КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ишемическая болезнь сердца, лечение метаболическое, механизмы действия

Метаболическая терапия, разрабатываемая как путь восстановления нарушенных биохимических процессов и сопряженных с ними повреждений миокарда, в последние годы занимает все более заметное место в формировании концепции лечения больных с заболеваниями сердца, прежде всего, с ишемической болезнью сердца (ИБС), квинтэссенцией патогенеза которых является гипоксия, региональная либо глобальная. Пересмотр роли метаболической терапии в кардиологической клинике обязан, во-многом, успешному выходу на фармакологический рынок препаратов, для которых существует доказательная база их кардиопротекторной эффективности, опосредуемой оптимизацией биохимических нарушений, в первую очередь энергетического метаболизма в миокардиоцитах, при ишемическом и реперфузионном их повреждении.

Биоэнергетические процессы в миокарде в норме, достаточные для оптимального функционирования сердечной мышцы, обеспечиваются почти исключительно АТФ, вырабатываемой в митохондриях в результате окислительного фосфорилирования при наличии молекулярного кислорода. В качестве главных субстратов окисления выступают свободные жирные кислоты (СЖК) и глюкоза. При этом, основными энергопродуцирующими соединениями в миокарде являются СЖК, на окисление которых используется около 70 % кислорода, потребляемого сердцем. Остальные 30 % расходуются в основном для аэробного окисления углеводов.

Окисление СЖК начинается с подготовительного этапа – предварительной активации жирной кислоты, что выражается в образовании эфиров жирных кислот с коэнзимом А (КоА) и последующем их взаимодействии с карнитином, в результате чего образуются эфиры карнитина с жирными кислотами. Отмеченные события происходят в цитоплазме клетки во внемитохондриальном пространстве. Соединение карнитина с жирными кислотами способствует переносу СЖК через мембраны внутрь митохондрий с помощью ферментных комплексов – карнитин-пальмитинтрансферазы I и II. После отщепления карнитина СЖК подвергаются b-окислению, в результате которого последовательно сменяющие друг друга реакции завершаются отщеплением двууглеродного фрагмента – ацетил-коэнзима А (активированная уксусная кислота). Оставшаяся часть жирной кислоты повторно вступает в аналогичные циклы превращений до тех пор, пока вся ее молекула не распадется полностью на молекулы ацетил-коэнзима А. Например, в процессе полного окисления пальмитиновой кислоты происходит семикратное повторение указанных циклов реакций. Путь дальнейших превращений ацетил-коэнзима А – окисление в цикле трикарбоновых кислот и биосинтез АТФ. Таким образом, поставляя ацетил-коэнзим А для цикла трикарбоновых кислот, процесс b-окисления жирных кислот является важным источником энергии работающего сердца, покрывая около 60–90 % его энергетических затрат. C другой стороны, вклад углеводов в биоэнергетику сердца в норме составляет соответственно около 10–40 % [15]. Распад глюкозы путем гликолитического пути приводит к образованию пировиноградной кислоты (пируват), которая в аэробных условиях при участии пируват-дегидрогеназы превращается в ацетил-коэнзим А, являющийся субстратом для цикла трикарбоновых кислот. При недостаточности поступления кислорода наблюдается блокада описанной последовательности метаболических реакций, и пируват трансформируется в лактат (молочная кислота), количество которого во многом отражает степень дефицита О2. Важным обстоятельством, характеризующим указанные пути образования энергии, является то, что окисление СЖК продуцирует больше АТФ (из расчета на грамм субстрата), чем гликолитический путь катаболизма углеводов, требуя вместе с тем и больше кислорода. В частности, для генерирования эквивалентного количества АТФ при окислении СЖК по сравнению с глюкозой необходимо на 10–15 % больше кислорода [23].

Биоэнергетические процессы в миокарде при ишемии, характер и соотношение различных путей генерирования АТФ, непосредственно связаны со степенью гипоксии. И тем не менее даже при выраженной ишемии, несмотря на усиление процесса утилизации глюкозы, преимущественным субстратом окисления остаются СЖК [33, 45]. Даже при 50 % ограничении кардиального кровотока миокард на 50–70 % удовлетворяет свои энергетические потребности за счет окисления СЖК, несмотря на параллельное резкое нарастание продукции лактата [52].

