Современное понимание синдрома хронической сердечной недостаточности (ХСН) как непрерывно прогрессирующего состояния с соответственным ограничением жизни пациентов [8] выдвигает на первый план использование фармакотерапевтических подходов, способных в той или иной мере блокировать патофизиологические механизмы прогрессирования ХСН. К настоящему времени испытан и успешно прошел проверку временем подход, состоящий в подавлении характерной для ХСН активации ключевых нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензиновой (РАС), симпатоадреналовой, альдостерона) путем применения ингибиторов РАС, b-адреноблокаторов и антагонистов альдостерона [8, 31]. Однако и на фоне широкого внедрения в практику вышеуказанных нейрогормональных антагонистов выживаемость больных с ХСН течение 5 лет остается неудовлетворительной, сопоставимой с таковой у пациентов со злокачественными эпителиальными опухолями внутренних органов [30]. Поэтому изучение новых возможностей влияния на патофизиологические механизмы прогрессирования ХСН остается актуальной задачей.

В последние годы возрос интерес исследователей к выяснению патогенетической роли при ХСН так называемых периферических механизмов, подразумевающих комплекс структурно-функциональных изменений со стороны сосудистой системы и скелетных мышц, наблюдающихся при данном синдроме. Последние, изначально являясь следствием насосной несостоятельности сердца, начинают играть существенную самостоятельную роль в фазе развернутых клинических проявлений ХСН, способствуя не только ограничению функциональной способности пациентов, но и прогрессированию этого синдрома [16, 18].

В течение последнего десятилетия также выполнен ряд экспериментальных и клинических исследований, продемонстрировавших роль системного окислительного (оксидантного) стресса в прогрессировании ХСН. Помимо прямого повреждающего действия на ткани (миокард, эндотелий, скелетные мышцы) на молекулярном уровне, свободнорадикальный стресс выполняет роль соединительного звена между нейрогормональной и иммуновоспалительной активацией, стимулируя экспрессию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкинов-1, -6, -8), на развернутых стадиях ХСН выполняющих роль проводника процессов ремоделирования миокарда, апоптоза, катаболических процессов, угнетения внутриклеточного транспорта энергии [11, 19].

Анализируя роль сосудистого звена патогенеза ХСН, представляется возможным выделить такие его 3 основные составляющие, как периферическая вазоконстрикция, ремоделирование стенки сосуда, дисфункция эндотелия.

Системная ваозоконстрикция, изначально направленная на поддержание достаточного для адекватной перфузии тканей системного артериального давления (АД) в условиях снижения пропульсивной способности сердца, на этапах клинически манифестированной ХСН выполняет, тем не менее, негативную патогенетическую роль, состоящую в дальнейшем усугублении перегрузки сердца, с одной стороны, и в усугублении гипоперфузии (а, следовательно, гипоксии) скелетных мышц – с другой. Последнее обстоятельство выступает не только в качестве причины снижения переносимости больными физических нагрузок, но и фактором, способствующим интенсификации образования в миоцитах скелетных мышц свободных радикалов с последующим их поступлением в системный кровоток [20, 25]. Показательно, что выраженность снижения магистрального периферического кровотока является отрицательным предиктором годичной выживаемости пациентов с ХСН [3].

Не касаясь роли сосудистого ремоделирования при ХСН, не являющегося предметом настоящегоисследования, кратко затронем патогенетическое значение дисфункции эндотелия при данном синдроме. Как известно, ведущая роль в развитии последней принадлежит нарушению биодоступности эндотелий-продуцируемого оксида азота (NO). В качестве причин недостатка NO в стенке сосуда при ХСН рассматриваются, с одной стороны – снижение его синтеза вследствие угнетения экспрессии соответствующего энзима – эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) и с другой стороны – химическая нейтрализация уже образовавшихся молекул NO ключевым звеном свободно-радикального каскада – супероксидным анионом. К факторам, угнетающим при ХСН экспрессию eNOS, принадлежат снижение “напряжения сдвига” за счет замедления системного кровотока, воздействия ФНО-a, повышение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [14, 17]. Тот же ангиотензин ІІ выступает индуктором процессов свободно-радикального окисления (и, соответственно – образования супероксида), поскольку стимулирует активность NADН и NADРН-оксидазы в клетках эндотелия [21].

