КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, ремоделирование миокарда, инсулиноподобный фактор роста-1

Артериальная гипертензия (АГ) является величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Известно, что длительная АГ служит причиной развития “гипертензивного сердца”, при котором ухудшается перфузия миокарда, интенсифицируются атеросклеротические процессы в венечных артериях, развивается их обструкция и нарушается гемодинамика [5]. Выделяют несколько типов ремоделирования миокарда, в качестве критериев используют показатели индекса массы миокарда (ИММ) левого желудочка (ЛЖ) и относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ. Согласно A. Ganau и R.B. Devereux [10] cуществуют следующие типы геометрии ЛЖ: нормальная геометрия, концентрическое ремоделирование, концентрическая гипертрофия, эксцентрическая гипертрофия. Среди многочисленных факторов, принимающих участие в ремоделировании миокарда при АГ, в последнее время интерес ученых вызывают медиаторы межклеточного взаимодействия: цитокины и факторы роста. Термин “факторы роста пептидной природы” используется для обозначения группы пептидов, которые обладают низкой молекулярной массой и оказывают эффекты путем связывания со специфическими поверхностными рецепторами, обладающими высоким сродством к ним и расположенными на клетках-мишенях. В отличие от классических пептидных гормонов, факторы роста пептидной природы склонны действовать местно на смежные клетки (паракринное или юкстакринное действие). Следует подчеркнуть, что разграничение между факторами роста пептидной природы и другими сигнальными молекулами пептидной природы, особенно цитокинами, часто весьма условно. Факторы роста пептидной природы подразделяются на несколько семейств: эпидермальные факторы роста, трансформирующие факторы роста, инсулиноподобные факторы роста (ИФР), факторы роста фибробластов, гепатоцитов и другие [7]. Представителями семейства инсулиноподобных факторов роста являются ИФР-1 и ИФР-2. Клетками-мишенями для них являются эпителиальные, эндотелиальные клетки и фибробласты. Биологическая роль ИФР-2 изучена мало, основное внимание исследователей привлекает ИФР-1. Клинических исследований, в которых изучается содержание в сыворотке крови ИФР-1 и его роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и АГ, проводилось очень мало, и данные их противоречивы. Есть сведения о том, что плазма крови больных с АГ содержит повышенную концентрацию ИФР-1 по сравнению с таковой в плазме лиц с нормальным артериальным давлением (АД) [1, 6].

Целью работы было определение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у больных с различной степенью артериальной гипертензии и разными типами ремоделирования левого желудочка.

Материал и методы

Обследован 231 больной с АГ. В 1-ю группу вошли 92 больных с мягкой (1-я степень) АГ (46 мужчин и 46 женщин, средний возраст – (50,20±0,95) года, длительность заболевания – (8,81±1,03) года, систолическое АД (САД) при поступлении – (161,3±2,0) мм рт. ст., диастолическое АТ (ДАД) – (96,70±0,82) мм рт. ст.), во 2-ю – 66 больных с умеренной (2-я степень) АГ (22 мужчины и 44 женщины, средний возраст – (53,20±0,99) года, длительность заболевания – (11,8±1,1) года, САД при поступлении – (187,30±1,09) мм рт. ст., ДАД – (103,40±1,01) мм рт. ст.), в 3-ю – 73 больных с тяжелой (3-я степень) АГ (27 мужчин и 46 женщины, средний возраст – (55,80±0,84) года, длительность заболевания – (10,90±1,19) года, САД при поступлении – (191,40±4,82) мм рт. ст., ДАД – (104,90±1,93) мм рт. ст.). Степень АГ определяли согласно классификации ВОЗ (1999). Контрольную группу составили20 практически здоровых лиц. Эхокардиографическое исследование проводили с применением ультразвукового аппарата “Aloka-SSD-280” (Япония) по общепринятой методике. При эхокардиографическом исследовании изучали следующие показатели: диаметр аорты в диастолу (ДАд), диаметр левого предсердия (ЛП), конечно-систолический объем (КСО), конечно-диастолический объем (КДО) и ударный (УО) объем, минутный объем кровообращения (МОК), фракция выброса (ФВ), скорость сокращения циркулярных волокон (Vcf), конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР), толщину задней стенки (ТЗС) ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), массу миокарда (ММ) ЛЖ, ИММ ЛЖ, ОТС ЛЖ. ММ ЛЖ рассчитывали по формуле L.Teicholz.