По мнению ряда авторов, указанное обстоятельство – разбалансированность процессов окисления СЖК и гликолиза – может инициировать цепь молекулярно-клеточных событий, не только усугубляющих течение ишемии миокарда, но и приводящих, в частности, к таким патофизиологическим проявлениям как реперфузионное повреждение и дисфункция миокарда, развитие опасных нарушений ритма [27, 37].

Примерная схема последовательности причинно-следственных нарушений при ишемии миокарда в условиях гипоксии может иметь следующий вид: в I фазе – избыточное поступление и окисление СЖК ® торможение окисления глюкозы прямым ингибированием пируват-дегидрогеназы ® усиление анаэробного гликолиза ® накопление лактата и сдвиг рН в сторону ® накопление промежуточных продуктов обмена СЖК и углеводов ® нарушение электролитного баланса и состояния ионных каналов плазматических и митохондриальных мембран ® дефицит АТФ; во II фазе – функциональные и гемодинамические нарушения [22, 24].

Вполне закономерно, что понимание биохимических истоков формирования поражения миокарда при ишемических заболеваниях сердца не могли не учитываться при их фармакотерапии. Однако при отсутствии эффективных целенаправленных средств метаболического действия в лечении ишемии миокарда приоритетным направлением являлось ограничение функциональной нагрузки на сердце, что достигалось использованием гемодинамически активных препаратов, в первую очередь, b-адреноблокаторов, кальциевых антагонистов и нитратов.

Метаболическая терапия при ишемической болезни сердца получила серьезный стимул для развития в последнее десятилетие благодаря исследованиям кардиопротекторных свойств и особенностей механизма действия триметазидина, а также широкому внедрению его во врачебную практику. Этому способствовали, в частности, широкомасштабные мультицентровые исследования TRIMPOL II [47] и TRIUMPH [29]. Эффективность препарата связывают с угнетением b-окисления СЖК в митохондриях, что способствует частичному переключению биоэнергетических процессов биосинтеза АТФ с окисления жирных кислот на окисление глюкозы. Подобная трансформация метаболизма является наиболее рациональным путем обеспечения энергией миоцитов при дефиците кислорода. Своеобразной моделью аналогичной метаболической ситуации в онтогенезе человека может служить сердце плода, развивающееся в условиях гипоксии и эффективно использующее глюкозу как основной энергетический источник. Переход на преимущественное энергообеспечение миокарда СЖК происходит в ранний постнатальный период [40].

Ингибирование ацетил-КоА-ацетилтрансферазы (тиолазы) – ключевого фермента на завершающем этапе b-окисления СЖК – и синхронизированная с ним интенсификация катаболического звена обмена глюкозы хотя и являются ведущим звеном в механизмах ангиопротекторного влияния триметазидина, вместе с тем не исключают и других путей благоприятного влияния препарата на ишемизированный миокард. Тем более что имеются неоднозначные данные о возможности прямого влияния триметазидина в опытах in vitro на фермент, катализирующий стадию тиолитического расщепления жирных кислот в цикле b-окисления [25, 28], в то время как подобный дозозависимый эффект выявлен для ранолазина – нового препарата, предлагаемого в качестве фармакологического средства метаболического действия [7].

Среди альтернативных гипотез, относящихся к обсуждаемому вопросу, следует назвать, наряду с представлением о воздействии триметазидина на катаболизм СЖК: 1) ингибирование карнитин-пальмитинового ферментного комплекса, обеспечивающего транспорт СЖК внутрь митохондрий через митохондриальную мембрану [14]; 2) прямое влияние на ионный гомеостаз в кардиомиоцитах [11]; 3) подавление избыточного образования супероксидных свободных радикалов [16]; 4) участие в регуляции проницаемости мембранных пор, ответственных за активный транспорт веществ через митохондриальную мембрану [35].

Характеризуя ранолазин – близкий по химической структуре к триметазидину, следует сказать, что метаболическое влияние этого препарата на миокард также связано, в первую очередь, со стимулированием окисления глюкозы и частичным ингибированием окисления СЖК [32, 42]. Подобное заключение былосделано на основании экспериментальных работ, и вполне закономерно, что их продолжением явились программы клинических испытаний, учитывающие возможную терапевтическую эффективность ранолазина при ишемии миокарда. Особый интерес представляют широкомасштабные рандомизированные исследования MARISA [51] и CARISA [9], которые включали больных со стабильной стенокардией. Но если в исследовании MARISA 191 пациент получал ранолазин в качестве монотерапии (в дозах 500 мг, 1000 мг и 1500 мг дважды в день, каждая из доз давалась в течение недели), то программа CARISA предполагала сочетание метаболической терапии с традиционными препаратами – b-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов (дозы ранолазина 750 мг и 1500 мг дважды в день, каждая из которых давалась в течение 12 нед) и проводилась на более многочисленном контингенте (n=823). В обоих исследованиях выявлено антиангинальное и антиишемическое действие ранолазина, оцениваемое по данным нагрузочных тестов. Отсутствовало негативное влияние на выживаемость пациентов по данным проспективного анализа на протяжении года [10].