С учетом общеизвестной физиологической роли оксида азота, его недостаток в стенке сосуда применительно к ХСН может быть ответственным за такие нарушения, как ограничение вазодилататорного резерва периферических сосудов, возрастание риска внутрисосудистого тромбоза и активация моноцитов с соответственным увеличением синтеза в них провоспалительных цитокинов по принципу порочного круга [8, 14, 28]. Другой составляющей дисфункции эндотелия при ХСН является вазоконстрикторное и протромботическое действие эндотелина-1, образование которого при ХСН существенно возрастает [24, 26].

Адекватным косвенным маркером биодоступности продуцируемого эндотелием NO является величина поток-зависимого дилататорного ответа плечевой артерии (так называемая манжеточная проба с реактивной гиперемией [12], уже около 15 лет использующаяся в клинических исследованиях [7, 13]).

О самостоятельной роли дисфункции эндотелия как патогенетического звена прогрессирования ХСН свидетельствует достоверно более низкая выживаемость в течение 1 и 5 лет пациентов с ХСН, имеющих достоверно более низкие значения относительного прироста диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии (поток-зависимой вазодилатации) по сравнению с больными, характеризующимися более высокими значениями данного показателя. При этом достоверные различия исходных величин фракции выброса (ФВ) левого желудочка(ЛЖ) и функционального класса по NYHA в вышеуказанных группах отсутствовали [4, 16].

К сожалению, реализация стандартного подхода к терапии ХСН в виде комбинирования ингибиторов АПФ (ИАПФ) с селективными b-адреноблокаторами ІІ поколения не позволяет в достаточной мере повлиять на вышеуказанное “периферическое” звено патогенеза ХСН. Несмотря на доказанную способность ИАПФ увеличивать продукцию эндотелием NO, показатели пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией даже у гемодинамически стабильных больных, длительно принимающих ингибиторы АПФ, остаются неудовлетворительными [4]. С другой стороны, механизм действия селективных b-адреноблокаторов ІІ поколения (преимущественно b₁-адреноблокада без дополнительных вазомодулирующих свойств) сам по себе не позволяет рассчитывать на существенное вмешательство в процессы, происходящие у пациентов с ХСН на уровне стенки сосуда.

Появление карведилола среди средств, рекомендованных для лечения ХСН, создало предпосылки к осуществлению патогенетически значимого дополнительного корригирующего воздействия на периферические и системно-метаболические звенья прогрессирования ХСН. Наличие в молекуле данного препарата трех химических групп, две из которых обусловливают, соответственно, его b₁, b₂-адреноблокирующие и a₁-адреноблокирующие свойства, а третья, так называемая карбазольная – эффект химического связывания свободных радикалов [32], позволяет, с одной стороны, рассчитывать на устранение адренергического (реализуемого через a₁-адренорецепторы) компонента периферической вазоконстрикции, с другой – на устранение дисфункции эндотелия за счет предотвращения инактивации NO супероксидными анионами [15]. В опубликованных ранее клинических работах периферический вазодилататорный эффект карведилола продемонстрирован у здоровых добровольцев и у больных с артериальной гипертензией (АГ) [22], а в выполненном ранее пилотном исследовании отмечено существенное достоверное улучшение эндотелийзависимого вазодилататорного ответа на фоне 3-месячного приема карведилола больными с ХСН ІІ–ІІІ функциональных классов по NYHA [5].

Задачей многоцентрового исследования КОРИОЛАН явилось изучение динамики показателей ремоделирования и систолической функции ЛЖ, вазодилатирующей функции эндотелия, толерантности к физической нагрузке и качества жизни больных на фоне лечения карведилолом.

Клиническая характеристика больных и методы их обследования

Критериями включения в исследование были: 1) наличие симптомной ХСН, обусловленной ИБС или дилатационной кардиомиопатией и диагностированной не позднее чем 3 мес назад; 2) величина ФВ ЛЖ 45 % и меньше; 3) ІІ–ІІІ фукциональный класс пациента по NYHA; 4) постоянный прием ИАПФ и диуретика продолжительностью не менее 1 мес до скринингового осмотра. В исследование не включались пациенты с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ, с ФВ ЛЖ больше 45 %, IV ФК по NYHA, клапанными, воспалительными и рестриктивными поражениями сердца, острыми формами ИБС, частота сокращений сердца (ЧСС) меньше 60 в 1 мин, синдромом слабости синусового узла, синоатриальными блокадами, атриовентрикулярными блокадами ІІ–ІІІ степени, систолическое АД 85 мм рт. ст. и менее, повышением печеночных ферментов (ALT, GGT) в 3 раза и более по сравнению с нормой, К+ плазмы больше 5,4 ммоль/л, креатинином плазмы больше 250 мкЧмоль-1Чл-1, беременностью, эндокринными заболеваниями (кроме сахарного диабета 2-го типа в фазе компенсации) бронхиальной астмой и бронхообструктивными состояниями, гемодинамически значимыми стенозами магистральных артерий нижних конечностей, злокачественными новообразованиями, острыми и хроническими инфекционными заболеваниями, последствиями острого нарушения мозгового кровообращения. Кроме того, в исследование не включались лица, с алкогольным анамнезом, принимающие антагонисты кальция, a-адреноблокаторы, b-адреноблокаторы (в настоящий момент или в течение последнего месяца), а также участвующие в других клинических исследованиях.