где ППТ – площадь поверхности тела.

Согласно Европейскому обществу по изучению гипертензии (2001) в норме ИММ ЛЖ составляет менее 125 г/м2, ОТС – менее 0,45.

ИФР-1 в сыворотке крови определяли с помощью набора “ACTIVTM IGF-1 Elisa Kit” (США). Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

У больных с мягкой АГ отмечено достоверное увеличение по сравнению с контролем параметров ЛП, КСО, КДО, УО, МОК, ФВ, Vcf, КДР, КСР, ТЗСЛЖ, ТМЖП, ММ ЛЖ, ОТС ЛЖ, наблюдали тенденцию куменьшению диаметра аорты (табл. 1). При этом увеличение ФВ и Vcf может быть обусловлено компенсаторным напряжением миокарда. Достоверное увеличение ММ ЛЖ, ОТС ЛЖ при нормальных параметрах ИММ ЛЖ может свидетельствовать о развитии у 29 (31,5 %) больных 1-й группы концентрического ремоделирования миокарда ЛЖ, у 47 (51,5 %) пациентов этой группы установлены признаки концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ, у 16 (17,4 %) пациентов отмечали нормальную геометрию миокарда ЛЖ.

Таблица 1 Основные эхокардиографические показатели у больных с артериальной гипертензией

Примечание. Различие показателей достоверно по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе; ° – в 1-й группе; D – во 2-й группе (Р<0,05). То же в табл. 2.

У больных 2-й группы наблюдали достоверное увеличение по сравнению с контролем параметров ЛП, КСО, КДО, УО, МОК, КДР, КСР, ТЗС ЛЖ, ТМЖП, ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ, ОТС ЛЖ и снижение ФВ и Vcf, что может отражать снижение насосной функции и сократительной способности миокарда. При этом у таких больных увеличение КСО, КДО, МОК, ТЗС ЛЖ, ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ и снижение ФВ, Vcf было достоверным (Р<0,05) по сравнению с идентичными показателями у больных 1-й группы. Достоверное увеличение ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ и коэффициента ОТС ЛЖ более 0,45 может свидетельствовать о развитии признаков концентрической гипертрофии ЛЖ у больных 2-й группы. Во 2-й группе концентрическую гипертрофию наблюдали у 34 (51,5 %) пациентов, у 29 (43,9 %) пациентов отмечали признаки концентрического ремоделирования миокарда ЛЖ, у 3 (4,5 %) пациентов установлены признаки эксцентрической гипертрофии миокарда ЛЖ.

У больных 3-й группы изменение эхокардиографических показателей проявлялось достоверным увеличением по сравнению с контрольной группойпараметров ЛП, КСО, КДО, УО, МОК, КДР, КСР, ТЗС ЛЖ, ТМЖП, ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ, ОТС ЛЖ и снижением ФВ и Vcf. Наряду с этим, достоверное увеличение ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ и коэффициента ОТС ЛЖ может быть связано с развитием признаков концентрической гипертрофии ЛЖ, которую наблюдали у 38 (52,1 %) пациентов, у 35 (47,9 %) пациентов отмечали признаки эксцентрической гипертрофии миокарда ЛЖ.

Таким образом, по мере увеличения степени АГ наблюдается изменение эхокардиографических параметров, что проявляется увеличением числа пациентов с прогностически неблагоприятными типами ремоделирования ЛЖ с увеличением ММ ЛЖ: концентрической гипертрофии и эксцентрической гипертрофии.

При исследовании содержания ИФР-1 в сыворотке крови было обнаружено достоверное снижение этого показателя во всех трех группах по сравнению с таковым в контрольной группе (табл. 2).