Помимо производных пиперазина (триметазидин, ранолазин), в научной литературе в качестве альтернативных средств метаболической терапии ишемии миокарда рассматриваются глюкозо-инсулино-калиевая смесь (ГИК), пергексилин, этомоксир, L-карнитин, b-адреноблокаторы.

Для понимания фундаментального молекулярного обоснования метаболической терапии в кардиологической клинике большое значение имеют работы, касающиеся использования ГИК. Исторически эти работы первыми наметили пути биохимической защиты сердца при гипоксии ишемического генеза с помощью активного воздействия на метаболические циклы, обеспечивающие энергией миокард [44].

Доказательства ангиопротекторного влияния ГИК получены на основании результатов проспективных рандомизированных исследований ECLA [13] и DIGAMI [30], в которых отмечено существенное снижение показателя смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда, на фоне введения ГИК. Причем в большинстве работ, включающих в курс лечения назначение ГИК, выявляется следующая закономерность: чем выше доза ГИК и чем раньше начинается терапия, тем очевиднее положительное влияние препарата на частоту и степень осложнений инфаркта миокарда.

Причины положительного воздействия ГИК в условиях ишемического повреждения миокарда заключаются, по мнению исследователей, в коррекции метаболизма, в первую очередь, за счет ингибирования липолиза, ограничения высвобождения СЖК и их участия в процессах энергообеспечения сердца [37]. Наряду с этим, в миокардиоцитах усиливаются процессы аэробного гликолиза [8]; уменьшается интенсивность свободнорадикальных процессов и нормализуется ионный гомеостаз [18].

Пергексилин в кардиологической клинике был рекомендован к использованию первоначально в качестве блокатора кальциевых каналов. Однако, ожидаемый гемодинамический эффект в терапевтических дозах оказался недостаточным [39]. Кроме того, появились сообщения о гепатотоксичности пергексилина, что могло явиться следствием генетического полиморфизма ферментов семейства цитохрома Р-450, участвующих в катаболических превращениях данного препарата в гепатоцитах [36]. В качестве еще одного возможного механизма токсического влияния пергексилина рассматривался фосфолипидоз, связанный с ингибированием карнитино-пальмитинового ферментного комплекса I [34]. Дальнейшие исследования показали, что побочные эффекты устраняются в тех случаях, когда назначаемые дозы пергексилина обеспечивают его уровни в крови в пределах 150–600 нг/мл. В частности, P.L. Cole и соавторы [12] в рандомизированном исследовании продемонстрировали не только отсутствие негативных проявлений при введении пергексилина в дозе 100 мг дважды в день, но и значительное снижение частоты приступов стенокардии и повышение толерантности к физической нагрузке у больных со стенокардией. Обнадеживающие результаты, выражающиеся в улучшении клинической симптоматики, получены в группе пожилых пациентов с иноперабельным стенозом аорты [49].

Наличие антиангинальных свойств пергексилина на фоне отсутствия гемодинамического влияния явилось предпосылкой для более тщательного изучения его воздействия на биохимические процессы в миокарде, что позволило отнести препарат к фармакологическим средствам метаболической терапии. Пергексилин переключает энергетический обмен в миокарде с утилизации СЖК на катаболические превращения углеводов путем ингибирования карнитино-пальмитинового ферментного комплекса I и, в меньшей мере, карнитино-пальмитинового ферментного комплекса II [20]. Блокада ферментов, ответственных за транспорт СЖК через митохондриальную мембрану, уменьшая утилизацию жирных кислот для обеспечения энергетических потребностей миокарда, вместе с тем, увеличивает потребление глюкозы и стимулирует процессы гликолиза [17].