Критериями исключения в ходе исследования являлись: развитие нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда; возникновение побочных эффектов изучаемого препарата, требующих его отмены; отказ пациента от дальнейшего наблюдения.

В итоге в исследование включено 73 пациента в возрасте 28–74 лет (в среднем (57,4±1,4) года), из них 57 (78 %) мужчин. У 61 больного (84 %) причиной ХСН была ИБС (в том числе в сочетании с артериальной гипертензией – у 37 лиц), 37 из которых в прошлом перенесли инфаркт миокарда. Дилатационная кардиомиопатия диагностирована у остальных 12 лиц. Постоянная форма фибрилляции предсердий наблюдалась у 17 (23 %) лиц, сопутствующий сахарный диабет – у 10 (14 %) больных.

Структура базисной терапии выглядела следующим образом: эналаприл принимали 100 % пациентов, диуретик – 100 % (фуросемид – 78 % пациентов), спиронолактон – 75 % (56 больных) дигоксин – 31 % (22 пациента), аспирин – 84 % (61 пациент), амиодарон – 24 % (18 пациентов), пролонгированные нитраты – 58 % (43 пациента).

Показатели систолической функции и показатели ремоделирования ЛЖ изучали и рассчитывали на основании данных стандартного эхокардиографического исследования в М- и В-режимах в соответствии с общепринятыми рекомендованными подходами [10].

Ультрансонографию магистральных артерий нижних конечностей осуществляли с помощью линейного датчика 5,5–8 МГц; пиковую систолическую скорость кровотока (Vps), максимальную конечно-диастолическую скорость кровотока (Ved) измеряли в спектральном режиме (в области медиальной лодыжки) и тыльной артерии стопы (над І межпальцевым промежутком) [6].

Пробу с реактивной гиперемией проводили по стандартной методике с созданием с помощью манжеты сфигмоманометра давления, на 50 мм рт. ст. превышающего систолическое артериальное давление пациента, продолжительностью окклюзии плечевой артерии 5 мин и повторным определением диаметра последней через 90 с после декомпрессии. Эндотелийзависимый вазодилататорный ответ (Д) рассчитывали по формуле:

Вышеуказанные исследования, наряду с общеклиническим обследованием и рутинными лабораторными тестами, осуществляли перед началом терапии карведилолом (кориол, “KRKA”, Словения) и в конце 12-й недели его непрерывного приема. Кроме того, регистрацию ЭКГ, АД и возможных сопутствующих побочных явлений проводили на каждом из этапов титрования препарата, осуществлявшегося в соответствии со стандартными рекомендациями (табл. 1).

Таблица 1 КОРИОЛАН: схема протокола

Примечание. РГ – реактивная гиперемия.

Результаты исследования обработаны с помощью стандартных методов вариационной статистики на основе прикладных программ Statistica for Windows, v.6.0.

Результаты и их обсуждение

Продолжительность периода титрования карведилола – 2–8 нед, в среднем 6, 9 нед. Принимаемая в дальнейшем поддерживающая суточная доза препарата в среднем составила (38,1±1,8) мг; при этом у 60,3 % (44 из 73) пациентов удалось достичь его целевой дозы в 50 мг.

Прием карведилола в течение 12 нед сопровождался достоверным уменьшением функциональных объемов ЛЖ и возрастанием его ФВ, чему сопутствовало умеренное, но достоверное уменьшение переднезаднего размера левого предсердия (ЛП) (табл. 2), что соответствует данным других исследований с сопоставимым сроком непрерывного приема данного препарата [9]. Несмотря на относительно ограниченный срок приема карведилола в поддерживающей дозе (5–10 нед), наблюдали отчетливую тенденцию к уменьшению индекса массы миокарда ЛЖ (табл. 2).

