КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ишемическая болезнь сердца, метаболическая терапия, триметазидин, триметазидин MR

Современная стратегия оказания помощи больным с ишемической болезнью сердца (ИБС) включает модификацию факторов риска, медикаментозную терапию и реваскуляризационные вмешательства [20]. За последние годы произошли значительные изменения в клиническом профиле больных с ИБС. С одной стороны, классические коронарные факторы риска, включая гиперхолестеринемию, курение и артериальную гипертензию, контролируются изменением образа жизни и медикаментозной терапией. С другой стороны, старение популяции, предшествующие реваскуляризационные процедуры, сопутствующие заболевания, включая сахарный диабет (СД) и сердечную недостаточность (СН), увеличивают распространенность и тяжесть ИБС [34]. У больных с ИБС старшего возраста отмечается более частое многососудистое поражение венечных сосудов, нередко со стенозирующими поражениями дистальных артерий [22]. Вследствие диффузного коронарного атеросклероза и снижения коронарного кровотока у этих больных часто возникают нарушение функции левого желудочка (ЛЖ) и неспособность его обеспечивать метаболические потребности сердца. При этом реваскуляризационные вмешательства проводятся реже из-за наличия различных сопутствующих заболеваний [18, 27]. Традиционные антиангинальные средства, которые действуют путем гемодинамического механизма (b-адреноблокаторы (b-АБ), антагонисты кальция, нитраты), хуже переносятся больными старшего возраста из-за высокого риска взаимодействия лекарств и большой частоты побочных эффектов вследствие нарушения функции почек и печени, обусловливающих изменения фармакокинетики препаратов [19].

Наличие СД у больных с ИБС значительно утяжеляет течение заболевания и увеличивает в 2 раза уровень сердечно-сосудистой смертности по сравнению с таковыми без СД [5, 21, 29, 58]. Дисфункция эндотелия и нарушения функции тромбоцитов ускоряют атерогенез и развитие коронарного тром боза, причем венечные артерии поражаются диффузно с вовлечением дистальных коронарных сегментов [36]. Несмотря на длительные дебаты, в настоящее время принято считать, что у больных с СД даже начальные стадии нарушения гликемического профиля могут влиять на метаболизм миокарда и предрасполагать к возникновению диабетической кардиомиопатии (КМП) [44]. Недостаток инсулина и состояние инсулинорезистентности влияют на функцию сердца путем снижения транспорта глюкозы и окисления углеводов, повышения использования свободных жирных кислот (СЖК), снижения транспорта кальция в сарколемме и нарушения миофибриллярных регуляторных сократительных протеинов. Снижение образования энергии сердцем при СД приводит к уменьшению окисления глюкозы и преимущественному окислению СЖК в миокарде и скелетных мышцах, что повышает чувствительность миокарда к ишемии по сравнению с таковой у пациентов без СД, приводит к значительным нарушениям кальциевого гомеостаза и ухудшению систолической и диастолической функции сердца при СД [1].

Улучшение выживаемости после острого инфаркта миокарда (ИМ) ассоциировано с увеличением распространенности ишемической КМП, определяемой как нарушение функции ЛЖ вторично по отношению к ИБС и характеризующейся ухудшением качества жизни и высоким уровнем смертности [28]. Дисфункция ЛЖ у больных с ишемической КМП возникает вследствие наличия миокардиального некроза и фиброза, а также потенциально обратимых состояний – гибернированного и оглушенного миокарда [12, 28]. У больных с ишемической КМП возникают эпизоды ишемии миокарда, приводящие к стенокардии, а также симптомы, связанные с дисфункцией ЛЖ даже после реваскуляризации миокарда, и многие из них получают лечение b-АБ, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками, статинами, антагонистами альдостерона с целью блокирования перегрузки жидкостью и нейрогормональной активации. Есть доказательства того, что дисфункция ЛЖ у больных с ишемической КМП вызвана изменениями метаболизма миокарда [51], поэтому лекарственные средства, которые позитивно влияют на метаболизм миокарда, могут играть важную роль в лечении таких больных.

