КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, воспаление, модифицированные липопротеины

Несмотря на многочисленные исследования, в настоящее время практически отсутствуют четкие критерии оценки риска развития острого коронарного синдрома (ОКС) и внезапной коронарной смерти. Показано, что между характером течения ишемической болезни сердца (ИБС), возможностью развития ее острых форм и степенью стенозирования венечных артерий отсутствует прямая зависимость, и более чем в 50 % случаев инфаркт миокарда (ИМ) развивается на фоне стеноза, не достигающего 50 %. По данным различных исследований, примерно у половины – 2/3 всех погибших от острого ИМ при жизни не была диагностирована ИБС, и внезапная коронарная смерть явилась первым и последним проявлением коронарной болезни.

В последние годы стало очевидным, что причиной развития ОКС является не выраженность стеноза, не размер атеросклеротической бляшки, а особенности ее структуры, сочетающиеся с нестабильностью. При этом отмечено отсутствие зависимости между риском разрушения бляшки и выраженностью традиционных факторов риска, прежде всего гиперхолестеринемии (ГХЕ), увеличенного содержания в крови холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Общепризнанной становится точка зрения, что наиболее реальным фактором как инициации и прогрессирования атеросклероза, так и развития его острых клинических проявлений является воспаление, а дестабилизация бляшки определяется высокой активностью текущего в ней хронического воспалительного процесса. Об этом свидетельствует, в частности, значительный температурный градиент между нормальными и пораженными сегментами сосудов, который достигает одного градуса и отражает высокую интенсивность локального воспаления. Аналогичный градиент температуры отмечен между стабильной и нестабильной, разрушающейся бляшкой [26].

Установлены также отчетливые отличия структуры бляшки, склонной к дестабилизации. Она характеризуется наличием выраженного липидного ядра, большого количества макрофагов и Т-клеток, определяющих развитие и поддержание воспаления. Это сочетается с относительно малым содержанием гладкомышечных клеток (ГМК), способных продуцировать коллаген и другие компоненты соединительнотканного матрикса, которые повышают устойчивость бляшки к разрушению. Показано, что при переводе животных с алиментарной ГХЕ и манифестированным атеросклерозом на нормальную диету температура в бляшке нормализуется параллельно уменьшению содержания в ней липидов и макрофагов, хотя размер бляшки практически не изменяется в результате усиленного образования коллагена [26].

Отличительным признаком бляшки, склонной к разрушению, является также ее интенсивная васкуляризация, и у больных с острым ИМ плотность микрососудистой сети в бляшке достоверно выше. Количество новообразованных микрососудов в бляшке достоверно увеличено при выраженной макрофагальной инфильтрации и при многофакторном анализе является независимым прогностическим признаком разрушения бляшки [15]. При посмертном исследовании лиц с острыми коронарными явлениями выраженность воспалительного инфильтрата и содержание макрофагов в интиме были в 2–4 раза, а плотность микрососудистой сети – на 32 % больше, чем у контрольных лиц без коронарных явлений [8], а антиангиогенные вмешательства у мышей с моделью атеросклероза предупреждали прогрессирование и разрушение бляшки [16].

Cосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF-1) является одним из важнейших медиаторов воспаления и продуктом активированных макрофагов и ГМК. Он стимулирует образование микрососудистой сети бляшки из эндотелиоцитов vasa vasorum. Тонкостенные новообразованные сосуды находятся под постоянным действием протеолитических ферментов, высвобождающихся в бляшке из разрушающихся макрофагов, что создает постоянную угрозу расплавления стенки сосуда и развития интрамуральных геморрагий. В результате резко увеличивается размер бляшки, тяжесть стеноза, что может приводить к выраженным клиническим проявлениям даже без нарушения целостности покрышки бляшки.