Этомоксир как антиангинальное средство для метаболической терапии исследован недостаточно, хотя имеются убедительные экспериментальные свидетельства ингибирующего влияния препарата на потребление кислорода в условиях ишемии миокарда, что объясняется возможностью его действия на карнитино-пальмитиновый ферментный комплекс I [26]. Отмечено улучшение функциональной активности левого желудочка сердца в условиях моделирования его дисфункции [48]. Вместе с тем, при наличии позитивных данных, полученных в условиях патофизиологического моделирования ишемических повреждений сердца, в качестве обнадеживающего примера клинических исследований можно привести лишь работу, в которой проводилось пилотное изучение влияния этомоксира у больных с недостаточностью сердца [41].

Возможность применения L-карнитина для метаболической терапии заболеваний сердца кажется вполне очевидной, с учетом важной роли данного соединения в функционировании мышечной ткани, в частности, в обеспечении ее биоэнергетическими источниками за счет митохондриального транспорта СЖК. Антиишемический эффект и антиаритмическое влияние L-карнитина и его производных связывают с усилением метаболизма глюкозы, ограничением токсического влияния длинноцепочечной ацетил-КоА и ацетил-карнитина на миоциты, увеличением кровотока в венечных сосудах [21]. В качестве особенно перспективного препарата из производных L-карнитина в кардиологической клинике рассматривается пропионил-L-карнитин, являющийся естественным компонентом карнитинового метаболического цикла в организме животных и человека. Терапевтический эффект пропионил-L-карнитина проявляется благодаря комплексному воздействию обоих составляющих препарата: пропионила и карнитина. Благодаря своему составу, пропионил-L-карнитин имеет высокую степень аффинитета к карнитинтрансферазе [38], что способствует увеличению клеточного содержания карнитина, обеспечивая тем самым транспорт СЖК в митохондрии [19]. Наряду с этим, пропионил-L-карнитин стимулирует цикл Кребса при ишемии миокарда путем ограничения ингибирующего влияния гипоксии за счет легко метаболизируемого субстрата – пропионата, который быстро трансформируется в сукцинат, не требуя дополнительного энергообеспечения [43]. Следует отметить, что введение пациентам изолированного пропионата вне комплексного соединения с L-карнитином невозможно в связи с его токсичностью.

Говоря об использовании пропионил-L-карнитина в кардиологической клинике, необходимо указать на наличие данных о несомненном положительном эффекте препарата (улучшение клинической симптоматики, увеличение толерантности к физической нагрузке) при разнообразных состояниях, в частности, при дисфункции желудочков сердца, при хронической сердечно-сосудистой недостаточности, при острой ишемии миокарда, при кардиогенном шоке, при карнитин-обусловленной кардиомиопатии, а также при заболеваниях периферических артерий [21]. Логичным продолжением указанных исследований явилось проведение рандомизированного мультицентрового исследования, в котором принял участие 51 кардиологический центр Европы [46]. В программу исследований были включены две группы пациентов с хронической сердечной недостаточностью (фракция выброса 40 % или меньше), одна из которых получала на протяжении 6 мес пропионил-L-карнитин в ежесуточной дозе 2 г (n=271), а вторая группа – плацебо (n=266). Положительное действие препарата оценивалось с помощью велоэргометрического теста. По результатам исследования в целом между группами не выявлено существенных различий, однако при углубленном анализе, включающем подгруппы пациентов с различной степенью систолической дисфункции, отмечен статистически достоверный позитивный эффект у больных с фракцией выброса 30–40 % и отсутствие такой благоприятной реакции у пациентов с более низкой (менее 30 %) фракцией выброса. Это подтверждает данные, полученные во всех клинических исследованиях с использованием пропионил-L-карнитина, о положительном влиянии препарата на толерантность к физической нагрузке у больных с хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса выше 30 % [6, 31].

Биохимические свойства L-карнитина, связанные с участием в метаболизме СЖК, учтены при создании милдроната, являющегося его структурным аналогом. Препарат, действуя как конкурентный ингибитор g-бутиробетаингидроксилазы, фермента биосинтеза карнитина, уменьшает концентрацию данного соединения и ограничивает поступление СЖК в митохондрии, что предотвращает их внутриклеточное накопление и обеспечивает защиту клеток в условиях ишемии. Указанный эффект отмечен, в частности, в кардиологической клинике [2].