Таблица 2 Эхокардиографические показатели до (1) и после (2) приема карведилола в течение 12 нед (M±m)

Примечание. КДО – конечно-диастолический объем; КСО – конечно-систолический объем; ИКДО – индекс КДО; ИКСО – индекс КСО; ИММ – индекс массы миокарда.

Выраженному отрицательному хронотропному эффекту карведилола сопутствовало достоверное возрастание пиковой скорости кровотока в задней большой берцовой артерии (табл. 3). Наиболее существенную благоприятную динамику претерпелпоказатель относительного прироста диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии, который приблизился к величинам, наблюдавшимся в группе контроля (см. табл. 3).

Таблица 3 Частота сердечных сокращений, параметры кровотока в задней большеберцовой артерии, пробы с поток-зависимой вазодилатацией плечевой артерии и дистанция 6-минутной ходьбы до (1) и после (2) приема карведилола в течение 12 нед (M±m)

 
Вышеизложенные гемодинамические сдвиги сопровождались выраженным (в среднем на 28 %) возрастанием дистанции 6-минутной ходьбы и достоверным улучшением суммарной балльной оценки качества жизни. Корреляционный анализ выявил значимую прямую взаимосвязь между приростом дистанции 6-минутной ходьбы и приростом пиковой скорости кровотока в a. tibialis posterior (r=0,40, р=0,012), приростом дистанции 6-минутной ходьбы и приростом ФВ ЛЖ (r=0,41, р=0,0003). Достоверная обратная взаимосвязь обнаружена между отрицательным приростом индекса качества жизни и приростом Vps в a. tibialis posterior (r=-0,36, р=0,0016), отрицательным приростом балльного индекса качества жизни (ИКЖ) и приростом ФВ ЛЖ (r=0,34, р=0,003). Как и следовало ожидать, наиболее выраженная корелляционная зависимость наблюдалась между отрицательным приростом ИКЖ и приростом дистанции 6-минутной ходьбы (r =-0,59, р=0,0001).

Вынужденная отмена препарата в ходе его приема имела место в 7 случаях (бронхообструкция – 1 случай, ЧСС меньше 50 в 1 мин – 1 случай, усугубление симптомов СН – 1, нестабильная стенокардия – 1, острый инфаркт миокарда – 1, реваскуляризация миокарда – 1, отказ пациента от наблюдения – 1 случай), что составило 9,6 % от общего количества обследованных и является сопоставимым с данными других авторов, изучавших эффективность и безопасность карведилола при ХСН.

Наиболее существенным научным результатом выполненного исследования представляется продемонстрированная в нем способность карведилола улучшать у пациентов с клинически манифестированной ХСН магистральный периферический кровоток и, в особенности, эндотелийзависимую вазодилатацию, переводя параметры последней в зону численных значений, сопряженных с лучшей выживаемостью пациентов [4]. Можно предполагать, что вышеуказанное благоприятное действие карведилола на периферические патогенетические механизмы ХСН, обусловленное его дополнительными фармакологическими свойствами, лежит в основе его преимущества во влиянии на клинический прогноз данного синдрома перед селективным b-адреноблокатором ІІ поколения метопрололом, продемонстрированного в известном мультицентровом исследовании СОМЕТ [27]. Логично предполагать, что периферический вазодилатирующий эффект карведилола во многом определяет и наблюдавшееся в исследовании КОРИОЛАН существенное улучшение на фоне его приема переносимости физической нагрузки. В пользу последнего предположения свидетельствуют как прямая корреляционная зависимость между приростами дистанции 6-минутной ходьбы и скорости кровотока в a. tibialis posterior (рисунок), так и данные ранее выполненного нами фрагмента исследования, в котором у больных с ХСН при длительном лечении карведилолом на фоне улучшения магистрального периферического кровотока наблюдали эффект нивелирования периферической миопатии (оцениваемой по стандартизованным показателям силы и выносливости периферических мышц) [2].

Рисунок. Корреляционная зависимость между приростами дистанции 6-минутной ходьбы и скорости кровотока в a. tibialis posterior.