В ряде случаев спонтанная активация локального воспаления в бляшке, по-видимому, достаточна для ее разрушения, и для этого не требуется дополнительных внешних факторов. Показано, что локальная концентрация маркеров воспаления в крови в области разрушающейся бляшки выше, чем в системной циркуляции, что указывает на преимущественно локальную их продукцию [14]. Показано, что у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ в бляшках обнаруживают значительно более высокое сочетанное содержание макрофагов, С-реактивного протеина (СРП), комплекса мембранной атаки и окисленных ЛПНП, чем у лиц со стабильной стенокардией. В бляшках у больных с острым ИМ содержание макрофагов было на 50 % больше, чем у больных с нестабильной стенокардией, в 2,2 раза – чем у лиц со стабильной стенокардией. Содержание СРП у больных с острым ИМ и нестабильной стенокардией было в 2 раза больше, чем у больных со стабильной стенокардией. Характерно, что СРП в этих условиях продуцируется макрофагами непосредственно в бляшке с интенсивностью в 7 раз большей, чем интенсивность его продукции в гепатоцитах. Поэтому содержание СРП непосредственно в бляшке значительно превышает уровень СРП в сыворотоке, который, таким образом, не является достоверным показателем интенсивности воспаления в бляшке.

Подобный тип течения процесса характеризуется отсутствием признаков системного воспаления, и, как свидетельствуют данные ряда клинических наблюдений, примерно в 50 % случаев острый ИМ не сочетается с заметным повышением содержания в крови СРП и других маркеров воспаления. Типичными для него являются внезапное развитие без предшествующей выраженной нестабильной стенокардии, относительно благоприятное течение и исход.

Данные ряда исследований указывают на возможность участия в развитии ОКС не только локального, но и системного воспаления. В соответствии с результатами клинических наблюдений, риск развития ИМ у больных с ИБС отчетливо возрастает после проведения хирургических вмешательств, в период эпидемии гриппа, а противогриппозная вакцинация уменьшает в этих условиях распространенность ИМ. В многочисленных работах отмечена сильная корреляционная зависимость между наличием воспалительного инфильтрата в нестабильной коронарной бляшке и степенью активации циркулирующих нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов, а примерно в 50 % случаев острого ИМ обнаруживается высокая степень активности системного воспаления и резкое увеличение содержания его маркеров в крови. При этом возрастание концентрации СРП в сыворотке отмечается в первые часы развития ОКС, не коррелирует с содержанием маркеров повреждения миокарда (тропонина I, креатинфосфокиназы), и потому может рассматриваться скорее как причина, чем как следствие ИМ. При этом нестабильность бляшки, определяемая интенсивностью ее инфильтрации макрофагами и степенью их активации, находится в прямой зависимости от содержания окисленных ЛПНП в плазме [17, 18]. Однако вопрос о специфичности системного воспаления, факторах его развития, а также о механизмах, посредством которых системное воспаление может осуществлять резкую активацию локального воспаления в бляшке и являться триггером ее дестабилизации, остается еще в сфере гипотез.

В последние годы в литературе появились данные о том, что существенную роль в активации системного воспаления, в дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитии ОКС играют окисленные ЛПНП. Они способствуют активации макрофагов, экспрессии индуцируемой циклооксигеназы (ЦОГ-2), усиленной продукции провоспалительных простагландинов (PGE2 и PHI2), а также матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и MMP-9), которые являются непосредственными факторами эрозии фиброзной капсулы бляшки. Установлено, что инкубация культуры эндотелиоцитов с окисленными ЛПНП сопровождалась значительным усилением экспрессии ММРs, которое опосредовалось лектиноподобными рецепторами LOX-1 [13].

В проспективном исследовании уровень окисленных ЛПНП в крови у больных с ИБС находился в сильной корреляции с риском развития ОКС и конечных кардиальных точек в течение 52 мес наблюдения. При разделении всех пациентов на 2 подгруппы по 75-му персантилю содержания окисленных ЛПНП отношение частоты развития ОКС между подгруппами составляло 3,6 [20].

