Ключевые слова: системное воспаление, дислипидемия, инсулинорезистентность, модификация липопротеинов, аутоиммунная реакция
Известно, что ишемическая болезнь сердца и атеросклероз, лежащий в ее основе, патогенетически неразрывно связаны с воспалением. Неоднократно показано, что уровень риска как появления атеросклероза, так и его прогрессирования и осложненного течения с развитием острых клинических явлений находится в прямой зависимости от наличия и выраженности воспаления. Это позволило ряду исследователей рассматривать атеросклероз как проявление системного воспаления [9, 10, 13]. Установлено, что одним из основных механизмов проатерогенного действия системного воспаления является активация перекисного окисления липидов и, в результате, оксидативная модификация липопротеинов (ЛП) крови [3, 6]. Помимо этого, медиаторы воспаления – цитокины – прямо активируют в гепатоцитах эндогенный синтез холестерина (ХС) и продукцию ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) с одновременным угнетением липопротеиновой липазы и замедлением элиминации ЛП из крови, что приводит к развитию гиперхолестеринемии (ГХЕ) и гипертриглицеридемии (ГТЕ) [7].
Однако эффекты воспаления не ограничиваются его действием на обмен липидов и ЛП. Медиаторы воспаления являются одним из важнейших факторов развития инсулинорезистентности (ИР) с нарушениями обмена глюкозы, системным гликозилированием белков и ЛП [8, 12], развитием оксидантного стресса [11] и значительным возрастанием проатерогенного потенциала крови [4].
В проведенных нами ранее клинико-экспериментальных исследованиях показано, что у больных с системным воспалением и без предшествующих нарушений обмена липидов и ЛП крови отмечается развитие комплекса проатерогенных факторов с признаками ИР, дислипидемии проатерогенного характера, повышения проатерогенного потенциала крови, выраженность которых пропорциональна интенсивности воспалительного процесса. Экспериментальное воспроизведение воспаления также сопровождалось развитием выраженных нарушений обмена липидов и ЛП крови [2]. С другой стороны, нарушения обмена липидов как первичного характера, так и возникающие в результате системного воспаления, сопровождаются проатерогенными сдвигами системного метаболизма, которые инициируют развитие системной воспалительной реакции или усиливают ее по механизму положительной обратной связи [1].
Сочетание этих изменений создает сложный фон, способствующий быстрому развитию атеросклероза, и потому воздействие только на липидный его компонент при отсутствии целенаправленных влияний на активность системного воспаления не может быть достаточно эффективным в предупреждении поражения сосудистой системы, в частности – системы венечных сосудов. Однако остается неясным, в какой степени и на каком этапе развития процесса противовоспалительная терапия может оказывать протекторное действие, возможно ли обратное развитие уже возникших метаболических нарушений в целом или в их отдельных проявлениях. Для решения этой задачи мы провели экспериментальное исследование на кроликах с моделью системного воспаления, воспроизведенного внутривенным введением липополисахарида. Части этих животных проводилась противовоспалительная терапия мелоксикамом (мовалес, “Boehringer Inhelheim”, Германия) – нестероидным противовоспалительным препаратом, селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Мелоксикам применялся как с первого дня воспроизведения воспаления, так и начиная с 4-й недели, когда воспаление достигало выраженности, близкой к максимальной.
Материал и методы
Исследование проведено на 30 кроликах линии шиншилла, находящихся на стандартной диете вивария, у которых хроническое системное воспаление воспроизводилось путем внутривенного введения липополисахарида (пирогенала) по описанной ранее схеме*. В 1-ю группу вошли 10 кроликов, которым мелоксикам начинали применять c первых дней воспроизведения воспаления; во 2-ю опытную группу – 10 животных, у которых мелоксикам применяли с 4-й недели воспроизведения воспаления (по 0,5 мг на 1 кг массы ежедневно per os); 10 кроликов составили группу контроля. Кровь для исследования бралась из краевой вены уха у исследованных животных в исходном состоянии, через 2, 4, 6 и 8 нед после первого введения пирогенала. В крови определялись показатели системного воспаления (содержание С-реактивного протеина (СРП), активность циркулирующих моноцитов по внутриклеточному содержанию малонового диальдегида (МДА)), интенсивность оксидантного стресса – по показателям спонтанной (СХЛ) и индуцированной (ИХЛ) хемилюминесценции, активности каталазы и содержанию МДА в плазме. Определялись также системные показатели метаболизма липидов и ЛП крови (содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), свободных жирных кислот (СЖК), ХС ЛП низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, ЛПОНП, а также метаболизма глюкозы (содержание гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы в крови натощак). По данным подкожного инсулинового теста определялась чувствительность к инсулину как системная (по изменениям уровня глюкозы), так и печеночная (по изменению уровня ТГ). Содержание в плазме модифицированных ЛПНП тестировалось с помощью культуры макрофагов мышей (ММ) по концентрации в ней ХС, ЛПОНП – по концентрации ТГ после инкубации с плазмой. Определялась также иммуногенность модифицированных ЛП по количеству в плазме циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и содержанию в них ХС и ТГ. Детальное описание использованных мето дических подходов приведено в ранее опубликованной работе [2].