Выводы

Бета-адреноблокатор ІІІ поколения карведилол при применении в течение 12 нед на фоне базисной терапии (ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и диуретиком) у пациентов с хронической систолической сердечной недостаточностью:

1. обусловливает регресс ремоделирования и улучшает систолическую функцию левого желудочка;
2. достоверно улучшает скорость магистрального периферического кровотока и вазодилататорную функцию эндотелия;
3. достоверно повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает стандартизованный показатель качества жизни;
4. характеризуется приемлемой клинической переносимостью.

1. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. – 2003. – Т. 4. – № 1. – С. 22-24. 
2. Вивчити клініко-патогенетичне значення та можливостікорекції системних периферичних і метаболічних порушень при хронічній серцевій недостатності. Звіт про НДР (проміжний) / Л.Г. Воронков, Є.М. Бесага. – Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України. – К., 2004. – С. 43-51.
3. Воронков Л.Г., Шкурат І.А., Бесага Є.М. Стан магістрального периферичного кровотоку у хворих з хронічною серцевою недостатністю та систолічною дисфункцією лівого шлуночка зв’язок з клініко-гемодинамічними показниками та прогнозом виживання // Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 5. – С. 95-99.
4. Воронков Л.Г., Шкурат І.А., Бесага Є.М. Ендотелійзалежна вазодилатація та її прогностичне значення у хворих з хронічною серцевою недостатністю та систолічною дисфункцією лівого шлуночка // Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 6. – С. 86-89.
5. Воронков Л.Г., Шкурат І.А., Бесага Є.М. Зміни магістрального периферичного кровотоку та потік-залежної вазодилататорної відповіді під впливом карведилолу у хворих з хронічною серцевою недостатністю // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 1. – С. 48-51.
6. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Основные принципы гемодинамики и ультразвукового исследования сосудов. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В.В. Миткова. – М., 1997. – С. 185-220.
7. Лутай М.І., Слободськой В.А., Немчина О.О. та ін. Вивчення вираженості дисфункції ендотелію у пацієнтів з факторами ризику ішемічної хвороби серця, стабільною стенокардією напруження та артеріальною гіпертензією за допомогою нового атравматичного методу дослідження – тесту Целермаєра-Соренсена // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 2. – С. 33-38.
8. Рекомендації Української Асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих. – К., 2006. – 47 с.
9. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Борисов Н.Е., Моисеев В.С. Клинико-гемодинамическая эффективность карведилола у больных с застойной сердечной недостаточностью // Кардиология. – 1998. – № 2. – С. 43-46.
10. American Society of Echocardiography Commitete on Standards. Recomendations for quantification of the left ventricle by two dimensional echocardiography // J. Amer. Soc. Echo. – 1989. – Vol. 2. – P. 358-367.
11. Berry C., Clark A.L. Catabolism in chronic heart failure // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 521-532.
12. Calver A., Collier J., Vallance P. Forearm blood flow responses to a nitric oxide synthase inhibitor in patients with treated essential hypertension // Cardiovasc. Res. – 1994. – Vol. 28. – P. 1720-1725.
13. Celemajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lanzet. – 1992. – Vol. 340. – P. 111-1115.
14. Ferrari R., Bachetti T., Agnoletti L. et al. Endothelial function and dysfunction in heart failure // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19 (Suppl. G). – P. 41-48.
15. Feuerstein G.Z., Poste G., Ruffolo R.R. Carvedilol update III: rationale for use in congestive heart failure // Drugs Today. – 1995. – Vol. 31 (Suppl. E.). – P. 1-23.
16. Fischer D., Rossa S., Landmesser U. еt al. Endothelial dysunctionin patients with chronic heart failure is independently associated with increased incidence of hospitalisation, cardiotransplantation, or death // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 65-69.
17. Hornig B., Arakawa N., Drehler H. Effect of ACE inhibition on endothelial dysfunction in patients with heart failure // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19 (Suppl. G). – P. 48-53.
18. Hulsmann M., Quittan M., Berger R. et al. Muscle strength as a predictor of long-term survival in severe congestive heart failure // Eur. J. Heart Failure. – 2004. – Vol. 6. – P. 101-107.
19. Kalra D., Bozkurt B., Deswal A. et al. Experimental options in the treatment of heart failure: the role of cytokine antagonism? // Heart Failure Monitor. – 2001. – Vol. 1. – P. 114-121.
20. Keith M., Geranmayegan A., Sole M.J. et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 31. – P. 1352-1356.
21. Landmesser U., Drexler H. Oxidative stress, the renin-angiotensin system, and atherosclerosis // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 5 (Suppl. A). – P. 3-7.
22. Mc Tavish D., Campoli-Richards D., Sorkin E.M. Carvedilol: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy // Drugs. – 1995. – Vol. 45. – P. 232-258.
23. Ni H., Toy W., Burgess D. et al. Comparative responsiveness of short – Form 12 and Minnestota Living With Heart Failure Questionnare in patients with heart failure // J. Card. Failure. – 2000. – Vol. 6 (2). – P. 83-91.
24. Pacher R., Stanek B., Hulsmann M. et al. Prognostic impact of big endotelin-1 plasma concentrations compared with invasive hemodynamic evalution in severe heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1996. – Vol. 27. – P. 633-641.
25. Paulus W.J. How are cytokines activated in heart failure? // Eur. J. Heart Failure. – 1999. – Vol. 1. – P. 309-312.
26. Poelz G., Frick M., Huegel H. et al. Chronic heart failure is associated with vascular remodeling of the brachial artery // Eur. J. Heart Failure. – 2005. – Vol. 7. – P. 43-48.
27. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 7-13.
28. Remzi Onder M., Barutcuoglu B. Endothelium. – Milano: One Way Publ., 2006. – 149 p.
29. Rostagno C., Olivo G., Comeglio M et al. Prognostic vaue of 6-minute walk corridor test in patients with mild to moderate heart failure comparison with other methods of functional evaluаtion // Eur. J. Heart Failure. – 2003. – Vol. 5. – P. 247-252.
30. Stewart S., Mac Intyre K., Hole D.J. More malignant than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure // Eur. J. Heart Failure. – 2001. – Vol. 3. – P. 315-322.
31. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005) // Eur. Heart. J. – Vol. 26. – P. 1115-1140.
32. Yue T.L., Cheng H.Y., Lusko P.G. et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta-adrenergic antagonist, is antioxidant and free radical scavenger // J. Pharmacol. Exp.Ther. – 1992. – Vol. 263. – P. 92-98.