Использование b-адреноблокаторов в кардиологической клинике основано на их влиянии на гемодинамику, с чем связано улучшение работоспособности сердца и минимизация неблагоприятных клинических симптомов. Лишь сравнительно недавно появились сообщения о возможном метаболическом воздействии b-адреноблокатора карведилола, заключающемся в угнетении утилизации сердцем СЖК; в меньшей мере препарат влиял наутилизацию глюкозы [50]. И хотя авторы предполагают, что выявленные метаболические эффекты карведилола отражают его ингибирование пальмитино-карнитинового ферментного комплекса, данный вывод нуждается в проверке. Дальнейшие исследования должны также подтвердить наличие взаимосвязи между влиянием b-адреноблокаторов на метаболизм миокарда и их клинической эффективностью.

Обобщая представленные данные, касающиеся характеристики фармакологических средств, используемых для проведения метаболической терапии при ишемии миокарда, необходимо подчеркнуть следующее, на наш взгляд, принципиальное положение. В основе современной концепции метаболической терапии, как равноправной составляющей комплексного лечения заболеваний сердца, лежит представление о патологической роли СЖК, играющих роль биохимических модуляторов сложной цепи патологических изменений, которые возникают в миокарде в условиях его ишемии. При этом фактором, лимитирующим повреждающее воздействие СЖК и нормализующим метаболические нарушения в сердце, служит достаточное обеспечение сердца углеводами в качестве альтернативного источника энергии.

Таким образом, фармакологические средства, используемые для целей метаболической терапии, должны соответствовать, по крайней мере, одному из двух основных критериев – ограничивать утилизацию миокардом СЖК и/или интенсифицировать гликолитическое расщепление углеводов.

В свою очередь, говоря о возможности ингибирования катаболических превращений СЖК, можно выделить, на наш взгляд, следующие пути целенаправленного фармакологического воздействия: а) торможение липолиза и высвобождения СЖК из адипоцитов; б) блокирование связывания СЖК альбумином и их транспорта током крови к сердцу; в) блокирование образования комплекса карнитин – СЖК и его трансмембранного транспорта в митохондрии (воздействие на карнитино-пальмитиновые ферментные комплексы I и II); г) блокирование интрамитохондриального b-окисления жирных кислот. Некоторые из перечисленных возможностей нашли подтверждение в работах, анализируемых в данной статье, в то время как другая часть носит гипотетический характер, намечая пути дальнейших направлений при поиске фармакологических средств для метаболической терапии.

Интенсификация использования глюкозы в качестве источника энергообеспечения сердца при ишемической гипоксии может быть достигнута присоблюдении определенных условий. С одной стороны, необходимо достаточное поступление в сердце глюкозы, а, с другой стороны, синхронизированное с этим процессом подавление утилизации СЖК. В качестве наглядного примера можно привести ГИК: она, благодаря широкому спектру молекулярного действия инсулина, наряду с активацией поступления глюкозы в клетки и ее использования в цикле трикарбоновых кислот, одновременно тормозит липолиз и высвобождение СЖК.

Рассматривая современное состояние проблемы метаболической терапии ишемических повреждений сердца, необходимо констатировать тот факт, что несмотря на достаточно разработанную биохимическую концепцию, обосновывающую как использование имеющихся, так и отбор новых фармакологических препаратов, в настоящее время, к сожалению, перечень таких средств не многочисленный. Кроме того, их применение в качестве монотерапии требует в ряде случаев проведения дополнительных клинических испытаний и рандомизированных проспективных исследований, что сделано и делается, в частности, для таких препаратов как триметазидин, ранолазин, ГИК.

