятного прогноза, в отличие от умеренно выраженного нарушения релаксации [16, 54, 55, 59]. Поэтому уменьшение степени выраженности диастолической дисфункции ЛЖ может не только уменьшить проявления ОНЛЖ в госпитальный период ОИМ, но и улучшить отдаленный прогноз.

В ретроспективном анализе исследования OPTIMAAL было показано, что статины обеспечивают достоверное снижение сердечно-сосудистой и общей смертности, а также частоты возникновения повторного инфаркта у пациентов с СН, развившейся после ОИМ [78]. Вместе с тем, имеются единичные данные о положительном влиянии статинов у больных с СН с сохраненной систолической функцией ЛЖ [30]. Так, в исследовании с участием 137 больных с клиническими признаками СН и ФВ более 50 % обнаружено, что при использовании статинов доля выживших в течение (21±12) мес наблюдения была гораздо большей, чем при терапии без использования статинов (риск смерти больных, принимавших статины, относительно больных, не принимавших статины, составлял 0,22, Р=0,006). Эти данные указывают на необходимость проведения дальнейших исследований для определения категории больных с наибольшей эффективностью терапии статинами.

Выводы

1. Назначение симвастатина в дозе 40 мг/сут в первые 24 ч от развития острого инфаркта миокарда способствует снижению уровня фактора некроза опухоли a, количества лейкоцитов и периферической крови и уменьшению выраженности диастолической дисфункции миокарда.
2. Применение симвастатина не влияет на динамику интерлейкина-6, С-реактивного белка, СОЭ, фибриногена на 10-е сутки острого инфаркта миокарда и не предотвращает процессы раннего постинфарктного ремоделирования полости левого желудочка.

1. Арутюнов Г.П., Карцева Т.П., Воеводина Н.Ю. и др. Влияние агрессивной терапии симвастатином у больных с острым коронарным синдромом и исходно нормальным уровнем ХС ЛПНП на сердечно-сосудистые исходы (ЛАОКООН). Пилотное рандомизированное исследование // Терапевт. арх. – 2005. – № 9. – С. 53-60.
2. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова. – М.: Медицина, 1987. – 368 с.
3. Akira S., Taga T., Kishimoto T. Interleukin-6 in biology and medicine // Adv. Immunol. – 1993. – Vol. 54. – P. 1-78.
4. Albert M.A., Ridker P.M. The role of C-reactive protein in cardiovascular disease risk // Curr. Cardiol. Rep. – 1999. – Vol. 1. – P. 99.
5. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., Ridker P.M., PRINCE Investigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study // JAMA. – 2001. – Vol. 286. – P. 64-70.
6. Alvarez De Sotomayor M., Herrera M.D., Marhuenda E., Andriantsitohaina R. Characterization of endothelial factors involved in the vasodilatory effect of simvastatin in aorta and small mesenteric artery of the rat // Brit. J. Pharmacol. – 2000. – Vol. 131. – P. 1179-1187.
7. Ambrosio G., Tritto I. Reperfusion injury: experimental evidence and clinical implications // Amer. Heart J. – 1999. – Vol. 138. – P. 69-75.
8. Apstein C.S., Morgan J.P. Cellular mechanism underlying left ventricular diastolic failure // Left ventricular diastolic dysfunction and heart failure / Ed. W.H. Gaasch, M.M. LeWinter. – Philadelphia: Lea & Febiger, 1994. – P. 3-24.
9. Barillari G., Albonici L., Incerpi S. et al. Inflammatory cytokines stimulate vascular smooth muscle cells locomotion and growth by enhancing alpha-5 beta-1 integrin expression and function // Atherosclerosis. – 2001. – Vol. 154. – P. 377.
10. Barron H.V., Cannon C.P., Murphy S.A. et al. Association between white blood cell count, epicardial blood flow, myocardial perfusion, and clinical outcomes in the setting of acute myocardial infarction: a thrombolysis in myocardial infarction 10 substudy // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 2329-2334.
11. Barron H.V., Harr S.D., Radford M.J. et al. The association between white blood cell count and acute myocardial infarction mortality in patients і 65 years of age: findings from the cooperative cardiovascular project // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 38. – P. 1654-1661.
12. Becker W., Rapp W., Schenk H.G., Striko K. Methoden zur quantitativen Bestimmung von plasmaproteinen durch immunprаzipitation // Z. Klin. Chem. Klin. Biochem. – 1968. – № 6. – P. 113-122.
13. Bojo L., Wandt B., Ahlin N.G. Reduced left ventricular relaxation velocity after acute myocardial infarction // Clinical Physiology. – 1998. – Vol. 18, № 3. – Р. 195-201.