В ряде работ показано, что уровень окисленных ЛПНП в крови является независимым предиктором развития ИМ. В исследовании с участием3033 пациентов риск ИМ у лиц с повышенным уровнем окисленных ЛПНП в крови был увеличен в среднем в 2 раза, а в верхнем квинтиле их содержания риск развития ИМ был повышен в 5,7 раза. Этот показатель находился в тесной корреляции также с уровнем в крови мелких плотных частиц ЛПНП [10]. По современным представлениям, “полностью окисленные липопротеины” с модифицированным апоВ белком не образуются непосредственно в циркуляции, и их появление в кровотоке может явиться результатом только выхода из разрушенной атеросклеротической бляшки. Полагают, что резкое возрастание содержания окисленных ЛПНП в крови при развивающемся ОКС отражает нестабильность атеросклеротической бляшки, ее разрушение и выход окисленных ЛПНП из бляшки в кровь [25].
Тем не менее, в крови постоянно присутствуют минимально модифицированные ЛПНП (ммЛПНП), в которых окислительная модификация ограничена только ненасыщенными жирными кислотами, входящими в состав фосфолипидов и эфиров ХС. Концентрация ммЛПНП в крови в норме составляет только 0,02 % от общего количества ЛПНП, но в условиях интенсивного системного воспаления и оксидантного стресса может возрастать до 5 % [18]. Происходит это в результате того, что в условиях оксидантного стресса ЛПНП выполняют защитную функцию скевенджеров свободных радикалов, однако при этом они подвергаются свободнорадикальному окислению и приобретают проатерогенные, цитотоксические и антигенные свойства. Повреждающее действие ммЛПНП предупреждается за счет быстрой элиминации из крови путем захвата макрофагами и эндотелиоцитами через скевенджер-рецепторы (соответственно SR-A и LOX-1), а также активации гуморального звена иммунного ответа с усиленной продукцией специфических антител и образованием иммунных комплексов. Однако в результате этого в стенке сосуда происходит накопление окисленных ЛПНП, антител к ним, развивается локальная воспалительная реакция с инвазией макрофагов, что является характерным для нестабильной атеросклеротической бляшки. Показано, что уровень окисленных ЛПНП в бляшке в 6 раз превышал их уровень в интиме нормальных артерий (уровень апоВ составлял соответственно 1,86 и 0,30 нг/мкг) [18].

В ряде исследований показано, что нестабильные прогрессирующие атеросклеротические повреждения характеризуются значительным содержанием окисленных ЛПНП и макрофагов, усиленным захватом антител к окисленным ЛПНП параллельно с уменьшением содержания ГМК и коллагена [24]. Установлено, что накопление окисленных ЛПНП в бляшкесочетается с повышением ее уязвимости, так как они усиливают синтез и высвобождение матриксных металлопротеиназ (ММР) из макрофагов и способствуют разрушению бляшки. Так, у мышей c генетическим отсутствием В,Е-рецепторов, находящихся на высокожировой диете, развивалось выраженное поражение аорты с сочетанным накоплением в стенке макрофагов, окисленных ЛПНП и антител к ним. У мышей, находившихся на стандартной диете и получавших антиоксидантную терапию, в стенке аорты усиленно накапливались ГМК и коллаген [7].

Развивающаяся аутоиммунная реакция имеет первично также защитный характер и направлена на удаление из крови агрессивных инородных тел, которыми являются ммЛПНП, и потому содержание в плазме антител к модифицированным ЛПНП находится в обратной зависимости от содержания самих частиц. Применение человеческих антител IgG у мышей с генетическим отсутствием апоЕ приводило к усиленному связыванию и удалению модифицированных ЛПНП, достоверно уменьшало их накопление в бляшке, инфильтрацию макрофагов и выраженность атеросклероза [19]. Однако одним из проявлений возникающего аутоиммунного процесса является как активация системного воспаления, так и усиление деструктивных явлений в атеросклеротической бляшке посредством активации комплемента и образования комплекса мембранной атаки на эндотелиоцитах с их последующим разрушением.

В ряде клинических исследований установлено, что в крови больных с ОКС содержание модифицированных ЛПНП значительно увеличено, а возрастание титра антител к ним является предвестником острого ИМ [11]. На основании этого высказано предположение о значимости усиленной атерогенной модификации липопротеинов как ведущего патогенетического фактора дестабилизации течения ИБС и развития ее острых форм. Однако другими исследователями увеличенное содержание модифицированных ЛПНП в крови трактуется только как проявление хронического течения атеросклероза и как прогностический признак отдаленного развития его клинических проявлений, либо как их следствие, отражающее вторичную активацию системного воспаления и оксидантного стресса в условиях острого ИМ. Отсутствие четких представлений о причинно-следственных взаимоотношениях между модификацией липопротеинов, активацией системного воспаления и дестабилизацией атеросклеротической бляшки, а также особая клиническая и научная значимость этой проблемы и послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Материал и методы