Анализируя возможности коррекции изменений метаболизма, патогенетически связанных с последствиями ишемии миокарда, необходимо рассмотреть вопрос о разнородности фармакологических средств метаболического действия, которые влияют на отдельные звенья нарушенного биохимического гомеостаза. Так, в частности В.И. Метелица [3] указывает на: 1) антиоксиданты (a-токоферол, пробукол, коэнзим Q10, b-каротин); 2) активаторы анаэробных процессов (пиридоксинол-глиоксилат, рибоксин); 3) ингибиторы фосфодиэстеразы (милринон, эноксимон); 4) стимуляторы образования АТФ (АТФ, убихиноны, креатинфосфат, оротовая кислота и ее соли); 5) активаторы пируватдегидрогеназы (дихлорацетат); 5) ингибиторы обмена натрий-водород (амилорид, карипорид); 6) другие метаболические средства (панангин, анаболические препараты и пр.). Следует отметить, что некоторые из них, в частности, ингибиторы фосфодиэстеразы, обладающие положительным и инотропным и вазодилатирующим эффектами, не нашли применения в качестве атиангинального средства и, более того, оказали обратное влияние на жесткие конечные точки при лечении сердечной недостаточности. Несмотря на то, что большинство перечисленных выше средств не используется в виде монотерапии, они дополняют традиционную антиангинальную фармакотерапию, основанную на гемодинамической концепции. Хотя и существует обширная научная литература, свидетельствующая об уменьшении клинических и функциональных проявлений ишемии миокарда, но при этом отсутствуют широкомасштабные проспективные исследования, касающиеся антиангинальной активности лекарственных средств. Индивидуальные оценки исследователей их эффективности часто диаметрально противоположны: от оптимистического взгляда до полного отрицания как некой “розовой иллюзии”, поскольку действие всех известных подобных средств не отличается от плацебо [5].

В заключение необходимо отметить, что, следуя принципам доказательной медицины, как инструмента регламентации и стандартизации, для лечения стабильной ИБС Европейское общество кардиологов рекомендует исключительно препарат триметазидин, американское – оба производных пиперазина (триметазидин и ранолазин) и L-карнитин. Хотя в настоящее время не получено веских доказательств их протективного влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти, тем не менее, ранолазин и, в еще большей мере, триметазидин рассматриваются как столь же эффективные, как и препараты гемодинамического действия, с точки зрения уменьшения симптомов стенокардии и, соответственно, улучшения качества жизни, прежде всего, у больных пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с сахарным диабетом [1, 4].

Универсальность гипоксии как центрального патофизиологического механизма повреждения миокарда определяет дальнейшие исследования в направлении доказательства эффективности препаратов, используемых для метаболической терапии, и расширения спектра показаний к их применению при различных видах патологии сердца.