Клинические центры и исследователи, принявшие участие в исследовании КОРИОЛАН

1. Отдел сердечной недостаточности Национального научного центра “Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско” АМН Украины: доктор мед. наук проф. Л.Г. Воронков, канд. мед. наук Е.Н. Бесага, И.А. Шкурат.
2. Кафедра госпитальной терапии № 2 Днепропетровской государственной медицинской академии: акад. АМН Украины проф. Г.В. Дзяк, канд. мед. наук Ю.П. Люлька, канд. мед. наук А.А. Ханюков.
3. Кафедра госпитальной терапии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца: член-корр. АМН Украины проф. Е.Н. Амосова, канд. мед. наук Е.В. Андреев, Ю.В. Руденко.
4. Кафедра терапии факультета последипломного образования Донецкого государственного медицинского университета доктор мед. наук проф. А.Э. Багрий, канд. мед. наук О.А. Приколота.
5. Отдел атеросклероза и ишемической болезни сердца Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины: доктор мед. наук проф. В.И. Волков, канд. мед. наук С.А. Серик, канд. мед. наук Е.О. Крахмалова.
6. Отдел атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца Национального научного центра “Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско” АМН Украины: доктор мед. наук проф. М.И. Лутай, канд. мед. наук О.И. Моисеенко, канд. мед. наук В.А. Слободской. 

Results of Ukrainian multicenter study CORYOLAN (CORYOL – Alternativ to pump heart failure)

L.G. Voronkov, G.V. Dzyak, E.N. Amosova, A.E. Bagriy, V.I. Volkov, M.I. Lutay on behalf of CORYOLAN investigators

The aim of the trial was to study some new aspects of clinical pharmacodynamics of carvedilol (C) in stable chronic heart failure (CHF). Apart from routine echocardiographic examination, 6-minute walking test and Minnesota quality of life (QL) quiestionnaire, ultrasonographic a. tibialis posterior blood flow (BF) measurement and endothelium vasodilation culf test (at a.brachialis) were performed at baseline and after 12 week of C treatment in 73 CHF (NYHA II–III) patients. C significantly increased left ventricular ejection fraction and 6-minute walking test distance, decreased LV dilation and improved QL score. Under C treatment peak systolic velocity of a.tibialis posterior BF (Vps) significantly increased, as well as flow-mediated vasodilative response. Significant direct correlation (r=0,40, р=0,012) between Vps and 6-minute walk test distance was observed. The results of the trial demonstrate the role of peripheral vasoactive effects of C in its clinical benefit in CHF.