Работа основана на анализе и сопоставлении результатов наблюдения у 15 больных с хроническим течением ИБС (контрольная группа) и у 15 больных с ОКС, госпитализированных и обследованных в пределах 6 ч после появления его первых признаков. Программа обследования включала определение активности системного воспаления по содержанию в крови СРП, важнейших показателей метаболизма липидов и липопротеинов крови: содержания в крови общего ХС и триглицеридов (ТГ), апо-белков (апоВ и апоА-1), а также липидный спектр крови (содержание ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Также определяли уровень модифицированных ЛПНП и ЛПОНП в плазме крови посредством ее биотестирования с помощью макрофагов мышей (ММ), активность иммунной реакции по содержанию в плазме циркулирующих мелких, средних и крупных иммунных комплексов (ЦИК), а также иммуногенность модифицированных липопротеинов по содержанию ХС и ТГ в ЦИК. Детально использованные методы исследования приведены в ранее опубликованной работе [1]. Полученные данные обработаны статистически с использованием пакета анализа программы Excel 2000 и критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что у исследованных пациентов с ОКС активность системного воспаления была достоверно более высокой, чем у пациентов контрольной группы. Если у больных в хронической фазе течения ИБС содержание СРП составляло в среднем (4,15±0,29) мг/л и превышало нормальное значение ((1,75±0,12) мг/л), определенное в крови нормальных здоровых доноров, в 2,4 раза (P<0,001), то у больных с ОКС уровень СРП достиг в среднем (15,56±1,22) мг/л и превысил нормальное почти в 9 раз (P<0,001), а уровень СРП у больных с хроническим течением – в 3,8 раза (P<0,001) (рис. 1).

 
Рис. 1. Показатели содержания липидов и липопротеинов в плазме у больных с хроническим течением ИБС и с ОКС в процентах по отношению к нормальным величинам. ИА – индекс атерогенности.

Повышенная активность системного воспаления у пациентов с ОКС сочеталась с умеренно выраженными, но достоверными отличиями в уровне и профиле липидов и липопротеинов плазмы. Уровень общего ХС у больных с ОКС был на 25 % больше, чем у больных группы контроля (соответственно (5,25±0,42) и (4,21±0,35) ммоль/л, P<0,05), ТГ – больше на 28 % (соответственно (1,56±0,13) и (1,22±0,09) ммоль/л, P<0,05). Уровни ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП у больных с ОКС были также более высокими, чем у больных группы контроля, примерно в тех же пределах (25–28 %, P<0,05).

Прямое определение содержания в крови апопротеинов (апоВ и апоА-1) свидетельствовало о наличии у больных с ОКС значительно более выраженных нарушений структуры и свойств липопротеинов в крови проатерогенного характера. Эти нарушения характеризовались достоверно более высоким содержанием апоВ в плазме крови (на 36 %, (1,61±0,12) г/л, у больных группы контроля – (1,12±0,08) г/л, P<0,02) и соответственно количества апоВ-содержащих частиц ЛПНП и ЛПОНП. Соотношение ХС ЛПНП к апоВ у больных с ОКС было на 15 % меньше, чем у больных с хронической ИБС. Это свидетельствовало о пропорциональном уменьшении содержания ХС в одной частице ЛПНП, реципрокном возрастании содержания ТГ и появлении в результате мелких плотных частиц ЛПНП. Об их значении в развитии острых форм течения ИБС свидетельствуют данные проспективного исследования с участием 2072 пациентов без признаков ИБС, проведенного в течение 13 лет. В этом исследовании отмечена сильная и независимая связь между риском развития конечных точек (коронарная смерть, нефатальный ИМ и нестабильная стенокардия) и содержанием в крови мелких плотных частиц ЛПНП (менее 255 А). Напротив, возрастание содержания крупных частиц ЛПНП (более 260 А) в течение 13 лет наблюдения не сочеталось с повышением риска развития конечных точек [22].