Литература

1. Амосова Е.Н. Актуальные вопросы лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 3. – С. 12-18.
2. Кальвиньш И.Я. Милдронат – механизм действия и перспективы его применения. – Рига, 2002. – 39 с.
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – М.: Бином; – СПб.: Невский Диалект, 2000. – 926 с.
4. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Антиишемические препараты метаболического действия // Concilium-Medicum. – 2002. – Т. 4, № 11. – С. 9-12.
5. Шевченко Н.М. Рациональная кардиология. Справочное руководство. – М.: Оверлей, 2001. – 272 с.
6. Anand I.S., Chandrashekhar Y., de Giuli F. et al. Acute and chronic effects of propionyl-L-carnitine on the hemodinamics, exercise capacity and hormones in patients with congestive heart failure // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1998. – Vol. 12. – P. 291-299.
7. Anderson J.R., Khou S., Nawarskas J.J. Ranolazine: a potential new treatment for chronic stable angina // Heart Dis. – 2001. – Vol. 3, № 4. – P. 263-269.
8. Cave A.C., Ingwall J.S., Friedrich J. et al. ATP synthesis during low-flow ischemia:influence of increased glycolytic substrate // Circulation. – 2000. – Vol. 101, № 17. – P. 2090-2096.
9. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – Vol. 291, № 3. – P. 309-316.
10. Chaitman B.R., Skettino S.L., Parker J.O. et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2004. – Vol. 43, № 8. – P. 1375-1382.
11. Coetzee W.A., Enous R., Opie L.H. Trimetazidine:effects on delayed afterdepolarization (DADs) and upstroke velocity of the action potential // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1990. – Vol. 4. – P. 806-807.
12. Cole P.L., Beamer A.D., McGowan N. et al. Efficacy and safety of perhexiline maleate in refractory angina. A double-blind placebo-controlled clinical trial of a novel antianginal agent // Circulation. – 1990. – Vol. 81, № 4. – P. 1260-1270.
13. Diaz R., Paolasso E., Piegas L. et al. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: The ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) Collaborative Group // Circulation. – 1998. – Vol. 98, № 21. – P. 2227-2234.
14. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation // J. Mol. Cell. Cardiology. – 1994. – Vol. 26. – P. 949-958.
15. Gertz E.W., Wisneski J.A., Stanley W.C. et al. Myocardial substrate utilization during exercise in humans. Dual carbon-labeled carbohydrate isotope experiments // J. Clin. Invest. – 1988. – Vol. 82, № 6. – P. 2017-2025.
16. Guarnieri C., Muscari C. Effect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hypertrophied rat myocardium // Pharmacology. – 1993. – Vol. 46. – P. 324-331.
17. Jeffrey F.M., Alvarez L., Diczku V. et al. Direct evidence that perhexiline modifies myocardial substrate utilization from fatty acids to lactate // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1995. – Vol. 25, № 3. – P. 469-472.
18. Hess M.L., Okabe E., Poland J. et al. Glucose,insulin,potassium protection during the course of hypothermic global ischemia and reperfusion: a new proposed mechanism by the scavenging of free radicals // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1983. – Vol. 5, № 1. – P. 35-43.
19. Hulsmann W.C. Biochemical profile of propionyl-L-carnitine // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1991. – Vol. 5 (Suppl.1). – P. 7-10.
20. Kennedy J.A., Kiosoglous A.J., Murphy G.A. et al. Effect of perhexiline and oxfenicine on myocardial function and metabolism during low-flow ischemia/reperfusion in the isolated rat heart // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2000. – Vol. 36, № 6. – P. 794-801.
21. Lango R., Smolenski R.T., Narkiewicz M. et al. Influence of L-carnitine and its derivatives on myocardial metabolism and function in ischemic heart disease and during cardiopulmonary bypass // Cardiovasc. Res. – 2001. – Vol. 51, № 1. – P. 21-29.
22. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25, № 8. – P. 634-641.
23. Liedtke A.J. Alterations of carbohydrate and lipid metabolism in the acutely ischemic heart // Prog. Cardiovasc. Dis. – 1981. – Vol. 23, № 5. – P. 321-336.
24. Lopaschuk G.D. Targets for modulation of fatty acid oxidation in the heart // Curr. Opin. Investig. Drugs. – 2004. – Vol. 5, № 3. – P. 290-294.
25. Lopaschuk G.D., Barr R., Thomas P.D., Dyck J.R.B. Beneficial effects of trimetazidine in ex vivo working ischemic hearts are due to a stimulation of glucose oxidation secondary to inhibition of long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. – 2003. – Vol. 93, № 3. – P. 33-37.
26. Lopaschuk G.D., Wall S.R., Olley P.M. et al. Etomoxir, a carnitine palmitoyltransferase I inhibitor, protects hearts from fatty acid-induced ischemic injury independent of changes in long chainacylcarnitine // Circ. Res. – 1988. – Vol. 63, № 6. – P. 1036-1043.
27. Lopaschuk G., Wambolt R., Barr L. An imbalance between glycolysis and glucose oxidation is a possible explanation for the detrimental effects of high levels of fatty acids during aerobic reperfusion of ischemic hearts // J. Pharm. Exp. Therap. – 1993. – Vol. 264. – P. 135-144.
28. MacInnes A., Fairman D.A., Binding P. et al. The antianginal agent trimetazidine does not exert its functional benefit via inhibition of mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. – 2003. – Vol. 93, № 3. – P. 26-32.