Результаты и их обсуждение
Воспроизведение воспаления приводило к развитию выраженной системной реакции, и содержание СРП в крови увеличилось через 4 нед от первого введения пирогенала в 12 раз (с (2,35±0,17) до (28,31±3,1) мг/л, P<0,001). Реакция продолжала возрастать на последующих этапах, и через 8 нед содержание СРП было увеличено в 15,5 раза (до (36,41±3,35) мг/дл, P<0,001). Отмечено параллельное возрастание активности моноцитов, и содержание в них МДА было увеличено через 4 нед более чем в 6 раз (с (0,98±0,01) до (6,02±0,43) мкмоль/мг белка, P<0,001), через 8 нед – в 7,7 раза (до (7,6±0,52) мкмоль/мг белка, P<0,001).
Развитие воспаления сочеталось с активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ), и содержание в плазме МДА, его конечного продукта, было увеличено через 4 нед в 4,6 раза (с (0,38±0,02) до (1,74±0,12) мкмоль/л, P<0,001), через 8 нед – в 4,8 раза (до (1,82±0,11) мкмоль/л, P<0,001). Наличие выраженного оксидантного стресса подтверждалось резким увеличением показателей хемилюминесценции плазмы: уровень СХЛ был повышен через 4 нед на 285 % (с (700,1±41,4) до (2697±221) имп/5 мин, P<0,001), через 6 нед – в 5 раз, через 8 нед – в 4,2 раза (до (2905±234) имп/5 мин, P<0,001). Примерно в такой же степени возрастал показатель ИХЛ: почти в 2 раза (с (475±33)Ч103 до (921±67)Ч103 имп/5 мин, P<0,001)) через 4 нед, в 2,2 раза (P<0,001) через 6 нед и в 3,5 раза (до (1666±121)Ч103 имп/5 мин, P<0,001) – через 8 нед. Развитие этих реакций могло быть тесно связано с активацией ренин-ангиотензиновой системы, так как активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в крови была повышена через 4 нед после первого введения пирогенала в 2,4 раза (с (12,1±1,1) до (28,7±1,9) мкмольЧмин-1Чл-1, P<0,001) и продолжала возрастать, достигая через 4 нед уровня, который превышал исходный в 3,3 раза – (39,8±3,1) мкмольЧмин-1Чл-1 (P<0,001).
Развитие системного воспаления индуцировало выраженные нарушения обмена липидов и ЛП крови (рис. 1). Содержание общего ХС было увеличено через 4 нед на 30 % (с (1,62±0,11) до (2,10±0,15) ммоль/л, P<0,02), через 8 нед – почти в 2 раза больше исходного – (3,17±0,24) ммоль/л, P<0,01). Еще более отчетливо увеличилось содержание в крови ТГ и ЛПОНП: на 50 % (с (1,21±0,09) до (1,82±0,14) ммоль/л, P<0,01) через 4 нед и на 250 % (до (3,03±0,22) ммоль/л, P<0,001) – через 8 нед. Достоверно и выражено уменьшалось содержание в крови ХС ЛПВП: почти на 70 % (с (0,89±0,06) до (0,28±0,01) ммоль/л, P<0,001) через 4 нед и на 75 % (до (0,22±0,01) ммоль/л, P<0,001) – через 8 нед. Отмечено также развитие гиперлипидемии, и содержание СЖК в крови увеличилось через 4 нед в 5,3 раза (с (0,038±0,002) до (0,203±0,011) ммоль/л, P<0,001) через 4 нед и в 13 раз (до (0,495±0,044) ммоль/л, P<0,001) – через 8 нед.