Таблица 2 Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у больных с артериальной гипертензией

У больных 3-й группы уровень ИФР-1 в сыворотке крови был достоверно ниже (Р<0,05), чем идентичные показатели у больных 1-й и 2-й группы, что отражало зависимость выявленных нарушений от степени АГ. Установлено, что показатели ИФР-1 имели корреляционную связь с КДО (r=-0,48; p<0,05), УО (r=-0,32; Р<0,05), ММ ЛЖ (r=-0,56; p<0,05) у больных 1-й группы; с КДО (r=-0,50; p<0,05), УО (r=-0,35; p<0,05), ММ ЛЖ (r=-0,58; p<0,05) у больных 2-й группы; с КДО (r=-0,52; p<0,05), УО (r=-0,38; p<0,05), ММ ЛЖ (r=-0,61; p<0,05) у больных 3-й группы. При сопоставлении показателей ИФР-1 и типов ремоделирования (рисунок) уровень ИФР-1 у больных 1-й группы с нормальной геометрией ЛЖ достоверно не отличался от такового в контрольной группе (Р>0,05). У больных с АГ 1-й, 2-й и 3-й группы при наличии концентрического ремоделирования, концентрической гипертрофии и эксцентрической гипертрофии уровень ИФР-1 был достоверно (Р<0,05) ниже, чем таковой в контрольной группе. Самый низкий уровень ИФР-1 наблюдали у больных 2-й и 3-й группы с эксцентрической гипертрофией миокарда, то есть с увеличенной ММ ЛЖ и дилатацией полости

Рисунок. Содержание ИФР-1 в сыворотке крови у больных с артериальной гипертензией с различными типами ремоделирования миокарда левого желудочка. НГ – нормальная геометрия, КР – концентрическая гипертрофия, КГ – концентрическая гипертрофия, ЭГ – эксцентрическая гипертрофия.

ИФР-1 – плейотропный пептид, который продуцируется в печени под влиянием гормона роста [7]. После выхода в кровь ИФР-1 связывается специфическими белками, связывающими ИФР, которые регулируют взаимодействие этого пептида с рецепторами ИФР-1 в клетках-мишенях. У ИФР-1 множество различных взаимосвязанных, индуцирующих рост эффектов на организм. Установлено, что у крыс ИФР-1 играет важную роль во многих патологических процессах, возникающих при сердечно-сосудистых заболеваниях [4]. Он стимулирует гипертрофию кардиомиоцитов [8] и ангиогенез [11]. Имеются сведения о том, что ИФР-1 играет роль в защите кардиомиоцитов от апоптоза как in vivo, так и in vitro [15, 19]. В литературе встречаются противоречивые сведения о влиянии ИФР-1 на гемодинамику. В одних исследованиях обнаружено, что повышение уровня ИФР-1 влечет за собой увеличение ФВ, как при неповрежденном миокарде, так и после перенесенного инфаркта миокарда [3]. В других работах описано, что наблюдается усиление сократительной способности миокарда и повышение АД при недостаточности ИФР-1 у экспериментальных животных, не перенесших инфаркт миокарда [13]. Введение ИФР-1 здоровым мышам влечет за собой гипертрофию сердца [18], введение ИФР-1 или его гиперпродукция при инфаркте миокарда также усиливают гипертрофический ответ и способствуют сохранению сократительной способности миокарда [16]. При исследовании мышей с гиперпродукцией ИФР-1 в условиях хронического инфаркта миокарда наблюдали снижение уровня апоптоза [19]. Гиперпродукция ИФР-1 ведет к снижению транскрипции ангиотензиногена и рецепторов ангиотензина 1-го типа, увеличивающих уровень апоптоза кардиомиоцитов [14]. Недостаточность ИФР-1 сопровождается замедлением процесса ремоделирования сердца после экспериментального инфаркта миокарда у мышей, причем достоверных изменений сократительной способности миокарда у мышей с дефицитом ИФР-1 и обычных мышей, перенесших инфаркт миокарда, выявлено не было. Кроме того, у животных с дефицитом ИФР-1 было обнаружено снижение синтеза ДНК и повышение уровня апоптоза в пограничной с инфарктом зоне [17]. Результаты нашего клинического исследования свидетельствуют о том, что в группах больных с преобладанием моделей ремоделирования ЛЖ с наличием гипертрофии отмечают снижение уровня ИФР-1. Полученные нами результаты несколько противоречат экспериментальным данным. Возможное объяснение этого факта состоит в том, что введение ИФР-1 здоровым мышам и развитие при этом гипертрофии ЛЖ происходило в ограниченные сроки. Формирование гипертензивного сердца у больных – это длительный процесс, сопровождающийся истощением адаптационных механизмов, нарушением синтетической функции печени, в частности, уменьшением продукции ИФР.