Вследствие увеличивающейся распространенности СН все большей терапевтической проблемой становится лечение стенокардии у таких больных [42]. На основании данных наблюдения в National Heart, Lung and Blood Institute’s Framingham Heart Study подсчитано, что после ИМ СН возникает приблизительно у 22 % мужчин и 46 % женщин в течение 6 лет. Лечение стенокардии у больных с СН комбинацией 2–3 гемодинамических антиангинальных препаратов (b-АБ, антагонистами кальция или нитратами) может в некоторых случаях ухудшать функцию желудочков и неблагоприятно влиять на артериальное давление. Лечение стенокардии с помощью препаратов, которые не влияют на гемодинамику, имеет ключевое значение у таких больных. Большие надежды в улучшении симптомов, предотвращении возникновения ИМ и смерти возлагались на реваскуляризационные процедуры, однако анализ результатов не подтверждает этого [11, 23, 24, 34, 49]. Согласно результатам исследования BARI [55, 59], после коронарной реваскуляризации почти 30 % больных никогда не возвращаются к работе и 15–20 % больных оценивают свое здоровье как нарушенное или плохое.

Клинические исходы у больных, получавших медикаментозную терапию после коронарной ангиографии, и у тех, кому была проведена реваскуляризация, недавно были переоценены. В исследовании, проведенном H. Hemingway и соавторами [23], было показано, что через 12 мес наблюдения стенокардию отмечено у 59 % больных, получавших медикаментозную терапию, а также у 52 % больных после ангиопластики и у 40 % – после аортокоронарного шунтирования (АКШ). Через 2,5 года наблюдения смерть от всех причин или нефатального ИМ наблюдалась у 17 % больных, принимавших медикаментозную терапию, а также у 12 % больных после ангиопластики и у 8 % – после АКШ.

Подобные результаты были получены в многонациональном проспективном рандомизированном исследовании, включавшем 1205 больных с многососудистым поражением [49]. Через 12 мес наблюдения лишь у 19,1 % больных, которым были проведены ангиопластика и стентирование, и у 38,4 % больных после АКШ не отмечали стенокардию и им не назначали медикаментозную терапию. При этом 10,4 % больных после стентирования и 9,7 % больных после АКШ имели неблагоприятный исход, включая смерть, инсульт и ИМ.

Результаты недавно проведенного большого эпидемиологического исследования Euro Heart Survey, включавшего 3779 больных со стабильной стенокардией, показали, что в популяции с планируемой или проведенной реваскуляризацией миокарда использование антиангинальных средств было таким же (или даже большим), чем в популяции без планируемой реваскуляризации: лишь 3 % не получали антиангинальных препаратов, тогда как 55 % принимали 2 препарата и 20 % – более 2 препаратов [13]. Эти данные показывают, что больные со стабильной ИБС нуждаются в антиангинальных препаратах, несмотря на проведение реваскуляризации миокарда.

Высокая распространенность назначения антиангинальной терапии среди пациентов с ИБС после реваскуляризации была отмечена в нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у больных со стабильной ИБС и сохраненной функцией ЛЖ. В исследовании EUROPA 55 % больных в анамнезе перенесли более одного реваскуляризационного вмешательства до рандомизации и исходно 62 % больных получали b-АБ, 31 % – антагонисты кальция, 43 % – нитраты [56]. В исследовании ACTION 45 % больных перенесли реваскуляризацию миокарда до включения в исследование, исходно 80 % больных получали b-АБ и 38 % – нитраты [40]. В исследовании PEACE 72 % включенных больных в анамнезе перенесли реваскуляризацию миокарда, исходно 60 % больных получали b-АБ, 36 % – антагонисты кальция [37].

В исследование TIME были включены больные пожилого возраста, рандомизированные на группы инвазивной терапии для сравнения с консервативной [38]. Исходно в группе больных, перенесших реваскуляризацию миокарда, 83,5 % получали b-АБ, 51 % – антагонисты кальция, 75 % – длительно действующие нитраты и 39 % – молсидомин. Через 1 год наблюдения в группе больных после реваскуляризации миокарда количество антиангинальных препаратов уменьшилось в среднем лишь на 1 препарат. В исследовании MASS-II b-АБ получали 61 % больных, перенесших ангиопластику, и 44 % больных, перенесших АКШ, пролонгированные нитраты – соответственно 41 и 12 %, антагонисты кальция – соответственно 30 и 44 % [25]. В крупном исследовании RITA-II у больных со стабильной ИБС сравнивались результаты медикаментозной и инвазивной стратегий: приблизительно у 40 % больных после реваскуляризации сохранялись симптомы стенокардии в течение первых 4 лет после рандомизации и у более 50 % – после 5-го года наблюдения. Через 5 лет 70 % больных в этой группе получали не менее одного антиангинального препарата [24].