Рис. 1. Влияние мелоксикама на содержание липидов в крови у
кроликов с системными метаболическими нарушениями, индуцированными системным
воспалением (в процентах к исходным величинам): А – в контрольной группе;
Б – в 1-й группе; В – во 2-й группе.
Метаболические сдвиги в условиях воспаления проявлялись также нарушениями обмена глюкозы с развитием гипергликемии. Через 4 нед содержание глюкозы в крови увеличилось на 64 % (с (6,41±0,55) до (10,53±0,89) ммоль/л, P<0,001) и сохранялось примерно на этом уровне на дальнейших этапах эксперимента. Развитие гипергликемии сочеталось с выраженным возрастанием содержания в крови HbA1. Его уровень резко возрастал уже в конце 2-й недели, через 4 нед превысил исходный в 3,7 раза (с (2,31±0,15) до (8,66±0,67) мкмоль фруктозы/1г Hb) и оставался стабильно повышенным до конца 8-й недели. Эти изменения отражали, прежде всего, наличие ИР, и системная чувствительность к инсулину, определяемая с помощью подкожного инсулинового теста (ПИТ) по изменению содержания глюкозы в крови, была снижена через 4 нед в среднем на 60 %, через 8 нед– на 97 %. Чувствительность к инсулину гепатоцитов, определяемая по изменению уровня ТГ в крови в процессе ПИТ, практически полностью исчезала уже со 2-й недели воспроизведения воспаления и не отмечалась на последующих его этапах (рис. 2).
Рис. 2. Влияние мелоксикама на изменение показателей обмена
глюкозы и чувствительность к инсулину у кроликов с системными метаболическими
нарушениями, индуцированными системным воспалением (в процентах к исходным
величинам): А – в контрольной группе; Б – в 1-й группе; В – во 2-й группе.
Отмечена прямая зависимость между возрастанием интенсивности воспаления и атерогенностью плазмы, то есть возрастанием содержания в ней модифицированных ЛП. Содержание в крови модифицированных ЛПНП, о котором судили по уровню ХС в ММ после инкубации с плазмой, резко возрастало уже на 2-й неделе, и выраженность этого прироста составила 490 % (с (40,4±3,2) до (236,8±16,5) мкмоль/мг белка, P<0,001) через 4 нед и 1150 % (до (500,5±34,6) мкмоль/мг белка, P<0,001) – через 8 нед. Еще более выраженно возрастало содержание в крови модифицированных ЛПОНП, о чем свидетельствовала степень прироста содержания ТГ в ММ после инкубации с плазмой. Величина этого прироста составила 814 % (с (18,6±1,2) до (166,9±13,2) мкмоль/мг белка, P<0,001) через 4 нед и 4270 % (до (812,7± 57,9) мкмоль/мг белка, P<0,001) – через 8 нед. О возрастании атерогенности плазмы свидетельствовало и возрастание содержания ХС в циркулирующих моноцитах – в 3,5 раза (с (40,4±2,8) до (236,8±18,6) мкмоль/мг белка, P<0,001) через 4 нед и в 4,4 раза (до 202,4 мкмоль/мг белка, P<0,001) – через 8 нед от первого введения пирогенала.
Модификация ЛП крови и приобретение ими чужеродных свойств приводили
к развитию иммунного ответа, что проявлялось резким возрастанием содержания
ЦИК. Поскольку существует четкий параллелизм между возрастанием количества
отдельных типов ЦИК – мелких, средних и крупных, в работе приводятся данные
об изменении содержания в крови только наиболее агрессивных ЦИК среднего
размера, которые обладают наибольшей способностью активировать комплемент
и макрофаги крови. Содержание ЦИК этого типа увеличилось более чем в 2,5
раза через 2 нед, в 4,5 раза (с (99,2±7,5) до (448,3±38,3) усл. ед., P<0,001)
через 6 нед и прогрессивно нарастало в динамике исследования, превышая
в конце исходное значение в 6,8 раза, P<0,001) (рис. 3).