Выявленные нами данные об ухудшении функции ЛЖ на фоне дефицита ИФР-1 подтверждают другие исследователи. Так, на фоне повышения уровня свободного ИФР-1 при АГ наблюдали укорочение периода изоволюмического расслабления, что способствовало сохранению диастолической функции ЛЖ [9]. В литературе одной из причин прогрессирования хронической сердечной недостаточности называют дефицит гормона роста и ИФР-1 [2]. Основанием для таких предположений служат сведения о том, что ИФР-1 усиливает сердечный выброс и сократимость, рост кардиомиоцитов и синтез белков миокарда, а также уменьшает потребность сердца в энергии, снижая чувствительность миокарда к ионам кальция, инактивируя повышенный тонус симпатоадреналовой системы, уменьшая стресс миокардиальной стенки.

Выявленное нами снижение уровня ИФР-1 у больных с АГ разной степени и наличие корреляции между уровнем ИФР-1 и эхокардиографическими показателями позволяет выдвинуть предположение об участии ИФР-1 в структурно-функциональных изменениях миокарда ЛЖ. По мере увеличения степени АГ в ответ на чрезмерную механическую нагрузку изменяются геометрические параметры ЛЖ: постепенно развивается гипертрофия миокарда и дилатация полости. Дисбаланс провоспалительных, противовоспалительных цитокинов и факторов роста лежит в основе трофических процессов, участвующих в формировании гипертензивного сердца [12]. Снижение уровня ИФР-1 в сыворотке крови является одним из проявлений нарушения функции межклеточных медиаторов при АГ. Учитывая незначительное количество публикаций о диагностическом значении ИФР-1 в клинической практике и противоречивость клинических и экспериментальных данных, следует предположить, что дальнейшее изучение свойств ИФР-1 является перспективным с точки зрения оптимизации диагностики гипертензивного сердца и прогнозирования течения АГ.

Выводы

1. У 17,4 % пациентов с артериальной гипертензией 1-й степени отмечали нормальную геометрию миокарда левого желудочка, у 31,5 % – концентрическое ремоделирование миокарда левого желудочка, у 51,5 % – признаки концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка. У 43,9 % больных с артериальной гипертензией 2-й степени отмечали признаки концентрического ремоделирования миокарда левого желудочка, у 51,5 % – концентрическую гипертрофию миокарда левого желудочка, у 4,5 % –признаки эксцентрической гипертрофии миокарда левого желудочка. У 52,1 % пациентов с артериальной гипертензией 3-й степени наблюдали концентрическую гипертрофию левого желудочка, у 47,9 % – признаки эксцентрической гипертрофии миокарда левого желудочка. По мере увеличения степени артериальной гипертензии наблюдали изменение эхокардиографических параметров, увеличение числа пациентов с прогностически неблагоприятными типами ремоделирования левого желудочка: концентрической гипертрофией и эксцентрической гипертрофией.
2. При исследовании содержания инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови было обнаружено достоверное снижение этого показателя во всех группах больных по сравнению с контрольной группой. По мере увеличения степени артериальной гипертензии уровень инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови достоверно снижался, что свидетельствует о зависимости выявленных нарушений от степени артериальной гипертензии.
3. Выявлена обратная корреляционная связь между снижением уровня инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови и конечно-диастолическим объемом, ударным объемом и массой миокарда левого желудочка.
4. Наиболее низкие показатели инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови обнаружены у больных с эксцентрической гипертрофией левого желудочка.