Наряду с этим, развитие ОКС закономерно сочеталось с уменьшенным уровня апоА-1 в плазме крови на 35 % (с (1,30±0,09) до (0,96±0,08) г/л, P<0,01), отношения уровней апоА-1 к ХС ЛПВП – на 33 % (с (1,50±0,11) до (1,01±0,09) усл. ед., P<0,01). Это свидетельствовало как об уменьшении количества частиц ЛПВП, так и о снижении их антиоксидантного, противовоспалительного и антиатерогенного потенциала, определяемого наличием апоА-1. В результате разнонаправленных изменений уровня основных апо-белков индекс атерогенности (ИА), определяемый по отношению апоВ/апоА-1, у больных с ОКС был выше, чем таковой у больных группы контроля, почти в 2 раза (соответственно 1,71 и 0,88 усл. ед., P<0,001) (рис. 2).

 
Рис. 2. Изменения показателей системного воспаления, его аутоиммунного компонента и атерогенности плазмы у пациентов с хронической и острой формой течения ИБС в процентах по отношению к нормальным значениям.

Нарушения гомеостаза липопротеинов при развитии ОКС проявлялись также их модификацией с появлением в крови значительного количества окисленных частиц. В результате накопление ХС в ММ после инкубации с плазмой больных с ОКС, отражающее содержание модифицированных ЛПНП, составляло 400 мкг/мг белка, в 2,6 раза превышало этот показатель у больных группы контроля (P<0,001). В еще большей степени развитие ОКС сочеталось с накоплением в крови модифицированных липопротеинов, богатых ТГ, и их уровень в ММ у больных с ОКС составлял 563,5 мкг/мг белка, что превышало уровень ТГ в ММ после инкубации с плазмой контрольных больных в 4,5 раза (P<0,001).

Системное воспаление, которое развивалось у больных с ОКС, характеризовалось наличием выраженного иммунного компонента. Об этом свидетельствовал уровень мелких и средних ЦИК в крови, который был выше (соответственно на 118 %, P<0,01 и на 145 %, P<0,01), чем у больных с хроническим течением ИБС. Это указывало на накопление в крови у больных с ОКС фракций ЦИК, способных активировать макрофаги и систему комплемента с образованием “комплекса мембранной атаки”, что определяет их повреждающее действие. В то же время, количество крупных ЦИК, способствующих удалению антигена и не приводящих к активации макрофагов и комплемента, у больных с ОКС было на 25 % меньше, чем у больных с хроническим течением ИБС.

Модифицированные липопротеины были, вероятно, одним из важнейших факторов, которые определяли развитие аутоиммунного компонента воспаления у больных с ОКС. Об этом свидетельствует выраженное увеличение уровня ХС (на 92 %, P<0,01) и ТГ (на 132 %, P<0,01) в ЦИК у этих больных по сравнению с их уровнем у больных с хроническим течением ИБС. Эти данные явились подтверждением возрастания уровня в плазме крови у больных с ОКС модифицированных иммуногенных ЛПНП и еще в большей степени – ЛПОНП, которые входили в состав ЦИК (см. рис. 1).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствовали о наличии четкой зависимости между активностью системного воспалительного процесса, накоплением в крови модифицированных липопротеинов, выраженностью аутоиммунной реакции на них и риском развития ОКС.

Существенное влияние системного воспаления на риск развития ОКС у больных с выраженным атеросклерозом отмечено в ряде исследований. Дестабилизация бляшки – это результат сложного взаимодействия процессов, возникающих в результате активации клеточных элементов бляшки, и различных провоспалительных медиаторов (цитокинов, лимфокинов и хемокинов), действующих на бляшку непосредственно из крови [12]. В частности, СРП – не только предиктор острых коронарных событий, но и их участник: он образуется как в печени, так и макрофагами непосредственно в бляшке, активирует систему комплемента и индуцирует апоптоз ГМК, способствуя снижению стабильности бляшки [3].