а) |
б) |
Развитие этой иммунной реакции определялось накоплением в крови модифицированных ЛП, которые приобретали значение аутоантигена. На это указывает резкое возрастание содержания в ЦИК как ХС, так и ТГ. Содержание ХС в ЦИК было резко увеличенным по сравнению с исходным значением – уже через 2 нед в 2,2 раза (с (8,33±0,64) до (18,26±1,43) мг/дл, P<0,001), через 6 нед – в 3,6 раза (P<0,001), через 8 нед – в 5 раз (до (41,51±3,25) мг/дл, P<0,001). Содержание ТГ в ЦИК возрастало даже в большей степени: в 2,6 раза через 2 нед (с (7,12±0,56) до (8,82±1,54) мг/дл, P<0,001), в 6 раз – через 6 нед (до (42,71±3,65) мг/дл, P<0,001) и более чем в 9 раз (до (59,96±4,88) мг/дл, P<0,001) – через 8 нед (см. рис. 3).
Таким образом, экспериментальное воспроизведение системного воспаления явилось триггером развития отчетливо выраженных метаболических сдвигов проатерогенного характера – развития ИР, выраженных нарушений обмена липидов, ЛП и глюкозы крови (ГХЕ, ГТЕ и гипергликемии), возрастанием проатерогенного потенциала крови с модификацией ЛПНП и ЛПОНП, приобретением ими аутоантигенных свойств и последующим развитием аутоиммунной реакции. Характерно, что эти изменения прогрессивно возрастали в динамике исследования, несмотря на то, что введение пирогенала уже с 3-го дня имело только поддерживающий характер, и не могло быть причиной перманентного возрастания интенсивности ответной реакции. Это означает, что метаболические сдвиги в динамике ответа приоб ретали самостоятельное значение, в значительной степени независимое от наличия воспаления и, более того, могли способствовать его активации по принципу положительной обратной связи.
Данные литературы свидетельствуют в пользу этого предположения, так как возрастание содержания в крови СЖК, ЛПОНП, глюкозы и, особенно, модифицированных ЛП оказывает прямое стимулирующее действие на эндотелиоциты, моноциты и нейтрофилы, активируя продукцию ими свободных радикалов и медиаторов воспаления – хемокинов и цитокинов, молекул адгезии [5]. Поэтому, несмотря на то, что применение экзогенного провоспалительного фактора, то есть пирогенала, играло в данной ситуации этиологическую роль, угнетение или купирование воспалительной реакции, особенно на отсроченных ее этапах, может не сопровождаться быстрым исчезновением индуцированных этой реакцией метаболических проатерогенных нарушений.
Полученные данные полностью подтвердили это предположение. Хотя применение мелоксикама сопровождалось как ослаблением воспалительной реакции, так и уменьшением выраженности метаболических нарушений, между этими эффектами не от мечено прямой зависимости. Так, у животных 1-й группы, где применение мелоксикама начиналось с первых дней воспроизведения воспаления, возрастание содержания СРП в крови ограничивалось как через 6, так и через 8 нед примерно на 85 % по сравнению с контролем (P<0,001). Существенно предупреждалась также активация моноцитов, и содержание в них МДА было увеличено через 6 и 8 нед соответственно на 78 и 82 % менее выражено, чем в контроле (P<0,001). Значительно меньшим было возрастание интенсивности свободнорадикальных процессов, и показатель СХЛ через 6 и 8 нед был соответственно на 93 и 97 % меньше, чем у контрольных животных (P<0,001). Интенсивность ИХЛ была меньше, чем в контрольной группе, на 70 % через 6 нед и на 96 % – через 8 нед (P<0,001). В итоге, прирост содержания МДА в плазме был меньше, чем в контрольной группе, на 78 % через 6 нед и на 85 % – через 8 нед (P<0,001). Отмечено также закономерное влияние и на прирост активности АПФ, который был меньше, чем в контрольной группе, через 6 нед на 42 % (P<0,02), через 8 нед – на 78 % (P<0,01).
