Блокаторы кальциевых каналов (БКК) широко используются в различных областях клиники внутренних болезней, особенно широко – в кардиологической практике. БКК представляют один из классов антигипертензивных препаратов первой линии; они широко назначаются пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) – преимущественно при наличии стабильной стенокардии, вариантной стенокардии или артериальной гипертензии (АГ), как у лиц с перенесенным инфарктом миокарда, так и без него. А также применяются в аритмологической практике (верапамил и дилтиазем составляют IV класс противоаритмических средств). У пациентов с сердечной недостаточностью (СН) БКК амлодипин* и фелодипин используются для контроля АГ и стенокардии. БКК применяют в ревматологической (синдром Рейно) и неврологической практике (субарахноидальные кровоизлияния – нимодипин).

Классификация БКК. БКК – гетерогенный класс препаратов, различающихся по химической структуре, фармакологическим и фармакокинетическим свойствам и характеризующихся широкой вариабельностью влияния на миокард, функцию синусового узла, атриовентрикулярную проводимость, периферические кровеносные сосуды и коронарную циркуляцию. В соответствии с химической структурой выделяют 3 подгруппы БКК: 1) дигидропиридины; 2) фенилалкиламины; 3) бензотиазепины. Среди дигидропиридиновых производных выделяют три поколения лекарственных средств (табл. 1). К I поколению относится нифедипин (препараты короткого действия и ретардные формы); ко II поколению среди представленных в Украине препаратов относятся особая форма нифедипина GITS (гастроинтестинальная терапевтическая система) и фелодипин; к III поколению – амлодипин, а также относительно недавно появившиеся на рынке лацидипин и лерканидипин. Производные дифенилалкиламина представлены формами верапамила: обычной продолжительности действия и ретардной; производныебензотиазепина – формами дилтиазема: обычной и ретардной. Для лечения АГ используются БКК дигидропиридинового ряда. Рассмотрим более подробно этот класс препаратов.

Таблица 1 Некоторые фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов, представленных в Украине [6]

Примечание. – – отсутствие эффекта; (?) – данные неоднозначны; * – биодоступность снижается до 10 % при приеме после еды; + – ретардные формы обеспечивают более медленное высвобождение действующего вещества из таблетки по сравнению с неретардными, благодаря чему более длительно удерживается и терапевтическая концентрация в плазме.

Периферическая вазодилатация, рефлекторная симпатическая активация, влияние на АД и ЧСС. Механизм действия БКК состоит в блокировании L-типа кальциевых каналов мембран гладкомышечных клеток сосудов и миокардиоцитов. Подгруппы БКК отличаются между собой по степени выраженности влияния на сосуды и миокард. Дигидропиридиновые производные преимущественно влияют на сосуды и оказывают лишь незначительное влияние на миокард; недигидропиридиновые препараты (верапамил и дилтиазем) характеризуются сочетанием сосудистых и миокардиальных эффектов. Следствием влияния БКК на L-тип кальциевых каналов мембран гладкомышечных клеток сосудов является периферическая вазодилатация, которая и лежит в основе антигипертензивного эффекта этих препаратов. Рефлекторно, в ответ на развитие периферической вазодилатации, может происходить активация симпатической системы, которая, в свою очередь, будет приводить к увеличению частоты сокращений сердца (ЧСС), что потенциально может быть неблагоприятно для лиц с АГ, особенно при ее сочетании с ИБС.

БКК существенно различаются между собой по степени выраженности рефлекторной симпатической активации. Степень выраженности и темп развития периферического вазодилатирующего эффекта наиболее высоки у нифедипина короткого действия (см. табл. 1). При его использовании как внутрь, так и, особенно, сублингвально, вследствие быстрого повышения концентрации препарата в плазме развивается активная вазодилатация. Это приводит к быстрому и существенному снижению артериального давления (АД) (снижение АД может быть стремительным и носить характер “падения” с уменьшением систолического АД на 10–20 мм рт. ст. в течение 5–15 мин после приема внутрь 10–20 мг препарата). Следствием этого является отчетливая симпатическая активация (с существенным нарастанием концентрации норадреналина в плазме) и значительное повышение ЧСС (на 30–40 в 1 мин в течение 5–15 мин после приема). При хроническом применении нифедипина короткого действия повторяющиеся эпизоды значительной периферической вазодилатации обеспечивают развитие хронической симпатической гиперактивации с отчетливой тенденцией к увеличению ЧСС. Представлены серьезные доказательства того, что вследствие перечисленных особенностей действия острое (сублингвальное – в особенности) применение нифедипина короткого действия (например, для купирования гипертензивных кризов или приступов стенокардии, как ранее рекомендовалось), может увеличивать степень сердечно-сосудистого риска, особенно у лиц с ИБС или сопутствующими цереброваскулярными нарушениями. Вследствие этого многие эксперты сейчас не рекомендуют использование нифедипина короткого действия для купирования как гипертензивных кризов, так и приступов стенокардии.