14. Braunwald E. Shattuck lecture cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities // New Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 337. – P. 1360-1369.
15. Bybee K.A., Wright R.S., Williams B.A. et al. Effect of concomitant or very early statin administration on in-hospital mortality and reinfarction in patients with acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 87. – P. 771-774.
16. Cerisano G., Bolognese L., Buonamici P. et al. Prognostic implications of restrictive left ventricular filling in reperfused anterior acute myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 37. – P. 793-799.
17. De Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. A to Z trial investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes phase Z of the A to Z Trial // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – P. 1307-1316.
18. DeMeules J.E., Pigula F.A., Mueller M. et al. Tumor necrosis factor and cardiac function // J. Trauma. – 1992. – Vol. 32. – P. 686-692.
19. Di Napoli P., Taccardi A.A., Grilli A. et al. Simvastatin reduces reperfusion injury by modulating nitric oxide synthase expression: an ex vivo study in isolated working rat hearts // Cardiovasc. Res. – 2001. – Vol. 51. – P. 283-293.
20. Dunzendorfer S., Rothbucher D., Schratzberger P. et al. Mevalonate-dependent inhibition of transendothelial migration and chemotaxis of human peripheral blood neutrophils by pravastatin // Circ. Res. – 1997. – Vol. 81. – P. 963-969.
21. European Study Group on Diastolic Heart Failure. How to diagnose diastolic heart failure? // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 990-1003.
22. Fernandez-Real J.M., Vayreda M., Richart C. et al. Circulating interleukin 6 levels, blood pressure, insulin sensitivity in apparently healthy men and women // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 1154.
23. Ferriеres J., Cambou J.P., Guеret P. et al. Effect of early initiation of statins on survival in patients with acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. – 2005. – Vol. 95. – P. 486-489.
24. Ferro D., Parrotto S., Basili S. et al. Simvastatin inhibits the monocyte expression of proinflammatory cytokines in patients with hypercholesterolemia // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 427-431.
25. Finkel M.S., Oddis C.V., Jacob T.D. et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide // Science. – 1992. – Vol. 257. – P. 387-389.
26. Finkelhor R.S., Sun J.P., Bahler R.C. Left ventricular filling shortly after an uncomplicated myocardial infarction as a predictor of subsequent exercise capacity // Amer. Heart J. – 1990. – Vol. 119. – P. 85-91.
27. Fonarow G., Wright R., Spencer F. et al. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality // Amer. J. Cardiology. – 2005. – Vol. 96. – P. 611-616.
28. Frangogiannis N., Lindsey M., Michael L. et al. Resident cardiac mast cells degranulate and release preformed TNF, initiating the cytokine cascade in experimental canine myocardial ischemia/reperfusion // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 699-710.
29. Fujii J., Yazaki Y., Sawada H. et al. Noninvasive assessment of left and right ventricular filling in myocardial infarction with a two-dimensional Doppler echocardiographic method // Amer. J. Cardiology. – 1985. – Vol. 5. – P. 1155-1160.
30. Fukuta H., Sane D.C., Brucks S., Little W.C. Statin therapy may be associated with lower mortality in patients with diastolic heart failure. A Preliminary Report // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 357-363.
31. Furman M.I., Becker R.C., Yarzebski J. et al. Effect of elevated leukocyte count on in-hospital mortality following acute myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. – 1996. – Vol. 78. – P. 945-948.
32. Gwechenberger M., Mendoza L.H., Youker K.A. et al. Cardiac myocytes produce interleukin-6 in culture and in viable border zone of reperfused infarctions // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 546-551.
33. Honda H.M., Lietinger N., Frankel M. et al. Induction of monocyte hinging to endothelial cells by MM-LDL. Role of lipoxygenase metabolites // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. – 1999. – Vol. 19. – P. 680-686.
34. Irwin M.W., Mak S., Mann D.L. et al. Tissue expression and immunolocalization of tumor necrosis factor-a in postinfarction dysfunctional myocardium // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 1492-1498.
35. Jones S.P., Lefer D.J. Cardioprotective actions of acute HMG-CoA reductase inhibition in the setting of myocardial infarction // Acta Physiol. Scand. – 2001. – Vol. 173. – P. 139-143.
36. Jones S.P., Trocha S.D., Lefer D.J. Pretreatment with simvastatin attenuates myocardial dysfunction after ischemia and chronic reperfusion // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2002. – Vol. 21. – P. 2059-2064.
37. Jordan J.E., Zhao Z.Q., Vinten-Johansen J. The role of neutrophils in myocardial ischemia-reperfusion injury // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol. 43. – P. 860-878.