Применение мелоксикама было эффективным в предупреждении нарушений системного метаболиз ма, однако имело неравномерное влияние на отдельные его проявления. Так, ограничение прироста содержания общего ХС в крови через 6 нед достигло 35 % (P<0,02), через 8 нед – 77 % (P<0,001) (см. рис. 1), прирост содержания ХС ЛПОНП был меньше, чем в контрольной группе, на 86 % через 6 нед и на 99 % – через 8 нед (P<0,001). Однако мелоксикам оказывал мало выраженное действие на содержание СЖК в крови, прирост которого был меньше, чем в контрольной группе, через 6 нед только на 12 % (P>0,05), через 8 нед – на 22 % (P<0,05). Это сочеталось с сохранением выраженной ИР и ее метаболических проявлений. Системная чувствительность к инсулину, определенная по изменениям содержания глюкозы в крови при проведении ПИТ, была выше по сравнению с таковой в контрольной группе на 170 % через 6 нед и на 300 % – через 8 нед, однако оставалась ниже нормальной соответственно на 62 и 52 % (P<0,01). Чувствительность гепатоцитов к инсулину, по данным определения содержания ТГ в крови при проведении ПИТ, через 6 нед практически отсутствовала, как и у животных контрольной группы, и составляла только 20 % нормы через 8 нед. Хотя при этом практически полностью предупреждался отмеченный в контроле прирост содержания глюкозы в крови, содержание HbA1c возрастало, но на 55 % меньше, чем в контрольной группе, через 6 нед и на 50 % мень ше – через 8 нед (P<0,001) (см. рис. 2). Эти данные также свидетельствовали о неравномерном влиянии мелоксикама на развитие ИР в различных тканях, несмотря на резкое уменьшение выраженности развивающейся воспалительной реакции (рис. 4).
Рис. 4. Характер изменения системной чувствительности к инсулину
и чувствительности гепатоцитов (в процентах к нормальным величинам) у кроликов
контрольной и 2-й групп (по изменению содержания в крови соответственно
глюкозы и ТГ после подкожного введения инсулина).
Проведение противовоспалительной терапии с первых дней воспроизведения воспаления существенно ограничило проатерогенную модификацию ЛП плазмы. Прирост содержания ХС в ММ после инкубации с плазмой через 6–8 нед был почти на 70 % меньшим (P<0,01), чем у контрольных животных, прирост содержания ТГ – меньшим соответственно на 77 % (P<0,001) и 64 % (P<0,01). Соответственно меньшей была и выраженность аутоиммунной реакции, вызванной модифицированными ЛП: уровень ЦИК в крови через 6 и 8 нед был на 75 % ниже (P<0,01), чем у контрольных животных. Содержание ХС в ЦИК у животных 2-й группы через 6 нед было на 48 % (P<0,01), а через 8 нед – на 72 % меньше, чем в контроле, содержание ТГ в ЦИК – меньше соответственно на 55 % (P<0,01) и 83 % (P<0,01) (рис. 3).
Применение мелоксикама с начала 4-й недели после первого введения пирогенала также сопровождалось выраженным защитным действием, однако по ряду показателей оно было достоверно меньшим по сравнению с отмеченным у животных 2-й группы. Так, показатели активности системного воспаления и оксидантного стресса, обмена ЛП и глюкозы через 8 нед воспроизведения воспаления уменьшались примерно в той же степени, что и кроликов 2-й группы. Однако содержание в плазме модифицированных ЛПНП и ЛПОНП оставалось примерно на 70 %, а иммуногенность ЛП крови – даже в 2–3 раза выше, чем у животных 2-й группы. Это свидетельствует о том, что проатерогенные изменения обмена ЛП сохраняются значительное время после устранения факторов, инициирующих их развитие, и могут способствовать длительному поддержанию атерогенного потенциала крови (см. рис. 3).
Полученные данные подтвердили результаты проведенных ранее нами и другими авторами исследований о выраженном проатерогенном действии системного воспаления. Этот эффект реализуется посредством развития как дислипидемии, так и ИР. В ее основе лежит нарушение передачи в клетку инсулинового сигнала в результате действия медиаторов воспаления как прямого, так и опосредованного через возрастание содержания в крови и в тканях СЖК. Проатерогенное действие дислипидемии реализовалось через развитие ГХЕ и ГТЕ, но главным образом – через атерогенную модификацию ЛПНП и ЛПОНП и появление у них антигенных свойств, развитие аутоиммунного ответа. При этом выраженность метаболических нарушений находилась в прямой зависимости от интенсивности воспаления и возрастала в динамике исследования параллельно увеличению содержания СРП в крови.
Результаты настоящего исследования с применением противовоспалительной терапии также свидетельствуют о наличии отчетливой связи между выраженностью системного воспаления, метаболическими нарушениями проатерогенного характера. В зависимости от режима применения мелоксикама, параллельно с резким уменьшением выраженности индуцированного воспаления, предупреждалось развитие или уменьшалась выраженность оксидантного стресса, дислипидемии, гипергликемии, гликозилирования гемоглобина, атерогенной модификации ЛПНП и ЛПОНП.