1. Курбанов Р.Д., Елисеева М.Р., Турсунов Р.Р. и др. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертонии // Кардиология. – 2003. – № 7. – С. 61-64.
2. Anker S.D., Rauchhaus M. Heart failure as a metabolic problem // Eur. J. Heart Failure. – 1999. – Vol. 1. – Р. 127-131.
3. Cittadini A., Grossman J.D., Napoli R. et al. Growth hormone attenuates early left ventricular remodeling and improves cardiac function in rats with large myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 29. – P. 1109-1116.
4. Cittadini A., Stromer H., Katz S.E. et al. Differential cardiac effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in rat// Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 800-809.
5. Cohn J.N. Structural basis of heart failure: ventricular remodeling and its pharmacological inhibition // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – P. 2504-2507.
6. Diez J., Laviades C.M., Martinez E. et al. Insulin-like growth factor binding protein in arterial hypertension: relationship to left ventricular hypertrophy // J. Hypertension. – 1995. – Vol. 13. – P. 349-355.
7. Dignass A.U., Podolsky D.K. Peptide growth factors in inflammatory bowel disease // Cytokines in inflammatory bowel disease / Ed. C. Fiocchi, R.G. Landers. – N.Y.: Company, 1996. – P. 137-148.
8. Duerr R.L., Huang S., Miraliakbar H.R. et al. Insulin-like growth factor-1 enhances ventricular hypertrophy and function during the onset of experimental cardiac failure // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 95. – P. 619-627.
9. Galderisi M., Vitale G., Lupoli G. et al. Inverse association between free insulin-like growth factor-1 and isovolemic relaxation in arterial systemic hypertension // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19 (Suppl. 2). – P. 1.89.
10. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.S. et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1992. – Vol. 19. – P. 1550-1558.
11. Kluge A., Zimmermann R., Munkel B. et al. Insulin-like growth factor-1 is involved in inflammation linked angiogenic processes after microembolisation in porcine heart // Cardiovasc. Res. – 1995. – Vol. 29. – P. 407-415.
12. Kovalyova O., Asheulova T., Ambrosova T. Relationship between tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1, Left ventricular mass and platelet adhesion in hypertension // X European meeting on Hypertension. – Geteborg, 2000. – P. 124.
13. Lembo G., Rockman H.A., Hunter J.J. et al. Elevated blood pressure and enhanced myocardial contractility in mice with severe IGF-1 deficiency // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 98. – P. 2648-2655.
14. Leri A., Liu Y., Claudio P.P. et al. Isulin-like growth factor-1 induces Mdm2 and down-regulates p53, attenuating the myocyte renin-angiotensin system and stretch-mediated apoptosis // Amer. J. Pathology. – 1999. – Vol. 154. – P. 567-580.
15. Li Q., Li B., Wang X. et al. Overexpression of insulin-like growth factor-1 in mice protects from myocyte death after infarction, attenuating ventricular dilatation, wall stress and cardiac hypertrophy // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 100. – P. 1991-1999.
16. Lutgents E., Daemen M.J., de Muinck E.D. et al. Chronic myocardial infarction in the mouse: cardiac functional and structural changes // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol. 41. – P. 586-593.
17. Palmen M., Daemen M.J., Bronsaer R. et al. Cardiac remodeling after myocardil infarction is impaired in IGF-1 deficient mice // Cardiovasc. Res. – 2001. – Vol. 50. – P. 516-524.
18. Tanaka N., Ryoke T., Hongo M. et al. Effects of growth hormone and IGF-1 on cardiac hypertrophy and gene expression in mice // Amer. J. Physiology. – 1998. – Vol. 275. – P. 393-399.
19. Van Heerde W.L., Robert-Offerman S., Dumont E. et al. Marcers of apoptosis in cardiovascular tissues; focus on Annexin V. // Cardiovasc. Res. – 2000. – Vol. 45. – P. 549-559.

The insulin-like growth factor-1 and myocardial remodeling in patients with arterial hypertension

L.V. Zhuravlyova, O.N. Kovalyova

The aim of investigations was to study the plasma level of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in patients with different degrees of hypertension and different types of remodeling of myocardium. 231 patients with hypertension of 1, 2 and 3 degree have been studied by M-mode echocardiography. The content of IGF-1 in serum decreased with increase of hypertension degree, which was accompanied with change of echocardiographic parameters of left ventricle and progressive formation of unfavorable types of myocardial remodeling (concentric hypertrophy and eccentric hypertrophy). The negative correlation between decrease of plasma IGF-1 and the end diastolic volume, and also between stroke volume and left ventricular myocardium mass was revealed. The lowest levels of IGF-1 in serum were found in patients with eccentric hypertrophy of left ventricle.