Существенную роль в дестабилизации бляшки играет g-интерферон (g-IFN), продуцируемый Т-клетками, специфичными к окисленным ЛПНП [4]. Этому способствует увеличение уровня интерлейкина(ИЛ)-18 в крови при воспалении, особенно иммунной природы, который индуцирует усиленное высвобождение g-IFN макрофагами атеросклеротической бляшки с апоптозом ГМК и ослаблением соединительнотканного матрикса [2]. Активирующее влияние на воспаление в бляшке оказывает и ИЛ-7, уровень которого в крови особенно повышен у больных с нестабильной стенокардией; его источником являются активированные тромбоциты, в которых он содержится в a-гранулах [6].

Способностью провоцировать развитие воспалительного ответа в стенке сосудов или активировать его обладают также модифицированные ЛПНП, содержащиеся в крови. Благодаря избирательному захвату окисленных ЛПНП, их содержание в бляшках у больных с ИБС примерно в 70 раз больше, чем в крови (апоВ – соответственно 11,9 и 0,18 нг/мкг) и гораздо больше (апоВ – 19,6 и 5,50 нг/мкг) в нестабильных бляшках, богатых макрофагами. У пациентов с ОКС содержание окисленных ЛПНП в плазме крови также достоверно больше, чем у больных со стабильным течением ИБС (апоВ – соответственно 0,20 и 0,13 нг/мкг). Это означает, что высокий уровень окисленных ЛПНП как в бляшке, так и в плазме коррелирует со склонностью бляшки к разрушению и риском развития ОКС [18].

Одним из основных механизмов их повреждающего действия является способность повышать экспрессию ядерного фактора транскрипции NF-kB в эндотелиоцитах с усиленной внутриклеточной продукцией супероксидного радикала, цитокинов, хемокинов и молекул адгезии [5]. Способность окисленных ЛПНП являться триггером воспаления показана в исследованиях с аппликацией окисленного фосфорилхолина к стенке сонной артерии, что сопровождалось усилением экспрессии генов МСР-1, тканевого фактора и ИЛ-6, усилением продукции Р-селектина, а также последующим прокатыванием и прочной адгезией моноцитов к эндотелию [9]. При исследовании с участием 46 лиц контрольной группы и 135 пациентов с ИБС установлено, что уровень окисленных ЛПНП в сыворотке у больных с острым ИМ был достоверно выше, чем у больных с нестабильной, со стабильной стенокардией и у контрольных испытуемых (соответственно 1,95; 1,19; 0,89 и 0,58 нг/5 мкг белка). При этом уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП в сыворотке у пациентов исследованных групп не отличались. В биоптатах атером установлено значительно более выраженное накопление макрофагов, содержащих окисленные ЛПНП, у больных с нестабильной стенокардией по сравнению со стабильной [7].

Исследование пациентов с дислипидемией и ИБС показало, что титр антител к окисленным ЛПНП находится в тесной связи со скоростью прогрессирования атеросклеротической бляшки и является независимым фактором риска развития ИМ на протяжении 5 лет [27]. Наиболее значимым в этом отношении является повышенный уровень антител типа IgG, которые вызывают поражение тканей посредством активации комплемента, тогда как титр антител типа IgM, не активирующих комплемент, не является предиктором будущего ИМ.

Роль аутоиммунной реакции на окисленные ЛПНП в нарушениях стабильности бляшки подтверждена в исследованиях на мышах с дефицитом апоЕ. Показано, что индуцированная гиперэкспрессия ИЛ-18 в 2,5 раза увеличила частоту появления признаков нестабильности и даже геморрагии в бляшке при отсутствии влияния на ее размер. Отмечено также выраженное возрастание коллагенолитической активности, уменьшение уровня коллагена в интиме на 44 % и размера покрышки относительно ядра на 41 %. Этот эффект определялся способностью ИЛ-18 активировать продукцию g-IFN и ММРs в макрофагах и ГМК [21]. Показано, что уровень ИЛ-18 в плазме четко отражает риск развития ОКС [23].