Исключением явилось резкое возрастание содержания СЖК в крови, которое практически не предупреждалось применением мелоксикама. Эти изменения могли быть отражением высокой чувствительности адипоцитов к действию медиаторов воспаления, вследствие чего они теряют чувствительность к инсулину и способность захватывать и депонировать СЖК. В результате развивалась системная ИР, которая в значительной мере предупреждалась применением мелоксикама, и изменения содержания глюкозы в ПИТ, а также содержание HbA1c в крови через 8 нед воспаления были существенно менее выражены, чем у животных контрольной группы. В то же время, чувствительность гепатоцитов к инсулину, о которой судили по изменениям содержания ТГ в крови при проведении ПИТ, восстанавливалась лишь частично. Это могло быть связано с различиями в интенсивности b-окисления жирных кислот в скелетных мышцах, которые определяют системную чувствительность к инсулину, и в гепатоцитах: высокая его интенсивность в скелетных мышцах определяет быструю утилизацию СЖК и более выраженное предупреждение развития ИР при проведении противовоспалительной терапии, тогда как низкая активность b-окисления в гепатоцитах определяет резко замедленное восстановление их чувствительности к инсулину.
Таким образом, результаты проведенного исследования явились подтверждением рабочей гипотезы о выраженном проатерогенном действии воспаления на системный метаболизм с развитием дислипидемии, ИР, появлением модифицированных ЛП и развитием аутоиммунной реакции на них. Данные свидетельствуют также о том, что проведение противовоспалительной терапии существенно пре дупреждает развитие проатерогенных метаболических нарушений, инициированных системным воспалением при сохраняющемся провоспалительном воздействии. Однако, несмотря на резко выраженное угнетение воспалительной реакции при различных режимах проведения противовоспалительной терапии, метаболические нарушения предупреждаются не в полном объеме и не во всех проявлениях.
Эффективность защитного действия противоспалительной терапии существенно больше при ее предупреждающем характере, чем при устранении уже развившихся нарушений, несмотря на то, что выраженность воспалительного ответа, о которой судили по содержанию СРП в крови, быстро уменьшалась после начала лечения как на ранних, так и на более отсроченных этапах воспаления. Однако даже при начале лечения на пике воспалительной реакции выраженность метаболических нарушений значительно уменьшается, и через 4 нед лечения эффект по большинству показателей почти достигает уровня, отмеченного при раннем проведении терапии.
Характерно, что выраженность протекторного действия противовоспалительной терапии неравномерна в отношении различных проявлений метаболических нарушений, и наименее выраженный эффект отмечается в устранении гиперлипидемии и ее основного следствия – ИР гепатоцитов. Это препятствует нормализации обмена ЛП крови, поддерживает ее достаточно высокий проатерогенный потенциал и аутоиммунный ответ на модифицированные ЛП.
Литература
Efficacy of anti-inflammatory therapy in prevention of systemic metabolic disturbances and increase of blood pro-atherogenic abilities under the action of exogenic pro-inflammatory
A.P. Larionov, T.V. Talaeva, V.V. Bratus
We determined the efficacy of anti-inflammatory therapy in preventing and attenuating systemic metabolic disturbances and changes of blood atherogenic properties induced by the action of exogenic pro-inflammatory factors. The experiment of 8 weeks duration was carried out on rabbits in which the systemic inflammation was induced by the intravenous injection of lipopolysaccharide (pyrogenal). The anti-inflammatory therapy with meloxicam was applied both from the first days of the inflammation induction and from the beginning of the 4-th week. The state of systemic metabolism was evaluated by indices of blood lipid spectrum, glucose exchange, blood contents of modified lipoprotein of low and very low density. The protective action of the anti-inflammatory therapy was much more pronounced for preventive purposes than to decrease advanced disturbances. This was despite the fact that the extent of the inflammatory reaction decreased sharply after the therapy commencement in both early and more advanced stages of inflammation development. Nevertheless, even if the treatment was begun at the peak of the inflammatory response, the extent of the metabolic disturbances quickly diminished and after 4 weeks of treatment it almost reached the level observed after the early application of the therapy. It is very important that the efficacy of the anti-inflammatory therapy was uneven in relation to the different signs of metabolic disturbances and the least pronounced effect was observed in the weakening of hyperlipidemia and its main consequence – the insulin resistance of hepatocytes.