Эти результаты подтверждают, что, несмотря на реваскуляризацию миокарда, у многих больных сохраняются симптомы стенокардии, и пациенты часто нуждаются в антиангинальных медикаментозных средствах [9, 34]. Большинство препаратов для лечения стенокардии направлены на воздействие на гемодинамические механизмы стеноза с недостаточным кровоснабжением, на усиление коронарного кровотока или уменьшение потребности миокарда в кислороде [30]. Причинами персистирования стенокардии после “успешной” реваскуляризации может быть неполная реваскуляризация, недостаточность трансплантата, прогрессирование атеросклероза в интактных венечных артериях. Однако большая распространенность стенокардии после восстановления кровообращения поддерживает гипотезу, согласно которой в патогенез ишемии вносят вклад другие механизмы, не связанные с обструкцией венечных артерий [34, 47].

Значительный прогресс был достигнут в течение последних лет в понимании роли энергетического метаболизма сердца в патогенезе ишемии миокарда, что привело к разработке нового метаболического направления в лечении больных с ИБС. Оптимизация энергетического метаболизма миокарда базируется на увеличении окисления глюкозы миокарда, что усиливает функцию сердца и защищает ткани миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений. Было показано, что при хронических состояниях использование глюкозы миокардом может улучшаться при модуляции метаболизма СЖК с помощью препаратов, которые ингибируют их окисление.

Новый терапевтический подход был реализован с появлением триметазидина (предуктала, “Servier”, Франция) – первого представителя нового класса метаболических агентов – ингибиторов 3-кетоацилкоэнзим А тиолазы (3-КАТ) – для лечения хронической стабильной стенокардии напряжения [26]. По сравнению с классическими гемодинамическими агентами, метаболические препараты не имеют прямого гемодинамического, инотропного или хронотропного эффектов, а защищают от ишемии миокарда и оказывают антиангинальный эффект путем увеличения метаболизма глюкозы за счет ингибирования b-окисления СЖК [31]. Назначение больным триметазидина имеет ряд преимуществ. Путем снижения окисления СЖК триметазидин стимулирует ис пользование глюкозы, восстанавливая связь между гликолизом и окислением углеводов, что приводит к образованию АТФ с меньшим потреблением кислорода. Более того, путем стимуляции обмена фосфолипидной мембраны во время ишемии и реперфузии триметазидин переориентирует СЖК в сторону фосфолипидов, увеличивая толерантность клеток к ишемическому и реперфузионному повреждению. Антиишемические свойства триметазидина не зависят от изменений гемодинамики и ассоциированы с большим восстановлением механической функции после ишемии [8, 50].

Кардиопротекторные свойства триметазидина изучались у больных с ИБС, включая перенесших ангиопластику и АКШ [4, 39]. В исследовании TRIMPOL-I у больных с СД после 4 нед лечения триметазидином значительно снижалось количество ангинозных эпизодов, уменьшалась миокардиальная ишемия и улучшалась переносимость физических нагрузок [52, 53]. В исследовании TRIMPOL II при анализе подгруппы из 94 больных, перенесших ангиопластику или АКШ, у которых через 6 мес применения метопролола сохранялась стенокардия, назначение триметазидина в течение 12 нед приводило к значительному удлинению продолжительности нагрузочного теста и времени наступления стенокардии, снижению частоты возникновения приступов стенокардии и потребности в нитратах по сравнению с плацебо [46, 54].