При использовании ретардной формы нифедипина темп нарастания концентрации препарата в плазме ниже, что обеспечивает меньшую степень выраженности перечисленных выше эффектов (хотя они также присутствуют). Так, снижение АД на 15–20 мм рт. ст. развивается только спустя 1–4 ч после приема внутрь ретардной формы 20 мг, степень повышения уровня норадреналина в плазме не столь высока, увеличение ЧСС также менее значительно (достигает 10–12 в 1 мин через 2–4 ч после приема).

Среди препаратов нифедипина наиболее плавный фармакокинетический профиль имеет лекарственная форма нифедипина GITS. При ее использовании концентрация нифедипина в плазме нарастает весьма медленно, столь же медленно и постепенно развивается периферическая вазодилатация. При применении этой формы, по данным разных исследователей, уровень норадреналина в плазме либо не повышается, либо повышение выражено незначительно. На фоне приема нифедипина GITS снижение АД постепенное (после приема внутрь на 15–20 мм рт. ст. через 4–12 ч), антигипертензивный эффект пролонгированный (до 24 ч), увеличение ЧСС выражено умеренно (на 4–5 в 1 мин через 4–8 ч после приема).

Периферические вазодилататорные эффекты представителя II поколения дигидропиридиновых препаратов фелодипина – умеренные, и темп их развития также умеренный, что обеспечивает небольшую степень выраженности симпатической активации. При длительном использовании препарата наблюдается небольшое увеличение концентрации норадреналина в плазме, может отмечаться тенденция к увеличению ЧСС (на 4–8 в 1 мин).

Препараты III поколения (амлодипин, лацидипин, лерканидипин) относятся к так называемым “истинно длительно действующим” дигидропиридиновым производным. Их фармакокинетика неодинакова (амлодипин имеет длительный период полувыведения – до 35–50 ч; “липофильные” лацидипин и лерканидипин с меньшим периодом полувыведения из плазмы создают длительно сохраняющиеся “депо” в мембранах гладкомышечных клеток сосудов), но такова, что обеспечивает постепенное развитие, длительное поддержание и медленное снижение выраженности периферической вазодилатации. В связи с этим несмотря на активное антигипертензивное действие как в начале применения, так и при длительном их приеме, рефлекторная симпатическая активация выражена лишь незначительно, либо совсем отсутствует. При использовании этих препаратов не выявляется значимого повышения уровней норадреналина в плазме; повышение ЧСС либо отсутствует, либо мало выражено. Наибольшее количество данных о влиянии дигидропиридиновых препаратов III поколения на активность симпатической системы получено для амлодипина.

По данным крупных исследований (где использовались как определение концентраций катехоламинов в плазме, так и другие методы – оценка электрофизиологической активности перонеального нерва, изучение уровней катехоламинов и их дериватов в моче и др.) на фоне хронического применения амлодипина не показано нарастания активности, а также значимых колебаний активности симпатической системы.

Влияние на сократимость миокарда. Ряд БКК оказывает отрицательное инотропное действие, снижая сократимость миокарда. Этот эффект БКК выражен преимущественно у пациентов с исходной систолической дисфункцией миокарда; при нормальном же состоянии миокарда влияние БКК на его сократимость выражено значительно меньше. Влияние БКК на сократимость более значительно у верапамила и дилтиазема, в меньшей степени оно присуще различным лекарственным формам нифедипина. Негативное влияние на сократимость миокарда отсутствует у амлодипина и фелодипина. Представлены также предварительные данные об отсутствии влияния на сократимость миокарда для лацидипина и лерканидипина.