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о существенной роли системного воспаления и, особенно, его аутоиммунного компонента, обусловленного модификацией липопротеинов крови, в развитии ОКС у больных с ИБС (см. рис. 1). Эта связь опосредована как прямым действием факторов и медиаторов системного воспаления на атеросклеротическую бляшку, так и определяется их способностью активировать воспаление непосредственно в бляшке с усилением в ней деструктивных процессов. В то же время, полученные данные пока не позволили ответить на вопрос о том, было ли системное воспаление первичным, приводя к усиленной модификации липопротеинов и развитию аутоиммунного ответа, или же первично активировалась модификация липопротеинов с последующей активацией системного воспаления как прямо, так и через развитие аутоиммунной реакции (рис. 3). Также не ясно, могут ли экзогенные факторы провоспалительного характера или типа алиментарных липидных перегрузок явиться причиной усиления системного воспаления, модификации липопротеинов крови и, как следствие, дестабилизации бляшки. Эти вопросы имеют существенное значение для понимания патогенеза развития острых форм течения ИБС, и потому неотложно требуют своего решения.

 
Рис. 3. Схема возможного участия экзогенного провоспалительного или алиментарного липидного воздействия в модификации липопротеинов крови, развитии аутоиммунной реакции, иммунного компонента системного воспаления и последующего разрушения атеросклеротической бляшки с развитием ОКС.

Литература

1. Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь В.В. и др. Атерогенная модификация липопротеинов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса // Журн. АМН Украины. – 1997. – Т. 3, № 3. – С. 463-471.
2. Blankenberg S., Luc G., Ducimetiere P. et al. Interleukin-18 and the risk of coronary heart disease in European men // Circulation. – 2003. – Vol. 108, № 20. – P. 2453-2439.
3. Blaschke F., Bruemmer D., Yin F. et al. C-reactive protein induces apoptosis in human coronary vascular smooth muscle cells // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 579-587.
4. Buono C., Pang H., Ucida Y. et al. B7-1/B7-2 costimulation regulates plaque antigen-specifiс T-cell responses and atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice // Circulation. – 2004. – Vol. 109, № 16. – P. 2009-2015.
5. Cominachini L., Garbin U., Pasini A.F. et al. Oxidized low-density lipoprotein increases the production of intracellular reactive oxygen species in endothelial cells: inhibitory effect of lacidipine // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16. – P. 1913-1919.
6. Damas J.K., Waehre T., Yndeatad A. et al. Interleukin-7 – mediated inflammation in unstable angina. Possible role of chemokines and platelets // Circulation. – 2003. – Vol. 107, № 21. – P. 2670-2676.
7. Ehara S., Ueda M., Naruko T. et al. Elevated levels of oxidized low density lipoprotein show a positive relationship with the severity of acute coronary syndromes // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1955-1960.
8. Fleiner M., Kummer M., Mirlacher M. et al. Arterial neovascularization and inflammation in vulnerable patients. Early and late signs of symptomatic atherosclerosis // Circulation. – 2004. – Vol. 110, № 18. – P. 2843-2850.
9. Furnkranz A., Schober A., Bochkov V.N. et al. Oxidized phospholipids trigger atherogenic inflammation in murine arteries // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 633-641.
10. Holvoet P., Collen D. b-VLDL hypercholesterolemia relative to LDL hypercholesterolemia is associated with higher levels of oxidized lipoproteins and a more rapid progression of coronary atherosclerosis in rabbits // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. –1997. – Vol. 17. – P. 2376-2382.
11. Inoue T., Saniabadi A.R., Matsunaga R. et al. Impaired endothelium-dependent acetylcholine-induced coronary artery relaxation in patients with high serum remnant lipoprotein particles // Atherosclerosis. – 1998. – Vol. 139, № 2. – P. 363-367.
12. Lerman A., Zeiher A.M. Endothelial function. Cardiac events // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P. 363-368.
13. Li L., Roumeliotis N., Sawamura T., Renier G. C-reactive protein enhances LOX-1 expression in human aortic endothelial cells. Relevance of LOX-1 to C-reactive protein-induced endothelial dysfunction // Circ. Res. – 2004. – Vol. 95. – P. 877-884.
14. Maier W., Altwegg L.A., Corti R. et al. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction. Locally increased of interleukin-6 and serum amyloid A but decreased C-reactive protein // Circulation. – 2005. – Vol. 111, № 11. – P. 1355-1361.
15. Moreno P.R., Purushothaman R., Fuster V. et al. Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta. Implication for plaque vulnerability // Circulation. – 2004. – Vol. 110, № 14. – P. 2032-2038.
16. Moulton K.S., Vakili K., Zurakowski D. et al. Inhibition of plaqueneovascularization reduces macrophage accumulation and progression of advanced atherosclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2003. – Vol. 100. – P. 4736-4731.
17. Nicholls S.J., Dusting G.J., Cutri B. et al. Reconstituted high-density lipoproteins inhibits the acute prooxidant and proinflammatory vascular changes induced by a periarterial collar in normocholesterolemic rabbits // Circulation. – 2005. – Vol. 111, № 12. – P. 1543-1550.
18. Nishi K., Itabe H., Uno M. et al. Oxidized LDL in carotid plaques and plasma associates with plaque instability // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2002. – Vol. 22. – P. 1649-1654.
19. Schiopu A., Bengtsson J., Soderberg I. et al. Recombinant human antibodies against aldehyde-modified apolipoprotein B-100 peptide sequences inhibit atherosclerosis // Circulation. – 2004. – Vol. 110, № 14. – P. 2047-2052.
20. Shimada K., Mokuno I.I., Matsunaga I. et al. Predictive value of circulating oxidized LDL for cardiac events in type 2 diabetic patients with coronary artery disease // Diabetes care. – 2004. – Vol. 27. – P. 843-844.
21. SoRelle R. Interleukin-18 predicts coronary events // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 9051-9065.
22. St-Pierre A.C., Cantin B., Dagenais G.R. et al. Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Vol. 25. – P. 553-559.
23. Thusen D., Verkleij C.J.N., Kuiper J. et al. Overexpression of IL-18 decreases intimal collagen content and promotes a vulnerable plaque phenotype in apolipoprotein-E-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 2313-2320.
24. Torzewski M., Shaw P.X., Han K.-R. et al. Reduced in vivo aortic uptake of radiolabeled oxidation-specific antibodies reflects changes in plaque composition consistent with plaque stabilization // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 2307-2713.
25. Tsimicas S., Bergmark C., Beyer R.W. et al. Temporal increases in plasma markers of oxidized low-density lipoprotein strongly reflect the presence of acute coronary syndromes // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 41. – P. 360-370.
26. Verheye S., De Meyer R.Y., Langenhove G.V. et al. In vivo temperature heterogeneity of atherosclerotic plaques is determined by plaque composition // Circulation. – 2002. – Vol. 105, № 13. – P. 1596-1601.
27. Wu R., Nityanand S., Berglund L. et al. Antibodies against cardiolipin and oxidatively modified LDL in 50-year-old men predict myocardial infarction // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – Vol. 17. – P. 3159-3163.