Применение метаболических препаратов у больных с СД и СН очень важно, поскольку у больных с СД метаболизм глюкозы нарушен и обмен веществ миокарда сдвинут в сторону преимущественного использования СЖК [41]. Триметазидин усиливает окисление глюкозы, улучшает активность Na-К-АТФазы и кальциевого насоса в саркоплазматическом ретикулуме, что, соответственно, улучшает сократительную функцию ЛЖ и его диастолическое расслабление [17]. Недавно было показано, что добавление триметазидина к стандартной терапии улучшает систолическую и диастолическую функцию ЛЖ у больных с СД 2-го типа, ИБС и сниженной функцией ЛЖ, предполагая, что рутинное использование метаболической терапии улучшает обмен веществ миокарда, особенно в области гибернированного миокарда [16, 32, 45]. В некоторых исследованиях было показано улучшение метаболизма глюкозы и уменьшение уровня эндотелина-1 после длительной терапии триметазидином у больных с диабетической КМП, что предполагает его влияние на сосудистый эндотелий [35]. Уменьшение уровня эндотелина-1 в сыворотке было получено у больных с СД и ишемической КМП как после короткого (2 нед), так и после длительного (6 мес) применения триметазидина, при этом в группе плацебо изменений не было [17].

Требует подтверждения предпосылка о прогностическом значении влияния триметазидина на ишемию миокарда и функцию ЛЖ. Недавно было показано снижение кумулятивных сердечно-сосудистых событий и потребности в госпитализации у больных с ишемической СН, у которых триметазидин добавлялся к стандартной терапии, подтверждая важность назначения этого препарата больным с СН [57].

Ряд клинических исследований был проведен у больных с ишемической КМП. Еще в 90-х годах прошлого века L. Brottier и соавторы [10] в течение 6 мес наблюдали больных с тяжелой ишемической КМП (III–IV функциональных классов (ФК) по NYHA) и отметили значительное уменьшение приступов стенокардии в группе применения триметазидина по сравнению с группой плацебо. Недавние исследования подтвердили эти результаты. В исследовании P. Di Napoli и соавторов [14] назначение триметазидина в течение 18 мес у больных, перенесших ИМ, со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ приводило к значительному улучшению ФК по NYHA. При этом концентрация С-реактивного протеина в плазме крови у пациентов, принимавших триметазидин, не изменялась, что предполагает его противовоспалительную активность, в то время как в группе контроля этот показатель прогрессивно увеличивался [60]. Некоторыми авторами [6] продемонстрировано, что в группе больных с ишемической КМП и СН триметазидин улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию, что коррелирует со снижением системных маркеров оксидантного стресса – сывороточных уровней малонового диальдегида и гидроперекисей, со снижением в плазме уровней липидных свободных радикалов, а также с увеличением функциональной способности миокарда. У больных с ИБС, перенесших ИМ, показана способность триметазидина уменьшать дисфункцию эндотелия, при этом повышалась способность сосуда к дилатации, обусловленная, по мнению авторов, повышением биодоступности NO, что приводит к улучшению микроциркуляции в миокарде, предупреждению развития коронарного вазоспазма и коронаротромбоза [3]. Улучшение функции эндотелия может быть результатом прямого или непрямого воздействия на эндотелий. Механизм действия триметазидина на воспалительный профиль, функцию эндотелия и оксидантный стресс не известен и нуждается в дальнейших исследованиях.

Недавно появились публикации об эффектах триметазидина у больных, проходящих кардиаль ную реабилитацию [43]. Результаты, полученные R. Belardinelli и соавторами [7], показали, что комбинация стандартной дозы триметазидина с физическими тренировками потенцирует эффект последних и приносит более значимое улучшение функционального состояния, систолической функции ЛЖ и эндотелийзависимого расслабления брахиальной артерии, чем только физические тренировки у больных с ишемической КМП.

В исследовании T. El-Kady и соавторов [15] у больных с многососудистым поражением и сниженной ФВ ЛЖ после 24 мес лечения триметазидином отмечалось значительное снижение частоты приступов стенокардии, потребления нитратов, значительное увеличение продолжительности нагрузки на тредмиле и времени до наступления симптомов стенокардии по сравнению с группой плацебо. У пациентов, принимавших триметазидин, увеличилась ФВ ЛЖ на 23 % по сравнению с 0,5 % в группе плацебо и уменьшились объемы ЛЖ. Было отмечено также значительное улучшение выживаемости после 2 лет лечения в группе применения триметазидина (92 %) по сравнению с плацебо (62 %, Р<0,0001).