Антиангинальные эффекты БКК связаны, с одной стороны, с увеличением доставки крови к миокарду (вследствие дилатации венечных артерий), а с другой стороны, со снижением потребности миокарда в кровоснабжении (за счет уменьшения постнагрузки, связанного со снижением АД; а для верапамила и дилтиазема также – за счет уменьшения ЧСС). Представлены данные о том, что БКК в большей степени дилатируют те венечные артерии, где имеется атеросклеротическое поражение; таким образом, не только не развивается “синдром обкрадывания” (stealing), но происходит перераспределение крови от неишемизированных регионов к ишемизированным. В нескольких сообщениях отмечается, что БКК, возможно, в большей степени дилатируют субэндокардиальные венечные артерии (что является положительным компонентом их действия, поскольку именно субэндокардиальные отделы миокарда наиболее уязвимы при развитии ишемии). Обеспечивая дилатацию венечных артерий, БКК эффективны в предупреждении и купировании эпизодов вазоспазма при вариантной стенокардии (где b-адреноблокаторы могут даже приводить к увеличению частоты ангинальных эпизодов). Степень выраженности антиангинального действия различных БКК приблизительно одинакова. Так, для амлодипина подтверждены благоприятные эффекты по уменьшению количества, продолжительности и степени выраженности ангинальных эпизодов у больных со стабильной стенокардией и с вариантной стенокардией; продемонстрировано отчетливое увеличение ангинального порога; показано значительное уменьшение частоты эпизодов безболевой ишемии миокарда. Благоприятные антиангинальные эффекты продемонстрированы и для других БКК. Изменение позиции многих экспертов-кардиологов по применению короткодействующей формы нифедипина при стенокардии. В связи с риском быстрого снижения АД, а также в связи с отчетливым стимулирующим эффектом на функцию симпатической системы применение нифедипина короткого действия, как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии, в настоящее время не рекомендуется.

Самостоятельные антиатеросклеротические эффекты продемонстрированы в крупных рандомизированных исследованиях для амлодипина (исследования PREVENT, NORMALIZE – табл. 2) и для лацидипина (ELSA).

Таблица 2 Данные исследования CAMELOT/NORMALIZE [7]

Примечание. СД – сахарный диабет; ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; Ї – уменьшение; ­ –увеличение.

В этих исследованиях применявшиеся в невысоких дозах БКК достоверно уменьшали темп нарастания утолщения интимы-медии каротидных артерий, что оценивалось с помощью ультразвукового исследования этих сосудов с высоким разрешением (данный метод оценки прогрессирования атеросклеротических поражений сейчас широко применяется в подобных исследованиях и считается высокоинформативным). Благодаря продемонстрированной отчетливой обратной связи между толщиной интимы-медии каротидных сосудов и сердечно-сосудистым прогнозом данные исследований PREVENT, NORMALIZE и ELSA заслуживают особого внимания. Механизм выявленного благоприятного эффекта амлодипина и лацидипина на стенку сосудов остается недостаточно изученным (благоприятные эффекты на эндотелий, уменьшающие темп депонирования атерогенных липопротеидов в структуры стенки сосуда). Отмечается, что эти эффекты БКК не были связаныс антигипертензивным действием препаратов. Какого-либо отчетливого влияния на уровни липидов в плазме для БКК не продемонстрировано. Авторы PREVENT, NORMALIZE и ELSA, а также комментаторы этих исследований подчеркивают, что с учетом высокой гетерогенности класса БКК нет оснований для перенесения на другие препараты этого класса данных о вазопротекции, полученных для амлодипина и лацидипина.

Побочные эффекты БКК и противопоказания к их применению представлены в табл. 3.

Таблица 3 Побочные эффекты и противопоказания к применению БКК

Примечание. ЛЖ – левый желудочек.

Применение БКК при АГ. В соответствии с рекомендациями по лечению АГ (ESC, 2003; Украина, 2004), БКК рассматриваются в качестве антигипертензивных препаратов первой линии. Степень выраженности антигипертензивного эффекта БКК подобна таковой у других антигипертензивных препаратов “первой линии”. В ряде крупных рандомизированных исследований продемонстрировано улучшение прогноза у лиц с АГ под влиянием антигипертензивной терапии с использованием БКК (табл. 4). По данным метаанализа, БКК – это класс антигипертензивных препаратов с наиболее значительной эффективностью в снижении риска цереброваскулярных катастроф. БКК могут использоваться в лечении АГ как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях (комбинированная терапия используется более часто). БКК хорошо сочетаются (в том числе, в составе многокомпонентных комбинаций) со всеми базисными антигипертензивными средствами (исключение составляет сочетание недигидропиридиновых БКК с b-адреноблокаторами – такая комбинация увеличивает риск развития нарушений автоматизма синусового узла и атриовентрикулярной проводимости, из-за чего ее следует избегать). В табл. 5 представлены дозы БКК, используемые при АГ.