The mechanisms of acute coronary syndrome initiation: the role of modified lipoproteins as an autoantigenic factor

T.V. Talaeva, E.N. Amosova, V.V. Bratus

The aim of investigation was to determine the role of systemic inflammation and modified lipoproteins as autoimmune factor of its activation in the destabilization of clinical course of ischemic heart disease. The investigation was carried out on 15 patients with acute coronary syndrome (ACS) during first 6 hours after its first signs appearance and on 15 patients with the stable clinical course which were enrolled in the control group. The C-reactive protein level in blood of patients with ACS by 3,8 times exceeded its level in blood of patients of control group in coincidence with the significant disturbances in structure of blood lipoproteins. They were manifested by the distinct increase of apoB-protein contents and decrease of the ratio of LDL-C (low-density lipoproteins cholesterol) to apoB, related to appearance of high atherogenic small dense LDL particles. There was also noticed the significant increase of blood contents of modified LDL and especially very low density lipoproteins (VLDL) accompanied with intensification of the autoimmune component of inflammation. The increase of concentration of circulating immune complexes and sharp increase of cholesterol and triglycerides contents in them pointed to the prevailing role of modified lipoproteins as an autoantigenic factor. The obtained data support the hypothesis that increase of modified lipoprotein contents in blood both as the result of primary lipid metabolism disturbances and primary activation of systemic inflammation can provoke the progression of inflammatory response, the destruction of atherosclerotic plaque and destabilization of ischemic heart disease clinical course.