Следует отметить, что таблетка триметазидина с модифицированным высвобождением активного вещества (предуктал MR, “Servier”, Франция) обеспечивает более длительное высвобождение активного вещества триметазидина и значительное увеличение времени устойчивой концентрации в плазме, при этом увеличивается время эффективной защиты сердца от эпизодов ишемии, что обеспечивает антиангинальный эффект в течение суток, включая ранние утренние часы, благодаря увеличению продолжительности действия. Новая форма с модифицированным высвобождением более удобна для больного и значительно повышает приверженность больного к лечению. Триметазидин MR характеризуется хорошим профилем эффективности и безопасности, модифицированное высвобождение сохраняет все свойства триметазидина. Триметазидин с модифицированным высвобождением назначался больным с симптомами стенокардии и позитивным нагрузочным тестом, несмотря на базисную терапию атенололом; добавление триметазидина MR приводило к значительному уменьшению проявлений стенокардии [48].

Клиническую эффективность, безопасность и качество жизни при применении в течение 8 нед триметазидина MR изучали у больных со стабильной стенокардией в исследовании TRIUMPH (n=906) [33]. Результаты показали улучшение клинического состояния и качества жизни у больных со стабильной стенокардией, у которых ангинозные приступы сохра нялись, несмотря на стандартную терапию 1–2 гемодинамическими антиангинальными препаратами.

Таким образом, на сегодняшний день получены доказательства положительных клинических эффектов применения метаболической терапии у больных с ИБС, включая пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий – больных пожилого возраста с многососудистым поражением миокарда, больных с ишемической КМП, СД/диабетической КМП и СН (таблица). Триметазидин способен уменьшать выраженность биохимических альтераций в клетках, гемодинамических последствий ишемии (сократимость, ремоделирование полости ЛЖ), поддерживать жизнеспособность поврежденного миокарда, как и при кратковременных эпизодах ишемии и реперфузии, так и при выраженных нарушениях коронарного кровообращения, что позволяет считать его кардиоцитопротектором [2]. Триметазидин можно применять у всех пациентов с ИБС, в том числе с высоким риском (больных старших возрастных групп, с сопутствующей ишемической/диабетической КМП, СН), для уменьшения выраженности антиангинальных симптомов и предупреждения повреждения клеток при ишемии, а также для улучшения функции миокарда ЛЖ. При этом необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждения свойства триметазидина снижать уровень смертности, частоту развития острых коронарных катастроф и СН. Триметазидин рассматривается как метаболическое антиангинальное средство и внесен в Европейские рекомендации по фармакологической терапии для улучшения симптомов и/или уменьшения ишемии у больных со стабильной стенокардией (класс рекомендаций IIb, уровень доказательства В) [20]. В Украине триметазидин внесен в стандарты лечения больных с ИБС (Протокол оказания медицинской помощи больным с ИБС: стабильной стенокардией напряжения III–IV ФК, приказ МЗ Украины от 03.07.2006 № 436).