29. Makolkin V., Osadchiy K. Trimetazidine modified release in the treatment of stable angina.TRIUMPH Study // Clin. Drug Invest. – 2004. – Vol. 24, № 12. – P. 731-738.
30. Malmberg K., Ryden L., Hamsten A. et al. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction. DIGAMI study group // Eur. Heart J. – 1996. – Vol. 17. – P. 1337-1344
31. Mancini M., Rengo S., Lingetti M. et al. Control study on the therapeutic efficacy of propionyl-L-carnitine in patients with congestive heart failure // Arzneimettelforsch. – 1992. – Vol. 42. – P. 1101-1104.
32. McCormack J.G., Barr R.L., Wolff A.A. et al. Ranolazine stimulates glucose oxidation in normoxic,ischemic and reperfused ischemic rat hearts // Circulation. – 1996. – Vol. 93, № 1. – P. 135-142.
33. McNulty P.H., Jagasia D., Cline G.W. et al. Persistent changes in myocardial glucose metabolism in vivo during reperfusion of a limited-duration coronary occlusion // Circulation. – 2000. – Vol. 101, № 8. – P. 917-922.
34. Meier C., Wahllaender A., Hess C.W. et al. Perhexiline-induced lipidosis in the dark Agouti (DA) rat. An animal model of genetically determined neurotoxicity // Brain. – 1986. – Vol. 109, № 4. – P. 649-660.
35. Morin D., Elimadi A., Sapena R et al. Evidence for the existence of [3H]-trimetazidine binding sites involved in the regulation of the mitochondrial permeability transition pore // Brit. J. Pharmacology. – 1998. – Vol. 123. – P. 1385-1394.
36. Morgan M.Y., Reshef R., Shah R.R. et al. Impaired oxidation of debrisoquine in patients with perhexiline liver injury // Gut. – 1984. – Vol. 25, № 10. – P. 1057-1064.
37. Oliver M, Opie I. Effect of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhythmias // Lancet. – 1994. – Vol. 343, № 8890. – P. 155-158.
38. Paulson D.J., Traxler J., Schmidt M. et al. Protection of ischaemic myocardium by propionyl-L-carnitine:effects on the recovery of cardiac output after ischaemia and reperfusion, carnitine transport, and fatty acid oxidation // Cardiovasc. Res. – 1986. – Vol. 20. – P. 538-541.
39. Pepine C.J., Schang S.J., Bemiller C.R. Effects of perhexilineon coronary hemodynamic and myocardial metabolic responses to tachycardia // Circulation. – 1974. – Vol. 49, № 5. – P. 887-893.
40. Sack M.N., Harrington L.S., Jonassen A.K. et al. Coordinate regulation of metabolic enzyme encoding genes during cardiac development and following carveditol therapy in spontaneously hypertensive rats // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2000. – Vol. 14, № 1. – P. 31-39.
41. Schmidt-Schweda S., Holubarsch C. First clinical trial with etomoxir in patients with chronic congestive heart failure // Clin. Sci. (Lond.). – 2000. – Vol. 99, № 1. – P. 27-35.
42. Schofield R.S., Hill J.A. The use of ranolazine in cardiovascular disease // Expert. Opin. Investig. Drugs. – 2002. – Vol. 11, № 1. – P. 117-123.
43. Siliprandi N., Di Lisa F., Menabo R. Propionyl-L-carnitine: biochemical significance and possible role in cardiac metabolism // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1991. – Vol. 5 (Suppl. 1). – P. 17-24.
44. Sodi–Pallares D., Testelli M, Fishleder F. Effects of an intravenous infusion of a potassium–insulin–glucose solution on the electrocardiographuc signs of myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. – 1962. – Vol. 9. – P. 166-181.
45. Stanley W.C. Cardiac energetics during ischaemia and the rationale for metabolic interventions // Coron. Artery Dis. – 2001. – Vol. 12 (Suppl. 1). – P. 53-57.
46. Study on propionyl-L-carnitine in chronic heart failure. The investigators of the study on propionyl-L-carnitine in chronic heart failure // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 70-76.
47. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized,double-blind, multicentre study (TRIMPOL II) TRIMetazidine in POLand // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 2267-2274.
48. Turcani M., Rupp H. Etomoxir improves left ventricular performance of pressure-overloaded rat heart // Circulation. – 1997. – Vol. 96, № 10. – P. 3681-3686.
49. Unger S.A., Robinson M.A., Horowitz J.D. Perhexiline improves symptomatic status in elderly patients with severe aortic stenosis // Aust. New Z. J. Med. – 1997. – Vol. 27, № 1. – P. 24-28.
50. Wallhaus T.R., Taylor M., DeGrado T.R. et al. Myocardial free fatty acid and glucose use after carvedilol treatment in patients with congestive heart failure // Circulation. – 2001. – Vol. 103, № 20. – P. 2441-2446.
51. Wolff A.A. The MARISA investigators and CV therapeutics. MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 35 (Suppl. A). – P. 408.
52. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicians’ perspective // Heart Fail. Rev. – 2002. – Vol. 7, № 2. – Р. 187-203.

Mechanism of action and perspectives of drugs for metabolic therapy of ischemic heart disease

L.M.Yena, P.P.Chayalo, A.M.Khristoforova

The review discussed the mechanisms of action and results of clinical studies exploring Antianginal and antiischemic effects of drugs, which modify energetic metabolism in myocardium: piperazine derivates (trimetazidine and ranolazine), glucose-insulin-potassium mixture, L-carnitine, etomoxir, perhexiline, beta-blocker carvedilol. The way for energy metabolism optimization in myocardium via limitation of free fatty acids utilization and/or intensification of carbohydrate oxidation is established.