Таблица 4 Применение блокаторов кальциевых каналов в лечении АГ и ИБС [6]

Примечания. – – не применяется; + – +++ – широта применения (в скобках – названия исследований); * – применение короткодействующего нифедипина для купирования гипертензивных кризов и приступов стенокардии опасно в связи с возможностью резкого снижения АД и ухудшения прогноза, особенно у лиц с ИБС и цереброваскулярными нарушениями, в связи с чем многими експертами не рекомендуется. Нифедипин может применяться для купирования гипертензивных кризов при беременности.

Таблица 5 Дозы БКК, используемые в лечении АГ (для препаратов, представленных в Украине) [6]

Применение БКК при ИБС. БКК наряду с нитратами и b-адреноблокаторами рассматриваются в качестве классических групп антиангинальных средств. Наличие у некоторых из них (амлодипин, лацидипин) самостоятельных антиатеросклеротических эффектов является весьма существенным положительным компонентом действия этих препаратов у больных с ИБС. В соответствии с действующими сейчас международными рекомендациями, БКК находят широкое применение в лечении пациентов со стабильной стенокардией, а также с вариантной стенокардией. БКК используют с антиангинальной целью как у лиц с перенесенным инфарктом миокарда, так и без него. В лечении больных со стабильной стенокардией БКК обычно используют в комбинации с b-адреноблокаторами (кроме недигидропиридиновых БКК), а при необходимости – и с нитратами; у лиц с вариантной стенокардией – в комбинации с нитратами. С учетом данных недавнего исследования CAMELOT (см. табл. 2) о благоприятных эффектах амлодипина на прогноз пациентов с ИБС без АГ, а также убедительных данных о его вазопротекторном влиянии (PREVENT, NORMALIZE) в настоящее время можно ожидать отчетливого расширения применения амлодипина при ИБС. Очевидно, его следует рассматривать не только как антиангинальный и антигипертензивный препарат, но в полной мере как средство для улучшения прогноза пациентов с хронической ИБС.

Таким образом, амлодипин может назначаться с целью органопротекции и благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз больным с хроническими формами ИБС (в том числе, перенесшим инфаркт миокарда), даже не имеющим стенокардии и АГ.

Применение БКК при СН со сниженной систолической функцией ЛЖ. БКК не относятся к числу базисных групп лекарственных средств у лиц с СН при сниженной систолической функции ЛЖ. Многие БКК у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ не рекомендованы к применению в силу либо того, что они дополнительно уменьшают систолическую функцию ЛЖ (различные лекарственные формы нифедипина, верапамил, дилтиазем), либо недостаточно изучены у этой категории больных (лацидипин, лерканидипин). В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2005) по лечению пациентов с СН, амлодипин и фелодипин (оказывающие нейтральный эффект на выживаемость при СН) могут использоваться в лечении АГ при СН; они также могут применяться с антиангинальной целью у пациентов с СН со стенокардией, при недостаточной эффективности нитратов и b-адреноблокаторов. Наиболее широкой доказательной базой, аргументирующей безопасность применения у таких пациентов, обладает амлодипин. Для него в ряде крупных исследований (PRAISE I и PRAISE II) показано отсутствие неблагоприятных эффектов на систолическую функцию ЛЖ, параметры системной гемодинамики и сердечно-сосудистый прогноз у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ.

Применение БКК у пациентов с СН с сохраненной систолической функцией ЛЖ (с преимущественным нарушением диастолической функции ЛЖ)

У таких пациентов область применения БКК может быть значительно шире, чем у больных со сниженной систолической функцией ЛЖ. В случае, если нарушения диастолической функции ЛЖ обусловлены гипертрофией ЛЖ, индуцированной АГ, а также связанными с ИБС локальными нарушениями расслабления миокарда, применение БКК различных классов вполне оправдано (обычно в качестве компонента комбинированной терапии; тактика использования подобна рассмотренной выше для больных с АГ и ИБС). У лиц с гипертрофической кардиомиопатией без явлений обструкции выносящего тракта ЛЖ при его сохраненной систолической функции верапамил рассматривается в качестве одного из препаратов выбора. Однако следует отметить, что при наличии нарушений диастолической функции ЛЖ у лиц с обструкцией выносящего тракта ЛЖ (аортальный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия) применение БКК, как и других вазодилататоров, не показано.