Таблица Эффекты триметазидина у больных с ИБС с высоким риском

 
Литература

1. Амосова Е.Н. Актуальные вопросы лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 3. – С. 12-18.
2. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 3. – С. 5-11.
3. Пархоменко А.Н., Гончарова И.И. Сосудодвигательная функция плечевой артерии у пациентов с ишемической болезнью сердца и постинфарктным кардиосклерозом: возможности коррекции дисфункции эндотелия при применении триметазидина // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 3. – С. 34-38.
4. Barsotti A., Di Napoli P. Trimetazidine and cardioprotection during ischemia-reperfusion // Ital. Heart J. – 2004. – Vol. 5 (Suppl. 2). – P. 29-36.
5. Beckman J.A. et al. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management // JAMA. – 2002. – Vol. 287. – P. 2570-2581.
6. Belardinelli R. et al. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobut-amine in ischaemic cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 2164-2170.
7. Belardinelli R. et al. Clinical benefits of a metabolic approach in the cardiac rehabilitation of patients with coronary artery disease // Amer. J. Cardiology. – 2006. – Vol. 98. – P. 26-33.
8. Belardinelli R. Ischemic heart disease and left ventricular dysfunction: the role of trimetazidine // Ital. Heart J. – 2004. – Vol. 5 (Suppl. 2). – P. 23-28.
9. Blumenthal R.S. et al. Medical therapy versus coronary angioplasty in stable coronary artery disease: a critical review of the literature // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 668-673.
10. Brottier L. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 1990. – Vol. 11. – P. 207-212.
11. Bucher H.C. et al. Percutaneous transluminal coronary angioplasty versus medical treatment for non-acute coronary heart disease: meta-analysis of randomised controlled trials // Brit. Med. J. – 2000. – Vol. 321. – P. 73-77.
12. Cooper H.A. et al. Clinical importance of stunned and hibernating myocardium // Coron. Artery Dis. – 2001. – Vol. 12. – P. 387-392.
13. Daly C.A. et al. for the Euro Heart Survey Investigators. The initial management of stable angina in Europe, from the Euro Heart Survey: a description of pharmacological management and revascularisation strategies initiated within the first month of presentation to a cardiologist in the Euro Heart Survey of Stable Angina // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 1011-1022.
14. Di Napoli P. et al. Long-term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. – 2005. – Vol. 91. – P. 161-165.
15. El-Kady T. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. – 2005. – Vol. 5. – P. 271-278.
16. Feola M. et al. Trimetazidine improves myocardial perfusion and left ventricular function in ischemic left ventricular dysfunction // Clin. Nucl. Med. – 2004. – Vol. 29. – P. 117-118.
17. Fragasso G. et al. Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy // Amer. Heart J. – 2003. – Vol. 146. – P. 18-25.
18. Gersh B.J. Coronary revascularization for angina pectoris in the elderly // Rev. Cardiovasc. Med. – 2003. – Vol. 4. – P. 55-58.
19.  Greenblatt D.J. et al. Drug disposition in old age // New Engl. J. Med. – 1982. – Vol. 306. – P.1061-1088.
20. Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2006.-doi:10:1093/eurheartj/eh0002. – P.1-63.
21. Haffner S.M. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 229-234.
22. Havranek E. et al. Spectrum of heart failure in older patients: results from the National Heart Failure Project // Amer. Heart J. – 2002. – Vol. 143. – P. 412-417.
23. Hemingway H. et al. Underuse of revascularization procedures in patients considered appropriate candidates for revascularization // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 645-654.
24. Henderson R.A. et al. for the Second randomized intervention treatment of angina (RITA-2) trial participants. Seven-year outcome in the RITA-2 trial: coronary angioplasty versus medical treatment // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 42. – P. 1161-1170.
25. Hueb W. et al. The Medicine, Angioplasty, or Surgery trial (MASS-II): a randomized, controlled, clinical trial of three therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease. One-year results // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2004. – Vol. 43. – P. 1743-1751.
26. Kantor P.F. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ke-toacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 580-588.
27. Kass D.A. Age-related changes in venticular-arterial coupling: pathophysiologic implications // Heart Fail. Rev. – 2002. – Vol. 7. – P. 51-62.
28. Katz A.M. Physiology of the heart. – Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. – 644 p.
29. King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 1047-1053.
30. Klein W. et al. Efficacy of monotherapy compared with combined antianginal drugs in the treatment of chronic stable angina pectoris: a meta-analysis // Coron. Artery Dis. – 2002. – Vol. 13. – P. 427-436.
31. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? // Coron. Artery Dis. – 2001. – Vol. 12 (Suppl. 1). – P. 8-11.
32. Lu C. et al. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 82. – P. 898-901.
33. Makolkin V. et al. Trimetazidine modified release in the treatment of stable angina. TRIUMPH study // Clin. Drug Invest. – 2004. – Vol. 24. – P. 731-738.
34. Marzilli M. et al. Changing scenario in chronic ischemic heart disease: therapeutic implications // Amer. J. Cardiology. – 2006. – Vol. 98. – P. 3-7.