38. Kelly R.A., Smith T.W. Cytokines and cardiac contractile function // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 778-781.
39. King D.L., Jaffe C., Schmiolt В. Left ventricular volume determination by cross sectional cardiac ultrasonography // Radiology. – 1972. – Vol. 104. – P. 201-209.
40. Krishnaswamy G., Kelley J., Yerra L. et al. Human endothelium as a source of multifunctional cytokines: molecular regulation and possible role in human disease // J. Interferon. Cytokine Res. – 1999. – Vol. 19. – P. 91.
41. Kyne L., Hausdorff J.M., Knight E. et al. Neutrophilia and congestive heart failure after acute myocardial infarction // Amer. Heart J. – 2000. – Vol. 139. – P. 94-100.
42. Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Liao J.K. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1129.
43. Le J., Vilcek J. Tumor necrosis factor and interleukin 1: cytokines with multiple overlapping biological activities // Lab. Invest. – 1987. – Vol. 56. – P. 234-248.
44. Lefer A.M., Campbell B., Shin Y.-K. et al. Simvastatin preserves the ischemic-reperfused myocardium in normocholesterolemic rat hearts // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 178-184.
45. Le Winter M., McKenna W., Levine H. et al. Heart failure with normal systolic function (48th Annual Scientific Session) // Online Coverage.March 7-10. 1999.
46. Litwin S., Grossman W. Diastolic dysfunction as a cause of heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1993. – Vol. 22. – Suppl. A. – P. 49-55.
47. Lucchesi B.R., Werns S.W., Fantone J.C. The role of the neutrophil and free radicals in ischemic myocardial injury // J. Mol. Cell. Cardiology. – 1989. – Vol. 21. – P. 1241-1251.
48. MacCarthy P.A., Kearney M.T., Nolan J. et al. Prognosis in heart failure with preserved left ventricular systolic function: prospective cohort study // Brit. Med. J. – 2003. – Vol. 327. – P. 78-79.
49. Mehta J.L., Nichols W.W., Mehta P. Neutrophils as potential participants in acute myocardial ischemia: relevance to reperfusion // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1988. – Vol. 11. – P. 1309-1316.
50. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 1998. – Vol. 274. – P. 577-595.
51. Meldrum K.K., Burnett A.L., Meng X. et al. Liposomal delivery of heat shock protein 72 into renal tubular cells blocks nuclear factor-B activation, tumor necrosis factor-a production, and subsequent ischemia-induced apoptosis // Circ. Res. – 2003. – Vol. 92. – P. 293-299.
52. Mensah K., Mocanu M., Yellon D. Failure to protect the myocardium against ischemia/reperfusion injury after chronic atorvastatin treatment is recaptured by acute atorvastatin treatment // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2005. – Vol. 45. – P. 1287-1291.
53. Mital S., Zhang X., Zhao G. et al. Simvastatin upregulates coronary vascular endothelial nitric oxide production in conscious dogs // Amer. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. – 2000. – Vol. 279. – P. 2649-2657.
54. Moller J.E., Egstrup K., Kober L. et al. Prognostic Importance of Systolic and Diastolic Function After Acute Myocardial Infarction // Amer. Heart J. – 2003. – Vol. 145, № 1. – P. 147-153.
55. Moller J.E., Sondergaard E., Poulsen S.H. et al. Pseudonormal and restrictive filling predicts left ventricular dilation and cardiac death after first myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 1841-1846.
56. Murphy R.T., Foley J.B., Mulvihill N. et al. Impact of preexisting statin use on adhesion molecule expression in patients presenting with acute coronary syndromes // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 87. – P. 446-448.
57. Nunсez J., Facila L., Llаcer А. et al. Prognostic value of white blood cell count in acute myocardial infarction: Long-term mortality // Rev. Esp. Cardiology. – 2005. – Vol. 58. – P. 631-639.
58. Pahan K., Sheikh F.G., Namboodiri A.M., Singh I. Lovastatin and phenylacetate inhibit the induction of nitric oxide synthase and cytokines in rat primary astrocytes, microglia, and macrophages // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 100. – P. 2671-2679.
59. Poulsen S.H., Jensen S.E., Egstrup K. Longitudinal changes and prognostic implications of left ventricular diastolic function in first acute myocardial infarction // Amer. Heart J. – 1999. – Vol. 137. – P. 910-918.
60. Poulsen S.H., Moller J.E., Norager B. et al. Prognostic implications of left ventricular diastolic dysfunction with preserved systolic function following acute myocardial infarction // Cardiology. – 2001. – Vol. 95. – P. 190-197.
61. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 1349-1357.
62. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1179.
63. Rezaie-Majd A., Maca T., Bucek R. et al. Simvastatin reduces expression of cytokines interleukin-6, interleukin-8, and monocyte chemoattractant protein-1 in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients // Arterioscler., Thromb., Vascular Biology. – 2002. – Vol. 22. – P. 1194.
64. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al. The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1959-1965.
65. Ridker P., Rifai N., Pfeffer M. et al. Elevation of tumor necrosis factor and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 2149.
66. Romano M., Diomede L., Sironi M. et al. Inhibition of monocyte chemotactic protein-1 synthesis by statins // Lab. Invest. – 2000. – Vol. 80. – P. 1095-1100.
67. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction // JAMA. – 1998. – Vol. 279. – P. 1643-1650.
68. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335. – P. 1001-1009.
69. Sadeghi M., Collinge M., Pardi R., Bender J. Simvastatin modulates cytokine-mediated endothelial cell adhesion molecule induction: involvement of an inhibitory G protein1 // J. Immunology. – 2000. – Vol. 165. – P. 2712-2718.
70. Scalia R., Gooszen M.E., Jones S.P. et al. Simvastatin exerts both anti-inflammatory and cardioprotective effects in apoE deficient mice // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2598-2603.
71. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lance. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383-1389.
72. Schindler R., Mancilla J., Endres S. et al. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF // Blood. – 1990. – Vol. 75. – P. 40-47.
73. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 1711-1718.
74. Strieter R.M., Kunkel S.L., Showell H.J. et al. Endothelial cell gene expression of a neutrophil chemotactic factor by TNF, LPS, and IL-1 // Science. – 1989. – Vol. 243. – P. 1467-1469.
75. Sutton J., Scott C.N. A prediction rule for left ventricular dilatation post-MI? // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 509-511.
76. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling // Physiol. Rev. – 1999. – Vol. 79. – P. 215-262.
77. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology / F. Van de Werf, D. Ardissino, A. Betriu et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 28-66.
78. Thompson P.L., Meredith I., Amerena J. et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: The Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) Trial // Amer. Heart J. – 2004. – Vol. 148, № 1. – P. 91.
79. Tiefenbacher C.P., Kapitza J., Dietz V. et al. Reduction of myocardial infarct size by fluvastatin // Amer. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. – 2003. – Vol. 285. – P. 59-64.
80. Tsuda Y., Satoh K., Kitadai M. et al. Effects of pravastatin sodium and simvastatin on plasma fibrinogen level and blood rheology in type II hyperlipoproteinemia // Atherosclerosis. – 1996. – Vol. 122. – P. 225-233.
81. Vasan R.S., Larson M.G., Benjamin E.J. et al. Congestive heart failure in subjects with normal versus reduced left ventricular ejection fraction: prevalence and mortality in a population-based cohort // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 33. – P. 1948-1955.
82. Weber C., Erl W., Weber K.S., Weber P.C. HMG-CoA reductase inhibitors decrease CD11b expression and CD11b- dependent adhesion of monocytes to endothelium and reduce increased adhesiveness of monocytes isolated from patients with hypercholesterolemia // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 30. – P. 1212.
83. Wierzbicki A.S., Poston R., Ferro A. The lipid and non-lipid effects of statins // Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 99, № 1. – P. 95-112.
84. Wright R.S., Bybee K., Miller W.L. et al. Reduced risks of death and CHF are associated with statin therapy administered acutely within the first 24 h of AMI // Int. J. Cardiology. – 2006. – Vol. 108, № 3. – P. 314-319.
85. Yamakuchi M., Greer J., Cameron S. et al. HMG-CoA reductase inhibitors inhibit endothelial exocytosis and decrease myocardial infarct size // Circulation Research. – 2005. – Vol. 96. – P. 1185.
86. Zile M., Brutsaert D. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: part II: causal mechanism and treatment // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 1503-1508.

A.N. Parkhomenko, Zh.V. Bryl, O.I. Irkin, O.S. Gurjeva, Ya.M. Lutay, G.V. Ponomareva

Retrospective study of efficacy of simvastatin was performed in patients with acute myocardial infarction (AMI). Study groups were matched by clinical criteria and history. 103 patients who received standard therapy and 40 mg simvastatin administered within 24 hours from symptoms onset comprised 1st study group. 2nd group consisted of 103 patients who received standard therapy without lipid lowering agents. Early simvastatin administration is associated with decrease in serum levels of tumor-necrotic factor a evaluated on the 10th day of AMI by 31 % (Р<0,05). Treatment with simvastatin facilitates improvement of left ventricular diastolic function.