Возможности применения амлодипина при АГ и ИБС

В табл. 6 показаны некоторые фармакологические и клинические характеристики амлодипина, представляющие практическую важность. Амлодипин характеризуется наиболее длительным среди всех БКК периодом полувыведения, что определяет плавность начала его действия (без рефлекторной симпатической активации), обеспечивает продолжительный и устойчивый эффект (антигипертензивный и антиангинальный); накопления препарата не происходит. Важнейшим преимуществом амлодипина является его изученность в ряде крупных исследований, проводившихся среди больных как с АГ, так и с ИБС, и с СН. В табл. 7–9 охарактеризованы некоторые недавние исследования амлодипина (CAMELOT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA). Представленные данные убедительно демонстрируют высокий авторитет препарата в международной кардиологической практике.

Таблица 6 Некоторые фармакологические и клинические характеристики амлодипина

Примечание. * – по суммарным данным для оригинальных препаратов из групп БКК, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II, b-адреноблокаторов, диуретиков, нитратов. РКИ – рандомизированные контролированные исследования. ХЗП – хронические заболевания почек.

Таблица 7 Результаты исследования ALLHAT [1]

Таблица 8 Результаты исследования VALUE [4]

Примечания. ТИА – транзиторные ишемические атаки; ГХТЗ – гидрохлоротиазид; ИМ – инфаркт миокарда.

Таблица 9 Результаты исследования ASCOT-ВРLA – липидоснижающая ветвь [2]

 
Суммируя результаты различных крупных исследований, международные эксперты подчеркивают следующие характеристики амлодипина:

1. непосредственные благоприятные эффекты на АД и ангинальный синдром (в том числе на их суточные профили);
2. многокомпонентные органопротекторные свойства (особенно – вазопротекторные, а также кардио-, рено- и церебропротекторные);
3. благоприятные эффекты на сердечно-сосудистый прогноз;
4. отличная переносимость.

Широкие возможности амлодипина в лечении АГ представлены в табл. 10.

Таблица 10 Применение амлодипина у больных с артериальной гипертензией

 
Нет оснований для уменьшения роли БКК и ингибиторов АПФ при АГ. Эти препараты безопасны, имеют хорошую антигипертензивную эффективность и достаточный объем данных о благоприятном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз.

Литература

1. ALLHAT Collaborate Research Group // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2981-2997.
2. Dahlof B. et al. for the ASCOT investigator // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 895-905.
3. Doggrell S.A. Has the controversy over the use of calcium channel blockers in coronary artery disease been resolved? // Expert Opin. Pharmacother. – 2005. – Vol. 6, № 5. – P. 831-834.
4. Julius S. et al. for the VALUE trial group // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P. 2022-2031.
5. Levine C.B. et al. Effect of amlodipine on systolic blood pressure // Clin. Ther. – 2003. – Vol. 25. – P. 35-57.
6. Meredith P.A., Elliott H.L., 2004; Kaplan N., 2002 // Oxford Textbook of Medicine. – 4th ed., 2004.
7. Nissen S.E., Tuzcu E.M. et al. for the CAMELOT investigators // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – P. 2217-2226.
8. Ongtengcol I. et al. Persistence of the antihypertensive efficacy of amlodipine and nifedipine GITS after two “missed doses”: a randomised, double-blind comparative trial in Asian patients // J. Human Hypertension. – 2002. – Vol. 16. – P. 805-813.
9. Valcarcel Y.R., Jimenez V., Hernandez R., Aristegui A. Gil for the NOTA study group efficacy and safety of amlodipine a comparative study of hypertensive patients treated at primary – and specialised-care centres // Clin. Drug. Invest. – 2006. – Vol. 26, № 3. – P. 125-133.
10. Zaliunas R.Z. et al. Effects of amlodipine and lacidipine on heart rate variability in hypertensive patients with stable angina pectoris and isolated left ventricular diastolic dysfunction // International J. Cardiology. – 2005. – Vol. 101. – P. 347-353.
11. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial Hypertension Guidelines Committee // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.