35. Monti L.D. et al. Metabolic and endothelial effects of trimetazidine on forearm muscle in patients with type 2 diabetes and ischemic cardiomyopathy // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 290. – P. 54-59.
36. Moreno P.R. et al. Coronary composition and macrophage infiltration in atherectomy specimens from patients with diabetes mellitus // Circulation. – 2000. – Vol.102. – P. 2142-2180.
37. PEACE trial investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 2058-2068.
38. Pfisterer M. et al. for the Trial of Invasive versus Medical therapy in Elderly patients (TIME) investigators. Outcome of elderly patients with chronic symptomatic coronary artery disease with an invasive vs optimized medical treatment strategy: one-year results of the randomized TIME trial // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 1117-1123.
39. Polonski L. et al. Trimetazidine limits the effects of myocardial ischaemia during percutaneous transluminal coronary angioplasty // Curr. Med. Res. Opin. – 2002. – Vol. 18. – P. 389-396.
40. Poole-Wilson P.A. et al. for the A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 849-857.
41. Rodrigues B. et al. Metabolic disturbances in diabetic cardiomyopathy // Mol. Coll. Biochem. – 1998. – Vol. 180. – P. 53-57.
42. Roger V.L. et al. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – P. 344-350.
43. Romano M. et al. Trimetazidine in patients with previous myocardial revascularization and left ventricular dysfunction: an exercise stress testing and radionuclide study // Ital. J. Cardiol. Practice. – 2003. – Vol. 3. – P. 29-36.
44. Rosano G.M. et al. Metabolic therapy for patients with diabetes mellitus and coronary artery disease // Amer. J. Cardiology. – 2006. – Vol. 98. – P. 14-18.
45. Rosano G.M. et al. Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: a double-blind placebo-controlled study // Cardiovasc. Diabetol. – 2003. – Vol. 2. – P. 16-24.
46. Ruzyllo W. et al. Efficacy of trimetazidine in patients with recurrent angina: a subgroup analysis of the TRIMPOL II study // Curr. Med. Res. Opin. – 2004. – Vol. 20. – P.1447-1454.
47. Sambuceti G., Marzilli M., Fedele S. et al. Paradoxical increase in microvascular resistance during tachycardia down-stream from a severe stenosis in patients with coronary artery disease // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2352-2360.
48. Sellier P. et al. Assessment of anti-ischemic and antianginal effect at trough plasma concentration and safety of trimetazidine MR 35 mg in patients with stable angina pectoris: a multicenter, double-blind, placebo-controlled study // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. – 2003. – Vol. 3. – P. 361-369.
49. Serruys P.W. et al for the Arterial Revascularization Therapies Study Group. Comparison of coronary artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1117-1124.
50. Stanley W.C. et al. Metabolic therapy in the treatment of isch-emic heart disease: the pharmacology of trimetazidine// Fundam. Clin. Pharmacol. – 2003. – Vol. 17. – P.133-145.
51. Stanley W.C., Recchi F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart // Physiol. Rev. – 2005. – Vol. 85. – P. 1093-1129.
52. Szwed A. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients: a substudy from TRIMPOL-I // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1999. – Vol. 13. – P. 215-220.
53. Szwed H. et al. Efficacy and tolerance of trimetazidine. a metabolic antianginal, in combination with a hemodynamic antianginal in stable exertion angina: TRIMPOL I, a multicenter study // Presse Med. – 2000. – Vol. 29. – P. 533-538.
54. Szwed H. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II) // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 24. – P. 2267-2274.
55. The BARI Investigators. Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 176I-1769.
56. The EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril on reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 782-788.
57. Vitale C. et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1814-1821.
58. Wild S. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P.1047-I053.
59. Writing Group for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Five-year clinical and functional outcome comparing bypass surgery and angioplasty in patients with multivessel coronary disease: a multicenter randomized trial // JAMA. – 1997. – Vol. 277. – P. 715-721.
60. Zouridakis E. et al. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 1747-1753.

Metabolic therapy in patients with ischemic heart disease due to evidence-based medicine

V.N. Kovalenko, E.G. Nesukay

The results of the studies in high risk patients with ischemic heart disease (IHD), including patients of elderly age, with ischemic cardiomyopathy, heart failure and concomitant diabetes mellitus are summarized. Metabolic disturbances in patients with IHD are considered. New therapeutic approach was made possible with appearance of trimetazidine for treatment of chronic stable IHD with angina in high risk patients. Optimization of myocardium metabolism is based on the increase of oxidization of glucose of myocardium that strengthens the function of heart and protects myocardium from the ischemic-reperfusion damages. As compared to classic haemodynamic agents, metabolic agents do not have direct haemodynamic, inotropic or chronotropic effects, and protect from a myocardial ischemia. Advantages of trimetazidine and trimetazidine modified release in treatment of angina symptoms in patients with IHD, including high risk patients, are discussed.